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1. JOAQUIN URDA ROMACHO
FIR FARMACIA HOSPITALARIA
23/04/2015

2. MÁXIMA EFECTIVIDAD TERAPÉUTICA VARIOS MEDICAMENTOS
Resultados terapéuticos que
no se alcanzan con monoterapia
Aumenta el riesgo de que se
presenten efectos adversos
INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA
(IF)
Una INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA se produce cuando la actividad o el
efecto de un fármaco se ven alterados por la presencia o por la acción de otro.
En todas las interacciones hay por lo menos:
- un fármaco objeto, cuya acción es modificada por la de otro,
- el fármaco precipitante.

3. El conocimiento y detección de las IF permite establecer estrategias para
evitar efectos adversos y/o falta de eficacia clínica.
-14-25% de las RAM de pronóstico grave.
-1,6% causa de hospitalización son debidas a IF.
- La intervención farmacéutica disminuye un 25,9% el riesgo absoluto de padecer
una RAM causado por una interacción farmacológica.
INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS

4. IF potencial que es aquella que podría producirse al combinar dos o más
fármacos y es debida a las características farmacológicas de los fármacos.
IF clínicamente relevante que se define como aquella que obliga a modificar
la dosis de alguno de los fármacos u otro tipo de intervención médica y que
puede producir un efecto adverso en el paciente.

5. POBLACIONES VULNERABLES
- POLIMEDICADOS.
- PLURIPATOLÓGCOS.
- Cambios fisiológicos en el organismo que pueden dar lugar a
variaciones en la respuesta a los medicamentos.
- Pacientes que toman 2 medicamentos presentan un riesgo del 13% de IF
- 38% cuando consumen 4 fármacos,
- 82% cuando utilizan 7 o más medicamentos.
- Concentraciones del fármaco más elevadas
- Presentan disminución de su eliminación

6. FÁRMACOS DE ALTO RIESGO DE INTERACCIÓN.
- 23% de los ingresos de la población anciana son consecuencia de los EA causados
por fármacos.
GRUPOS FARMACOLÓGICOS MEDICAMENTOS
Anticoagulantes AINE
Antipsicóticos Diuréticos
Antidiabéticos Warfarina - acenocumarol
Electrolitos Digoxina
Opiáceos
TOXICIDAD DIGITÁLICA CLARITROMICINA
HIPERPOTASEMIA
(+IECA)
12 veces mayor probabilidad
20 veces más probabilidad
DIURÉTICOS AHORRADORES
DE POTASIO
semana anterior

7. NECESIDAD DEL ESTUDIO DE LAS IF
Conocer si la combinación de dos fármacos puede producir un evento inesperado del
tipo: - efecto adverso
- disminución o aumento de la eficacia clínica.
Motivar el estudio de los mecanismos de las IF – sobre todo los farmacocinéticos-
(citocromo P450 y mecanismos de las diferentes proteínas transportadoras).
Establecer el riesgo potencial de que otros fármacos relacionados entre si generen IF
(grupo terapéutico, estructura química parecida …).
Establecer estrategias terapéuticas farmacológicas alternativas.
Utilizar la monitorización farmacoterapéutica, cuando sea necesario.
Profundizar en el conocimiento de factores que pueden influir en la magnitud de la IF,
como son: - momento de la administración
- dosis del fármaco
- características poblacionales…

8. HERRAMIENTAS PARA DETERMINAR LA PROBABILIDAD DE QUE OCURRA UNA IF
1. ALGORITMO DE NARANJO
si ese EA ha sido
causado por la IF
HERRAMIENTA ÚTIL
si un EA se produce
por un fármaco
POCO ÚTIL

9. - Introduce los conceptos de:
- Fármaco precipitante (FP) como el fármaco que genera la IF
- Fármaco Objeto (FO) como el fármaco afectado.
ALGORITMO DE HORN O ESCALA DE PROBABILIDADES DE INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS (EPIF)
- Escala de probabilidad de IF de referencia.

10. - No utilizar la combinación de los fármacos.
- Ajustar la posología y vigilar los parámetros de eficacia y seguridad del tratamiento.
- Utilizar la combinación de fármacos, debido a que la interacción no es de
relevancia clínica.
RELEVANCIA CLÍNICA DE LAS IF
Algorimto de Horn
RELEVANCIA CLÍNICA
PROBABILIDAD Y EVIDENCIA EFECTO CLÍNICO
Gravedad

11. CLASIFICACIÓN DE LAS IF
Gravedad del efecto generado
GRAVES- daño
MODERADAS- seguimiento
LEVES – no modificación
NO DETERMINADAS
GRAVES- daño
MODERADAS- seguimiento
LEVES – no modificación
NO DETERMINADAS
Evidencia
BIEN DOCUMENTADAS
DOCUMENTADAS
ESCASAMENTE DOCUMENTADAS
BIEN DOCUMENTADAS
DOCUMENTADAS
ESCASAMENTE DOCUMENTADAS
Relevancia clínica
NIVEL I: RIESGO MUY ALTO- hospitalización
NIVEL II: RIESGO ALTO- EA graves- beneficio/riesgo
NIVEL III: RIESGO MEDIO- EA leves
NIVEL IV: RIESGO BAJO O LEVE- No intervención
NIVEL I: RIESGO MUY ALTO- hospitalización
NIVEL II: RIESGO ALTO- EA graves- beneficio/riesgo
NIVEL III: RIESGO MEDIO- EA leves
NIVEL IV: RIESGO BAJO O LEVE- No intervención
Considerada como una de las más completas
y mejor definidas

12. MECANISMOS DE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
1. Interacciones Farmacodinámicas
Se deben a la influencia que tiene un fármaco sobre el efecto de otro en los
receptores u órganos en los que actúa.
Son previsibles ya que se relacionan con los principales efectos de los
medicamentos, terapéuticos y adversos.
Suelen ser comunes a los componentes de un mismo grupo terapéutico, a los
que tienen una estructura química parecida, o un perfil terapéutico o de
toxicidad similar.
Son las que pueden causar
- síndrome neuroléptico maligno
- síndrome serotoninérgico
- "torsade de pointes".

13. Interacciones a nivel del receptor
Son las que se producen entre fármacos que actúan sobre el mismo receptor
farmacológico.
El desplazamiento de la unión de un fármaco a su receptor por parte de otro fármaco
origina una disminución o pérdida del efecto de primero.
Ejemplos:
• Neostigmina - relajantes no despolarizantes (tubocurarina)
• Naloxona - opiáceos
• Flumazenilo - benzodiazepinas.

14. Fármacos que actúan sobre el mismo sistema fisiológico
Estas interacciones son las que se producen entre fármacos que actúan sobre el mismo
sistema, órgano, célula o enzima, pero por diferentes mecanismos, y pueden
originar indistintamente un incremento o una reducción de la respuesta final.
Ejemplos:
 En SNC: efectos depresores de los hipnóticos - alcohol, opiáceos, antihistamínicos,
antidepresivos y ansiolíticos.
 A nivel cardiovascular: diuréticos o los betabloqueantes - otros antihipertensivos

15. Alteraciones del balance hidroelectrolítico
Los cambios hidroelectrolíticos que se producen en un organismo como consecuencia
de la acción de un fármaco pueden dar lugar a alteraciones en los efectos
de otros fármacos, principalmente de aquellos que actúan a nivel del miocardio, la
transmisión neuromuscular y el riñón,
Ejemplo: Digoxina - hipopotasemia inducida por diuréticos. ARRITMIAS
Interacción a nivel del mecanismo de transporte celular
Ejemplo : Antidepresivos tricíclicos potencian los efectos de la adrenalina sobre la
tensión arterial. BLOQUEO RECAPTACION NA

16. 2. Interacciones Farmacocinéticas
Las interacciones farmacocinéticas son aquellas debidas a la influencia que tiene un
fármaco sobre el ciclo de otro en el organismo.
Incluye alteraciones de la absorción,
distribución, metabolismo y excreción
INTERACCIONES GRAVES
- intervalo terapéutico estrecho
- fracaso terapéutico o toxicidad
suponga riesgo vital para el paciente
La monitorización permite prever,
detectar y evitar IF.

17. Absorción
Administración de fármacos de liberación controlada o retardada.
- Modificar la biodisponibilidad del fármaco
cantidad total de medicamento absorbido
variación de la velocidad
Causas: - cambios en el pH gastrointestinal
- formación de quelatos o compuestos no absorbibles
- alteración de la motilidad gastrointestinal
- toxicidad gastrointestinal.
La continua permanencia en el organismo
puede dificultar la eliminación del
fármaco en caso de toxicidad, incluyendo
la causada por una IF.

18. Distribución
- Albúmina es la principal proteína vehiculizadora de fármacos en el organismo
- 2 sitios de unión para los fármacos (carácter ácido y básico)
- Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar
barreras y difundir a tejidos.
- La administración de dos fármacos con un alto grado de unión a proteínas
puede causar toxicidad por aumento de exposición al fármaco con menor
afinidad, al aumentar la proporción de fármaco libre, el farmacológicamente
activo.

19. - Fármacos desplazados con
intervalo terapéutico estrecho 
antiepilépticos
antidiabéticos orales
anticoagulantes antagonistas vit
K
AINES
Bicalutamida
Carnitina
Gemfibrozilo
Ifosfamida
Miconazol
Valproico
POTENCIACIÓN DE LA
ACTIVIDAD
ANTICOAGULANTE

20. REACCIONES FASE 2
Metabolismo
- Metabolitos menos activos y más hidrosolubles
- Transformar las sustancias que ya no son necesarias para el organismo o que
son tóxicas, para poder eliminarlas.
Rompen enlaces ésteres
o amidas liberando
grupos funcionales.
REACCIONES FASE 1
- Oxidación
- Reducción
- Hidrólisis
alteran o crean nuevos
grupos funcionales - Conjugación
Unión a moléculas endógenas
SOLUBILIDAD

21. - Aumentan la polaridad de la molécula. Como resultado se puede obtener:
REACCIONES FASE 1
INACTIVACIÓN Conversión de un fármaco activo
en otro inactivo.
CONVERSIÓN DE UN FÁRMACO
INACTIVO EN OTRO ACTIVO
Profármaco
CONVERSIÓN DE UN FÁRMACO
ACTIVO EN OTRO ACTIVO
Actividad terapéutica similar o distinta a
la del fármaco original
CONVERSIÓN DE UN FÁRMACO
ACTIVO EN OTRO
Actividad puede ser tóxica
En la fase I se introducen grupos polares como:
–OH, –NH2, –COOH REACCIONES DE
CONJUGACIÓN

22. REACCIONES FASE 1
- Oxidación
- Reducción
- Hidrólisis
SISTEMA MICROSÓMIAL
HEPÁTICO
Oxidación alifática
Hidroxilación aromática
N- desalquilación
O-desalquilación
S-desalquilación
Epoxidación
Desaminación oxidativa
Formación de sulfóxidos
Desulfuración
N-oxidación
N-hidroxilación.
MECANISMOS
NO MICROSÓMICOS
Oxidación de alcoholes y
aldehidos,
Oxidación de purinas
Desaminación oxidativaHidrólisis de ésteres y amidas
Hidrólisis de enlaces peptídicos
y de epóxidos.
Azorreducción
Nitroreducción
REDUCCIÓN
CYP450
Metabolizar y sintetizar compuestos endógenos
Desintoxicar el organismo de compuestos químicos
Oxidar compuestos exógenos y endógenos

23. - Complejo enzimático que engloba una superfamilia de hemoproteínas
- Hígado e intestino . En menor cantidad: cerebro, riñones, pulmones y piel.
- GRAN ADAPTABILIDAD: capacidad de ser inducidas o inhibidas por los propios
fármacos que son sus sustratos.
CYP450

24. CYP3A4
SUBFAMILIAFAMILIA ENZIMA INDIVIDUAL
- VARIANTES ALÉLICAS: bases del ADN modificadas: CYP3A5*3
variabilidad en la respuesta farmacológica y toxicidad
- Más de 50 isoenzimas del CYP
- Familias 1, 2 y 3
Reacciones de biotransformación
- CYP3A4
- CYP2D6
- CYP2C9
- Isoenzimas del CYP más
importantes
Los enzimas del CYP450 se clasifican según la secuencia de ADN que los
codifica:

25. CYP3A4
- Representa el 30-40% de todos los enzimas
- Hígado (30% de la actividad ) y en la mucosa del intestino delgado (70%)
- Sitio activo del CYP3A4 es grande lo que le permite aceptar sustratos de elevado
peso molecular
- Puede aceptar sustratos de distintas características estructurales
- Cuando 2 medicamentos se metabolizan por el CYP3A4 no significa que
compitan, ya que pueden unirse a zonas diferentes del isoenzima
- Es un enzima que puede inhibirse e inducirse.

26. SUSTRATOS
antidepresivos,
antipsicóticos,
hipnóticos-sedantes,
opiáceos,
antagonistas del calcio,
antiarrítmicos,
macrólidos,
quinolonas,
antiepilépticos,
antihistamínicos,
inhibidores de la
bomba de protones,
inmunosupresores,
antineoplásicos,
antiparkinsonianos,
inhibidores de la
proteasa,
estatinas,
esteroides
INHIBIDORES antifúngicos azólicos, antidepresivos, macrólidos
INDUCTORES antiepilépticos, las rifamicinas y bosentan

27. CYP2D6
-Responsable del 30% de las reacciones de oxidación
-Presencia en el hígado es relativamente baja
- Es un enzima de baja capacidad y de alta afinidad, metaboliza fármacos
a bajas concentraciones
Al aumentar la concentración de un fármaco
Metabolismo más lento
y menos eficiente
Los niveles plasmáticos
El riesgo de toxicidad

28. S: Antidepresivos tricíclicos, ISRS, Opiáceos,Fármacos cardiovasculares
Actualmente no se han descrito inductores de este enzima.

29. CYP2C9
- Papel más secundario
- Responsable de la metabolización de fármacos con intervalo terapéutico estrecho
S: antidiabéticos orales , anticoagulantes orales y varios AINES

30. REACCIONES FASE 2
 Suelen ser reacciones
de conjugación en las
que se enmascara un
grupo funcional por la
adición de nuevos
radicales.
 La unión con acetilo,
sulfato,
glucurónico o ciertos
aminoácidos,
incrementa la
polaridad del fármaco
y le permiten ser más
fácilmente excretado.

31. ENZIMAS
Glucuronosiltransferasas (UGT)
N-acetiltransferasa (NAT)
Sulfotransferasas (ST)
Metiltransferasas (MT)
UGT1A1, UGT1A3,
UGT1A4, UGT1A5,
UGT1A6, UGT1A9,
UGT1A10.
1A
 Muchos productos endógenos, como la bilirrubina, los ácidos biliares, la tiroxina y
los esteroides, son sustratos de la UGT.
 Tras la glucuronidación, las glucuronidasas bacterianas del intestino
descomponen los productos y la porción de fármaco no conjugada llega a la
circulación enterohepática.
 Se depuran lentamente los compuestos conjugados y se libera el glucurónido
para su reutilización.

32. Importante si los sustratos son fármacos de intervalo terapéutico estrecho:
- las hormonas sexuales
- los AVK
- la digoxina
- los antiepilépticos
- el litio
- los inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus o micofenolato)
Debido a esta variación puede disminuir o aumentar la actividad enzimática.
Este fenómeno se denomina inhibición o inducción enzimática, y la consecuencia
puede ser una interacción farmacológica.
VARIABILIDAD METABÓLICA: INHIBICIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

33. Es la pérdida de la capacidad metabólica que presenta un isoenzima ante la
presencia de inhibidores enzimáticos.
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Cuando se produce una interacción por inhibición enzimática, se obtienen
concentraciones mayores del sustrato, con un posible aumento de toxicidad
Si se trata de un profármaco o medicamento con metabolitos activos, puede
producirse perdida de eficacia

34. Cuando la unión del inhibidor se une a
otra zona y modifica el receptor,
impidiendo que el sustrato, se metabolice.
 La inhibición más frecuente es la
competitiva,
 Dos fármacos van al mismo sitio activo.
 El de mayor afinidad se une al receptor,
impidiendo que lo haga el otro y que se
metabolice.

35.  La inhibición tiene un efecto inmediato.
 Al retirar el inhibidor, excepto en el caso de la inhibición irreversible, la actividad
metabólica se recupera rápidamente, pudiendo darse una pérdida de efectividad.
 Con la inhibición enzimática se obtienen concentraciones mayores del sustrato,
con un posible aumento de toxicidad.
 Si el medicamento que se administra es un profármaco o tiene metabolitos
activos, la inhibición puede causar una pérdida de eficacia terapéutica.
 Si el fármaco objeto es de intervalo terapéutico estrecho, el riesgo es mayor.

36. Cuando se produce una interacción por inducción enzimática, se obtienen
concentraciones menores del sustrato, con una posible pérdida de efectividad.
Si se trata de un profármaco o medicamento con metabolitos activos, puede darse
toxicidad
Al suspender el inductor, las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de
la interacción pueden aumentar, y con ello el riesgo de toxicidad.
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

37. INDUCCIÓN
LIGANDOS
RECEPTOR CAR RECEPTOR PPAR-α RECEPTOR GRRECEPTOR AHR
CYP1A1
CYP1A2
CYP1B1
HAP
Digoxina
RECEPTOR PXR
CYP3A4
CYP3A7
CYP2C8
CYP2C9
Dexametasona
Rifampicina
Fenobarbital
Nifedipino
Clotrimazol
Mifepristona
CYP2B6
CYP2C8
CYP2C9
CYP3A4
Fenitoína
Fenobarbital
Fibratos
CYP4A CYP3A5
Glucocorti-
coides

38. Excreción
 Interacciones menos frecuentes y menos
importantes que las relacionadas con el
metabolismo.
 Interacciones clínicamente significativas
sólo si afectan a moléculas
farmacológicamente activas.Excreción renal
Fármacos y metabolitos hidrosolubles.
-variación del pH de la orina
-variaciones de la secreción tubular de fármacos
-variación del flujo renal.

39. - Gasto energético.
- La glucuronidación facilita la excreción biliar.
- IF por bloqueo receptor
- Fcos de PM > 300 con grupos polares y/o lipófilos.
- Circulación enterohepática.
Excreción biliar
Excreción intestinal
- Difusión pasiva
- Sistemas de transporte de membrana (Gp-P)
- Reabsorbción pasiva en el intestino
a favor de un gradiente de concentración
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
Aumento exposición al fármaco

40. Actitud ante las interacciones farmacológicas
- Conocer los factores de riesgo:
Resultados adversos en una minoría de pacientes
Reduce la probabilidad de aparición de la interacción y la gravedad del cuadro
clínico
La actitud debe depender:
- del beneficio que se espera con la asociación medicamentosa,
- de la gravedad y frecuencia con que pueda aparecer,
- de las características de los pacientes y de su entorno.
 La asociación de varios fármacos puede presentar el riesgo de que se produzca una
interacción farmacológica.
 La decisión de asociarlos siempre debe basarse en la evidencia disponible en el
momento de la toma de decisión.
 Si es necesaria una asociación que entrañe riesgo de interacción, deben tomarse las
precauciones necesarias, para evitarla, prevenirla o detectarla

41.  Si es posible, evitar la prescripción de fármacos que inhiban o induzcan
significativamente los isoenzimas.
 Prescribir fármacos que se eliminen por varias vías metabólicas.
 Controlar las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de interacción.
 Si el medicamento precipitante u objeto de la interacción es de escaso valor
terapéutico, no debe prescribirse.
 Si hay alternativas igual de eficaces y más seguras, deben sustituirse.
 Algunos riesgos pueden asumirse si los beneficios los superan y si se pueden
detectar los posibles efectos no deseados y manejar correctamente las
consecuencias de las interacciones farmacológicas.
Recomendaciones para manejar las interacciones

42. Recursos electrónicos interacciones
http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

43. http://www.hiv-druginteractions.org/Interactions.aspx

44. http://www.hep-druginteractions.org/interactions.aspx

45. http://www.medinteract.net/

47. Y ESTO ES TODO!!

48. • 1. Una interacción farmacológica se produce cuando:
La actividad o efecto de un fármaco se ve alterado por la presencia o por la acción de otro.
Aparece un efecto adverso relacionado con el aumento de la actividad del fármaco objeto de la interacción,
tras administrarle un fármaco precipitante.
Hay una disminución del efecto farmacológico del fármaco objeto, pudiendo poner en peligro la terapia
farmacológica, tras administrarse un fármaco precipitante.
Todas las situaciones anteriores son ciertas.
• 2. Un fármaco objeto de interacción, cuya toxicidad puede suponer un riesgo vital para el paciente,
puede presentar una interacción grave si:
Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inductor enzimático de ese isoenzima.
Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inhibidor enzimático de ese isoenzima.
Es inductor enzimático de ese isoenzima.
Es inhibidor enzimático de ese isoenzima.
• 3. Un pro-fármaco objeto de interacción, en la que la toxicidad del fármaco activo puede suponer un
riesgo vital para el paciente, puede presentar una interacción grave si:
Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inductor enzimático de ese isoenzima.
Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inhibidor enzimático de ese isoenzima.
Es inductor enzimático de ese isoenzima.
Es inhibidor enzimático de ese isoenzima.
• 4. Cuál de los siguientes fármacos es un inductor enzimático:
Ciprofloxacino
Itraconazol
Carbamazepina
Ninguno de los anteriores