A vueltas con la antiagregación SVMFIC Sandra Robles

A VUELTAS CON LA
ANTIAGREGACIÓN
Sandra Robles Pellitero
Octubre 2014
Mosaico del Oecus. Aquiles y una de las hijas de Licomedes. La Olmeda. Palencia.

“Hay que aceptar que para los médicos la
interacción farmacológica es un diagnóstico
hecho en un paciente concreto, no una pareja
de fármacos que aparece en una lista”.
FJ Morales
Mosaico del Oecus. Aquiles y una de las hijas de Licomedes. La Olmeda. Palencia.

FUNDAMENTOS DE
FARMACOLOGÍA
Mosaico del Oecus. Aquiles en Skyros. Museo de La Olmeda. Palencia.

ANTIAGREGANTES
• Los antiagregantes son fármacos que evitan la
agregación plaquetaria.
• Hay varios tipos ya que hay varias vías de
activación plaquetaria y mecanismos de
inhibición endógenos.
• Para hoy:
– Inhibidores enzimáticos (inh de la COX): AAS.
– Inhibidores de los receptores (antagonistas del ADP):
clopidogrel.
– Ambos, inhibidores irreversibles: su efecto dura lo que
viven las plaquetas: 7-10 días.

AAS
• La AAS inhibe de forma
irreversible la COX por
acetilación de su centro activo.
• Esto hace que se impida la
síntesis de TxA2 y PGI2 y no se
activan/agregan las plaquetas.
• Su efecto comienza en la
primera hora y dura de 7-10
días. El efecto dura 2-4 días
tras retirarla.
• 1/3 de los pacientes tienen
una resistencia total o parcial a
su acción.
• RAM más frecuente: eventos
hemorrágicos.
– Hemorragia intracraneal 1-
2c/1000ptes/a.
– Hemorragia extracraneal
3c/1000ptes/a.
• Atenúa la capacidad
hipotensora de algunos
antiHTA (betabloq, diuréticos,
IECA y vasodilatadores).
• Los AINES podrían reducir su
capacidad antitrombótica y
fomentan la incidencia de
hemorragias.

CLOPIDOGREL
• Profármaco que se metaboliza
en dos pasos en un proceso de
oxidación en el hígado.
• En esas oxidaciones participan
varias enzimas del citocromo.
La isoenzima CYP2C19
contribuye en la conversión en
un 40%.
• El complejo glucoproteico
IIb/IIIa necesita la estimulación
del ADP para activarse. El
clopidogrel impide que el
fibrinógeno se una a la
glicoproteína, no se forma el
complejo GIIb/IIIa.
• 1/3 de los pacientes en tto con
clopi y raza blanca, son
hidroxiladores lentos por la vía
de la CYP2C19. Esto hace que
haya menos concentración de
metabolito activo. Menos
efecto antiagregante: más
eventos CV, más
morbimortalidad y más
trombosis de stent.
• Con AINES se potencian las
hemorragias.
• Comienza a hacer efecto en el
2º día del tto, es máximo a los
4-5 días y su efecto dura 7-9
días tras retirarlo.

REACCIONES ADVERSAS
• Como efecto adverso más habitual: eventos
hemorrágicos. (Mismo riesgo de HDA con
clopidogrel que con AAS).
• Ante la posibilidad de aparición de este
secundarismo se generaliza el uso de IBP
concomitante.

REACCIONES ADVERSAS
• Como efecto adverso más habitual: eventos
hemorrágicos. (Mismo riesgo de HDA con
clopidogrel que con AAS).
• Ante la posibilidad ¡IBP PARA de aparición TODOS!
de este
secundarismo se generaliza el uso de IBP
concomitante.

¡IBP PARA TODOS!
• En el año 2007 el omeprazol era el tercer
monofármaco más vendido en las farmacias
españolas.
• En el año 2009 los IBP consumidos en España
multiplicaban por 2-3 el consumo en otros
países cercanos.
• La aparición de estudios observacionales y ex
vivo y notas informativas de agencias
nacionales e internacionales hacen reflexionar.

¡IBP PARA TODOS!
• En el año 2007 el omeprazol era el tercer
monofármaco más vendido en las farmacias
españolas.
• En el año 2009 los IBPs consumidos en España
multiplicaban ¿IBP x2-PARA 3 el consumo TODOS?
en otros países
cercanos.
• La aparición de estudios observacionales y ex
vivo y notas informativas de agencias
nacionales e internacionales hacen reflexionar.

¿IBP PARA TODOS?
Justininano y su séquito. Algomasdearte.blogspot. Rávena. Italia

AÑO 2009:
SALTAN LAS ALARMAS
• Los IBP disminuyen la efectividad del
clopidogrel usados de forma concomitante.
• Nota informativa de la AEMPS: se desaconseja
el uso concomitante de clopidogrel +
omeprazol/esomeprazol (y otros inhibidores
de la isoenzima CYP2C19).
• La FDA y la EMA advierten sobre lo mismo.
• La FDA lo considera como algo evidente y real.

SALTAN LAS ALARMAS
• Estudios observacionales publicados en 2009 hablan de
una disminución de la efectividad del clopidogrel al
usarlo junto con omeprazol.
• Estudios ex vivo, en laboratorio, alertan de una
disminución de la antiagregación usando diferentes
test medidores de agregación plaquetaria.
• Estudios con limitaciones:
• El problema del que alertan es de que hay un descenso
en la concentración del metabolito activo del clopi, lo
que supondría un menor efecto antiagregante.
• Incluso separándolos 12 horas en la toma.

SALTAN LAS ALARMAS
• Estudios observacionales publicados en 2009 hablan de
una disminución de la efectividad del clopidogrel al
usarlo junto con omeprazol.
• Estudios ex vivo, en laboratorio, alertan de una
disminución de la antiagregación usando diferentes
test medidores de agregación plaquetaria.
• Estudios con limitaciones:
– En el diseño.
– Poca muestra.
– Grupos heterogéneos.
– Malas comparaciones.

SALTAN LAS ALARMAS
¿por qué?
• Los IBP son inhibidores de la isoenzima CYP2C19 (la
que se encarga de convertir el clopi en metabolito
activo en un 40%).
• Si la CYP2C19 se encuentra bloqueada, se reduciría la
capacidad de metabolizar el clopidogrel a su producto
activo.
• Al haber menos concentración de principio activo, es
previsible pensar que el efecto antiagregante será
menor.
• Y si hay una disminución del efecto antiagregante…
• Y…

SALTAN LAS ALARMAS
¿por qué?
activo en un 40%).
activo.
¿Habrá un aumento de eventos CV?
menor.
• Y…

SALTAN LAS ALARMAS
¿por qué?
activo en un 40%).
activo.
¿Todos los IBP tendrán la misma capacidad
inhibitoria?
menor.
• Y…

¿AUMENTAN LOS
EVENTOS CV?
• 2010: NEJM publica el ensayo COGENT (Clopidogrel
and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial):
– No hay diferencias significativas en la aparición de eventos
CV entre los grupos que toman IBP y los que no.
– La unión con IBP consigue disminuir los efectos
hemorrágicos.
– Final prematuro del estudio.
– Falta de financiación.
– Grupos muy heterogéneos.
• 2010: Estudio PRINCIPLE-TIMI44 y TRITON-TIMI38:
– No parece que el uso concomitante de clopi con IBP
aumente los eventos CV.

¿IBP SIMILARES?
• En lo teórico, un IBP con
poca capacidad inhibitoria
de la CYP2C19 sería el ideal
para asociarlo al
clopidogrel.
• Si la acción del clopi se ve
alterada por la inhibición
más o menos potente de la
isoenzima CYP2C19 que
llevan a cabo los IBP…
• Esa reducción de su
actividad será menor
cuanto menos inhibida esté
la isoenzima.
• Son inhibidores potentes:
– Omeprazol.
– Lansoprazol.
– Esomeprazol.
• Son inhibidores suaves:
– Pantoprazol.
– Rabeprazol.

¿CRIMINALIZACIÓN
DEL OMEPRAZOL?
• Casi todos los estudios se han realizado con
omeprazol. Los demás son pocos, a corto plazo y
con resultados contradictorios. Poca potencia
para dar resultados concluyentes.
• Algunos estudios hablan de los beneficios del
tratamiento con pantoprazol pero son estudios
con poca muestra, con grupos heterogéneos, no
comparables y con resultados sin diferencias
significativas.
• No parece haber evidencia clínica que marque
distinción entre los fármacos.

¿CRIMINALIZACIÓN
DEL OMEPRAZOL?
• En el estudio TRITON-TIMI38 se recogen los mismos
eventos CV en grupos de pacientes tratados con
omeprazol y pantoprazol.
• El ensayo PLATO (Platelet Inhibition and Patient
Outcomes) (que relaciona el uso de IBP con riesgo de
padecer un evento CV mayor durante un año) dice:
– El uso de IBP se asocia a más mortalidad, IMA e ictus a los
12 meses tanto en los tratados con clopi como en los
tratados con ticagrelor.
– El evento CV aparece igual entre los que toman cualquier
fármaco GI, incluso los distintos del IBP.
– Aquellos que no reciben IBP, menos eventos CV.
– Los que recibieron IBP tuvieron más hemorragias.

¿CRIMINALIZACIÓN
DEL OMEPRAZOL?
Outcomes) tiene limitaciones:
– Los grupos de tomadores de clopi Vs ticagrelor son
similares.
– Los grupos de tomadores de IBP Vs no IBP sin diferentes:
• Más población en el grupo de tomadores de IBP.
• Más antecedentes de DL, tto con estatinas, ERC, arteriopatía
periférica, ACTP, qx revascularización coronaria, EPOC… Más RCV
que el grupo de no tomadores.
• Aparecen menos caso de ICC y depresión del ST previos.
– La distribución de IBP entre los grupos no fue aleatorizada.
– No se hizo seguimiento sobre si se seguía tomando o no el
IBP en ese año.

¿CRIMINALIZACIÓN
DEL OMEPRAZOL?
similares.
¿IBP como marcador en vez de
causa de RCV?
IBP en ese año.

¿CRIMINALIZACIÓN
DEL OMEPRAZOL?
similares.
¿Interacción AAS-IBP?
IBP en ese año.

¿QUÉ PASA CON EL RESTO DE
ANTIAGREGANTES?
Mosaico de Teodora. Elart22.blogspot. Rávena. Italia

AAS
• En el año 2010 en BMJ y Heart: en la
enfermedad cardíaca isquémica, los IBP
disminuyen la eficacia de la AAS, si se usan de
forma concomitante.
• No hay suficientes datos para ver una
asociación clínica en esta supuesta
interacción.

PRASUGREL
• En plasma, el lansoprazol baja los niveles de
prasugrel en un 25-52%.
• En los ensayos TRITON-TIMI38 y PRINCIPLE-TIMI44
se demuestra una reducción ligera de
la actividad antiagregante.

TICAGRELOR
• No existe interacción cinética. Usan enzimas
diferentes en sus metabolismos.

¿Y ENTONCES QUÉ?
El juicio de Paris. Arteguia.com. M. Arqueológico de Sevilla.

LO QUE ESTÁ CLARO
• El antiagregante de elección debe ser el AAS.
• Todos los antiagregantes pueden provocar
hemorragias.
• En la prevención de recurrencias de hemorragia
digestiva y en los casos de intolerancia gástrica es más
eficaz el uso de AAS+IBP que el uso de clopidogrel solo.
• Los viejos antiagregantes parecen más seguros y ya han
demostrado ser eficaces.
• La escala CRUSADE puede ayudar a calcular el riesgo
hemorrágico en aquellos pacientes con SCASEST
antiagregados y facilitar la decisión de asociar o no IBP.

LO QUE ESTÁ CLARO
• En el año 2013 los IBP seguían estando a la
cabeza de ventas en España dentro de los
grupos terapéuticos prescritos.
• En ese mismo año, supusieron el segundo
grupo terapéutico en costes económicos.

¿CUÁNDO IBP EN UN
ANTIAGREGADO?
• AP de hemorragia digestiva o úlcera.
• En el uso de la doble antiagregación.
• En el uso concomitante con ACO.
• Si cumple 2 ó más de:
– > 60 años.
– Uso de corticoides.
– Dispepsia o ERGE.

LO PRUDENTE
• Parece prudente recomendar un IBP con poca
capacidad de inhibir la CYP2C19 en el caso de
usar clopidogrel y ser necesario.
• La FDA recomienda usar un antiH2, en vez de IBP.
En caso de elegir este grupo, se decantan por la
famotidina.
• Tener presente a los otros inh de la CYP2C19:
fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida,
voriconazol, fluconazol, ticlopidina, cipro,
cimetidina, carbamazepina, claritromicina,
ketoconazol, oxcarbazepina y cloranfenicol.

MODIFICACIONES DEL TTO
Cenefa del Oecus. La Olmeda. Palencia

ANTES DE QUITAR
• La retirada del tratamiento antiagregante, para realizar una
intervención quirúrgica o dental, debe ser estudiada como
una balanza.
• ¿De qué hay más riesgo?
– Trombosis Vs Hemorragia.
• La evidencia científica viene dada en su mayor parte por
estudios observacionales.
• La retirada de la antiagregación, per se, viene seguida de un
efecto rebote donde aumenta la agregación plaquetaria,
aumentándose el riesgo de trombosis.
– Retirar la AAS multiplica por 3 el RCV.
– Retirar la AAS en portador de stent multiplica por 90 el RCV.
– Retirar el Clopi en el primer mes tras implantar un stent
farmacoactivo multiplica por 10 la mortalidad.

ANTES DE QUITAR
• La retirada del tratamiento antiagregante, para realizar una
intervención quirúrgica o dental, debe ser estudiada como
una balanza.
• ¿De qué hay más riesgo?
– Trombosis Vs Hemorragia.
• La evidencia científica viene dada en su mayor parte por
estudios observacionales.
• La retirada de la antiagregación, per se, viene seguida de un
efecto rebote donde aumenta la agregación plaquetaria,
aumentándose el riesgo de trombosis.
• Mantener la AAS en una intervención multiplica por 2 la
posibilidad de complicación hemorrágica, sin aumentar la
morbimortalidad (a excepción de qx intrarraquídea y
prostatectomía transuretral).

RIESGO HEMORRÁGICO
RIESGO BAJO RIESGO MEDIO RIESGO ALTO
Artrocentesis Angiografía Qx cardíaca
Manipulación odontológica Endoscopias con exéresis Reparación aneurisma Ao.
Qx ocular Broncoscopia Neuroqx
RTU por láser Qx abd/hemorroidal Qx oncológica
Endoscopias sin exéresis Hidrocele Prótesis rodilla/cadera
Implantación marcapasos RTU
Implantación DAI Biopsia renal
Bypass o endarterectomía
Múltiples
extracciones/implantes
Qx ocular (no catarata)

RIESGO CV
RIESGO BAJO RIESGO MEDIO RIESGO ALTO
Más de 3m post
Angioplastia transluminal
percutánea
Tras 6-12sem post ACTP Menos de 6 sem tras ACTP
Más de 3m postinserción
stent desnudo
Tras 6-12 sem
postinserción stent
desnudo
Menos de 6 sem tras stent
desnudo
Más de 3m postbypass
coronario
Tras 6-12 sem postbypass
coronario
Menos de 6 sem tras
bypass coronario
Más de 6m post
IMA/SCASEST
Tras 6-24 sem después de
SCASEST/IMA
Menos de 6 sem tras
SCASEST/IMA
Más de 12m post stent
recubierto
Más de 12m post stent
recubierto de alto riesgo
Menos de 12m post stent
recubierto de alto riesgo

USANDO LA BALANZA
• RCV BAJO:
– En riesgo de sangrado bajo o intermedio: Mantener
antiagregación.
– En riesgo de sangrado elevado: Suspender
antiagregación (5 días antes) y reintroducir en las
primeras 24h.
• RCV MEDIO:
• RCV ALTO:
• Salvo en situaciones de bajo riesgo, si es posible,
lo ideal es posponer las intervenciones.
• No hay evidencias de que el uso de HBPM como
tto puente sea eficaz.

USANDO LA BALANZA
• RCV BAJO:
• RCV MEDIO:
– En riesgo bajo o intermedio de sangrado: Mantener
antiagregación.
– En riesgo elevado de sangrado: Mantener AAS. Retirar
clopidogrel 5 días antes y reintroducir en menos de
24h.
• RCV ALTO:
• Salvo en situaciones de bajo riesgo, si es posible,
lo ideal es posponer las intervenciones.
• No hay evidencias de que el uso de HBPM como
tto puente sea eficaz.

USANDO LA BALANZA
• RCV BAJO:
• RCV MEDIO:
• RCV ALTO:
– En riesgo bajo o intermedio de sangrado: Mantener
antiagregación.
– En riesgo elevado de sangrado: Suspender clopi 5 días
antes y reintroducir en esas 24h.
– En raquis, intracraneal y prostatectomía TU: retirar ambos.
Reintroducir intraqx.
• Salvo en situaciones de bajo riesgo, si es posible, lo
ideal es posponer las intervenciones.
• No hay evidencias de que el uso de HBPM como tto
puente sea eficaz.

MUCHAS GRACIAS
Escena de danza. Regione.sicilia.it Villa Romana de Tellaro. Italia

BIBLIOGRAFÍA
• Falta de respuesta antiagregante al clopidogrel. Butlletí groc. Oct-Dic 2008.
• Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones: interacción. Bol Ter Andalucía 2009;25(5).
• Interacción entre clopidogrel e IBP. El ojo de Markov. Agosto 09. nº17.
• El uso concomitante de clopidogrel con IBP aumenta el riesgo de sufrir eventos adversos CV. SEFAP. Abril 09.
• IBP y clopidogrel: evidencia de interacción farmacológica de gran impacto clínico. I Martínez, V Coy, W Otero. Asociaciones Colombianas
de Gastroenterología, Endoscopia digestiva, Coloproctología y Hepatología. 2010.
• Recomendaciones para la prescripción de los IBP en el medio ambulatorio. Junio 2010. Govern de les Illes Balears. Servei de Salut.
• Inhibidores de la bomba de protones. J Bonis. AMF 2012; 8(4):218-20.
• Clopidogrel and interaction with proton pump inhibitors: comparison between cohort ant within person study design. I Douglas, AD
Hingorani, et al. BMJ 2012;345:e4388.
• Uso correcto de IBP como fármacos gastroprotectores. B Larrañaga. CIM Colegio Oficial de Farmacéuticos de Guipúzkoa.
Medicamentos. En-Feb 2013.
• Expert position paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotic therapy. S
Agewall, M Cattaneo, JP Collet, et al. European Heart Jorunal (2013) 34; 1708-1715.
• Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Nota informativa 26/04/2010. Interacción de clopidogrel
con los IBP: actualización de la información y recomendaciones de uso.
• Clopidogrel with or without Omeprazol in Coronary Artery Disease. Deepak L, Byron MPH, Cryer MD, et al. N Eng J Med 363;20. Nov
2010.
• Concomitan use of clopidogrel ant PIP: impact on platelet function and clinical outcom- a systematic rewiew. Jaspers J, BrouwerM,
Martijn GH, et al. Heart 2013;99:520-27.
• Clopidogrel and the possibility of drug-drug interaction in primary health care. Urtane I, Aitullina A, Pukite K. Journal of Young
Pharmacists 5 (2013) 18-21.
• Recomendaciones a antiagregación e intervenciones bucodentarias. Carta de la Sociedad Española de Cardiología al Colegio de
Odontología.
• Antiagregación en AP. Nov 2012. SVMFiC.
• Coronary stents and perioperative antiplatelet regimen: dilemma of bleeding and stent thrombosis. British Journal of Anaesthesia. Junio
2006.
• Guidelines on Perioperative CV evaluation and Care for Noncardiac Surgery. JAAC 2007.
Escena de danza. Regione.sicilia.it Villa Romana de Tellaro. Italia

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