El documento describe las bases moleculares del cáncer de pulmón. Explica que las mutaciones en protooncogenes como EGFR, KRAS y genes supresores de tumores como LKB1 y p53 contribuyen al desarrollo del cáncer. También describe las vías de señalización alteradas como Ras-Raf-Mek, PI3K-Akt-mTOR y el papel de factores de crecimiento como VEGF. Finalmente, menciona algunas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de pulmón.
1. Biología molecular del
cáncer de pulmón
Federico Failach Navarro
Residente de Medicina Interna III
Universidad del Sinú
2. Epidemiologia
Ca de pulmon Ca de prostata Ca de mama
Ca de pancreas Ca de colon
Muertes combinadas 30000 40000 20000 50000
Muertes por Ca. Pulmón 160000
1ra causa de muerte (1985)
Clin Chest Med 32 (2011) 605–644;
CA Cancer J Clin 2011;61(4):212–36.)
4. Epidemiologia
Distribucion del cancer de
pulmón
Adenocarcinoma
0% C.
0% 15% Escamocelular
C. De celulas
grandes
SCLC NSCLC 38.50% 20% 2.90%
85%
NSCLC
0% 50% 100%
Clin Chest Med 32 (2011) 605–644; CA
Cancer J Clin 2011;61(4):212–36;
6. Bases moleculares de los
cáncer
Protocongenes
Mutaciones
somáticas y
hereditarias
Genes
supresores de
tumores
7. Características de las células
cancerígenas
Autosuficienci
a en las
señales de
crecimiento
Insensibilidad
a las señales
Angiogénesis
de
sostenida
anticrecimient
o
Células que
causan cáncer
Invasión
Evasión de la
tisular y
apoptosis
metástasis
Potencial
replicativo
ilimitado
8. Tipos de proteínas que participan en control del crecimiento y la
proliferación celular
Molécula de señalización (I)
Receptor de señales (II)
Región efectora Transductores
Intracelular Intracelular (III)
( a menudo una
protein-
Tirosincinasa)
Receptores
Segundos mensajeros Intracelulares (II)
(proteínas fosforiladas)
NUCLEO
Factores de transcripción (IV)
Proteínas reparadoras
del DNA (VII)
Transcripción
Proteínas del control
Del ciclo celular (VI)
mRNA Proteínas Proteínas
Apoptoticas (V)
9. Protooncogenes a
oncogenes
Gen
ras
Mutación puntual Translocación cromosómica Amplificación
1o2
Oncoproteina Sobreexpresión de proteínas
normales
10. Mutación de los genes
supresores de tumores
Genes supresores de tumores
Proteínas intracelulares que regulan Enzimas que participan en
o inhiben el ciclo celular (p16, Rb) La reparación del DNA
Receptores o transductores de Señales para Proteínas que estimulan
hormonas o Desarrollo inhiben proliferación celular La apoptosis
( TGFB, Rep. Hedgehog)
Proteínas de control en puntos clave
Que detienen el ciclo celular si el DNA
Esta dañado o cromosomas anómalos (p53)
11. EGFR Familia
• La familia ErbB de receptores tirosina quinasa incluye 4
miembros, a saber, EGFR, ErbB-2 (HER2), ErbB-3, y
ErbB-4.
MUTACION
DE LOS EXONES
2-7
MUJER
ASIATICO
NO FUMADOR
Int J Clin Oncol 2006;11(3):190–8.);
n engl j med 359;13;
Clin Chest Med 32 (2011) 703–740
12. Receptores de tirosina quinasa EGFR
Otros receptores de tirosina quinasa
(e.g., IGF-1R, c-Met)
VEFG
EGFR
PI3K Ras
Akt Raf
mTOR Mek
NUCLEO
Proliferación
Transcripción de genes
Invasión
Metástasis
Resistencia a la apoptosis
Angiogénesis
mRNA
13. Vía de Ras–Raf–Mek
• G → T transversion (sustituciones de una purina por
una pirimidina) exón 12 (en el 90% de los pacientes)
y exón 13.
• Mutación del oncogén KRAS
• EGFR y HER2
• NSLCL (adenocarcinomas) y fumadores
• Activación temprana del MET
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Clin Chest Med 32 (2011) 703–740
14. Vía de PI3K–Akt–mTOR
• Akt también se sobre expresa en displasia bronquial
• La inhibición de Akt pueden inducir apoptosis de
premaligna y maligna humana células de los
pulmones y prevenir la carcinogénesis pulmonar
• Un inhibidor de mTOR puede bloquear maligno
progresión de la hiperplasia adenomatosa atípica
lesiones en el modelo de ratón.
• carcinoma de células escamosas, en asociación con
PI3K aumento de la actividad y la expresión de Akt
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15. Receptores de tirosina quinasa EGFR
Molécula de señalización
VEFG
EGFR
PI3K Ras
Akt Raf
mTOR Mek
NUCLEO
Proliferación
Transcripción de genes
Invasión
Metástasis
Resistencia a la apoptosis
Angiogénesis
mRNA
16. LKB 1
• LKB1 (también llamado STK11) es frecuentemente
mutado en NSCLC.
• Gen supresor de tumores a través de interacciones
con p53 y CDC42
• Modulación de la actividad de AMPK (una proteína
cinasa multifuncional)
• 34% de los adenocarcinomas y 19% de células
escamosas carcinomas de 144 muestras humanas
de NSCLC.
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Clin Chest Med 32 (2011) 703–740
17. Receptores de tirosina quinasa EGFR
Molécula de señalización
VEFG
EGFR
LKB1
PI3K Ras
AMPK Akt Raf
mTOR Mek
TSC 2
NUCLEO
Proliferación
Transcripción de genes
Invasión
Metástasis
Resistencia a la apoptosis
Angiogénesis
mRNA
18. TITF 1
• La amplificación del factor de transcripción tiroideo 1
(TITF1, también llamado NKX2-1) en la región
14q13.3
• TITF1 codifica un linaje específico de factor de
transcripción que es esencial para la formación de
células que revisten los alvéolos pulmonares
(neumocitos tipo II)
• Asociado a la expresión de NKX2-8, y 9-PAX
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Clin Chest Med 32 (2011) 703–740
19. VEGF
• El factor de crecimiento endotelial vascular
VEGF.
• Es una proteína de señalización que implica
vasculogénesis y angiogénesis.
• regulados por la hipoxia, como la hipoxia
inducida por factor (HIF) 1α y 2α.
• anticuerpo monoclonal VEGF bevacizumab en
combinación con quimioterapia estándar para no
tratados previamente NSCLC
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n engl j med 359;13;
Clin Chest Med 32 (2011) 703–740
20. Receptores de tirosina quinasa EGFR
Molécula de señalización
HIPOXIA
VEFG
EGFR
PI3K Ras
Akt Raf
HIF-1α
mTOR Mek
NUCLEO
Proliferación
Transcripción de genes
Invasión
Metástasis
Resistencia a la apoptosis
Angiogénesis
mRNA