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Guia de antibióticos carbapenémicos y monobactámicos

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GUIA DE ANTIBIÓTICOS
CARBAPENÉMICOS Y
MONOBACTÁMICOS
JEAN ESTEBAN YACILA LOMAS
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CARBAPENÉMICOS Y MONOBACTÁMICOS
CARBAPENÉMICOS.............................................................................
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Contraindicaciones ........................................................................................................
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Guia de antibióticos carbapenémicos y monobactámicos

Guia de antibióticos carbapenémicos y monobactámicos, historia, definición, farmacocinética y farmacodinamia, dosis y presentaciones

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  1. 1. 1 GUIA DE ANTIBIÓTICOS CARBAPENÉMICOS Y MONOBACTÁMICOS JEAN ESTEBAN YACILA LOMAS
  2. 2. 2 CARBAPENÉMICOS Y MONOBACTÁMICOS CARBAPENÉMICOS......................................................................................................4 HISTORIA...................................................................................................................................................................4 DEFINICIÓN...............................................................................................................................................................4 CLASIFICACIÓN .........................................................................................................................................................4 MECANISMO DE ACCIÓN ..........................................................................................................................................5 ESPECTRO DE ACCIÓN...............................................................................................................................................5 MECANISMO DE RESISTENCIA ..................................................................................................................................6 INDICACIONES ..........................................................................................................................................................6 PRESENTACIONES.....................................................................................................................................................7 CONTRAINDICACIONES.............................................................................................................................................8 EFECTOS COLATERALES ............................................................................................................................................8 A.ERTAPENEM..........................................................................................................................................................9 Historia ................................................................................................................................................................9 Definición...........................................................................................................................................................10 Mecanismo de acción ........................................................................................................................................10 Espectro de acción .............................................................................................................................................10 Mecanismo de resistencia..................................................................................................................................11 Indicaciones .......................................................................................................................................................11 Farmacocinética.................................................................................................................................................12 Farmacodinamia................................................................................................................................................13 Presentación ......................................................................................................................................................13 Dosis...................................................................................................................................................................13 Dosis en insuficiencia renal................................................................................................................................14 Interacciones farmacologías..............................................................................................................................14 Contraindicaciones ............................................................................................................................................15 Reacciones adversas ..........................................................................................................................................15 B.IMIPENEM...........................................................................................................................................................15 Historia ..............................................................................................................................................................15 Definición...........................................................................................................................................................16 Mecanismo de acción ........................................................................................................................................16 Espectro de acción .............................................................................................................................................17 Mecanismo de resistencia..................................................................................................................................17 Indicaciones .......................................................................................................................................................18 Farmacocinética.................................................................................................................................................20 Farmacodinamia................................................................................................................................................21 Presentación ......................................................................................................................................................22 Dosis...................................................................................................................................................................22 Dosis en insuficiencia renal................................................................................................................................23 Interacciones farmacologías..............................................................................................................................24 Contraindicaciones ............................................................................................................................................24 Reacciones adversas ..........................................................................................................................................24 C. MEROPENEM......................................................................................................................................................25 Historia ..............................................................................................................................................................25 Definición...........................................................................................................................................................25 Mecanismo de acción ........................................................................................................................................26 Espectro de acción .............................................................................................................................................27 Mecanismo de resistencia..................................................................................................................................28 Indicaciones .......................................................................................................................................................28 Farmacocinética.................................................................................................................................................29 Farmacodinamia................................................................................................................................................29 Presentación ......................................................................................................................................................30 Dosis...................................................................................................................................................................30 Dosis en insuficiencia renal................................................................................................................................32 Interacciones farmacologías..............................................................................................................................33
  3. 3. 3 Contraindicaciones ............................................................................................................................................34 Reacciones adversas ..........................................................................................................................................34 D.DORIPENEM........................................................................................................................................................35 Historia ..............................................................................................................................................................35 Definición...........................................................................................................................................................35 Mecanismo de acción ........................................................................................................................................36 Espectro de acción .............................................................................................................................................36 Mecanismo de resistencia..................................................................................................................................37 Indicaciones .......................................................................................................................................................37 Farmacocinética.................................................................................................................................................38 Farmacodinamia................................................................................................................................................38 Presentación ......................................................................................................................................................38 Dosis...................................................................................................................................................................38 Dosis en insuficiencia renal................................................................................................................................39 Interacciones farmacologías..............................................................................................................................39 Contraindicaciones ............................................................................................................................................39 Reacciones adversas ..........................................................................................................................................39 MONOBACTÁMICOS...................................................................................................41 HISTORIA.................................................................................................................................................................41 DEFINICIÓN.............................................................................................................................................................41 CLASIFICACIÓN .......................................................................................................................................................41 MECANISMO DE ACCIÓN ........................................................................................................................................42 ESPECTRO DE ACCIÓN.............................................................................................................................................42 MECANISMO DE RESISTENCIA ................................................................................................................................42 INDICACIONES ........................................................................................................................................................43 PRESENTACIONES...................................................................................................................................................43 CONTRAINDICACIONES...........................................................................................................................................43 EFECTOS COLATERALES ..........................................................................................................................................44 A.AZTREONAM.......................................................................................................................................................44 Historia ..............................................................................................................................................................44 Definición...........................................................................................................................................................45 Mecanismo de acción ........................................................................................................................................45 Espectro de acción .............................................................................................................................................46 Mecanismo de resistencia..................................................................................................................................46 Indicaciones .......................................................................................................................................................47 Farmacocinética.................................................................................................................................................49 Farmacodinamia................................................................................................................................................49 Presentación ......................................................................................................................................................50 Dosis...................................................................................................................................................................50 Dosis en insuficiencia renal................................................................................................................................50 Interacciones farmacologías..............................................................................................................................51 Contraindicaciones ............................................................................................................................................51 Reacciones adversas ..........................................................................................................................................52 BIBLIOGRAFÍA.............................................................................................................54
  4. 4. 4 CARBAPENÉMICOS HISTORIA A finales de la década de los años 70, durante el análisis rutinario de microorganismos de la tierra en busca de nuevos inhibidores de la síntesis de los peptidoglicanos, fueron descubiertos los carbapenémicos. Esto ocurrió a partir de una nueva especie de Streptomyces, denominada Streptomyces cattleya, por la similitud de la pigmentación de sus esporas con la orquídea del mismo nombre. La estructura de la tienamicina, primera de este grupo, fue descubierta por Albert–Schonberg y col. en 1978, y la misma guarda notable semejanza con los betalactámicos corrientes. Por su gran inestabilidad fisicoquímica, este producto no pudo ser utilizado clínicamente. A través de los estudios de Leanza y col. se obtuvo una molécula más estable, sintetizándose el N-formidoiltienamicina, conocido como imipenem, congénere sintético de la tienamicina natural fue el primer carbapenémico de uso clínico, su uso en humanos data desde 1985, seguido del meropenem en 1997 posteriormente, en 1996 se autoriza el uso inyectable del mismo, otro carbapenémico es el ertapenem su uso clínico inicia en 2001 y se caracteriza por ser altamente efectivo contra bacterias gram negativas productoras de β-lactamasas de espectro extendido. Doripenem representa el carbapenémico más reciente con un espectro de acción sobre gram positivos, gram negativos y anaerobios 1. DEFINICIÓN Los carbapenems son antibióticos β-láctámicos derivados de la tienamicina producida por Streptomyces cattleya; poseen mayor activididad y resistencia bacteriana por lo que se les considera antibióticos de amplio espectro; dentro de este grupo se encuentran los fármacos imipenem, doripenem, ertapenem y Meropenem 2, 3, 4. CLASIFICACIÓN Esta familia de fármacos se divide en:  Grupo 1: este grupo presenta una potente actividad bactericida de amplio espectro frente a aerobios y anaerobios, ademas presenta actividad limitada
  5. 5. 5 frente a bacilos gramnegativos no fermentadores y es adecuado para infecciones extrahospitalarias 5. (Ertapenem)  Grupo 2: presenta una potente actividad bactericida de amplio espectro frente a aerobios y anaerobios, tambien presenta actividad excelente frente a bacilos gramnegativos no fermentadores y este grupo es adecuado para infecciones intrahospitalarias y adquiridas en las UCI 5. (Imipenem, Meropenem, Doripenem) MECANISMO DE ACCIÓN Los fármacos carbapenémicos actúan al unirse a las proteínas que participan en el ensamblaje del peptidoglicano el cual constituye la estructura de la pared celular de las bacterias. Estos fármacos para ejercer su efecto atraviesan la membrana externa de las bacterias gramnegativas a través de las porinas inespecíficas denominadas OprD, ésta constituye una característica específica de estos fármacos y lo que les diferencia de las penicilinas, posteriormente inhiben la síntesis de la pared celular durante el proceso de la transpeptidación, esto produce inestabilidad y debilitamientos de la membrana e incluso lisis de la célula bacteriana, esto depende del carbapnémico utilizado. En las bacterias gram positivas al no existir membrana externa el fármaco ingresa y ejerce su efecto más fácilmente. Además presentan mayor estabilidad frente a la B- lactamasa, por lo que su espectro de acción es mucho más amplio aunque esto también es debido a que se hidrolizan lentamente o no lo hacen 20, 21. ESPECTRO DE ACCIÓN BACTERIAS SENSIBLES Aerobios Gram positivos Estafilococos sensibles a meticilina (incluidos Staphylococcus aureus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes 9. Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis,
  6. 6. 6 Aerobios Gram negativos Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens 9. Anaerobios Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus sp. Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella vivía. También activo frente a Clostridium perfringens y Fusobacterium spp 9. MECANISMO DE RESISTENCIA Los mecanismos de resistencia mejor estudiados incluyen: cambios en proteínas de la membrana externa, bombas de eflujo inespecíficas, producción de enzimas tipo β- lactamasa y modificaciones del sitio blanco. Los tres primeros mecanismos han sido bien descritos en bacterias gram negativas mientras que el último en bacterias gram positivas y casos puntuales en bacterias gram negativas. La adquisición de estos mecanismos origina que la resistencia con frecuencia sea cruzada, pero hay excepciones donde una bacteria puede ser sensible a un carbapenémico y resistente a otro, como ocurre con cepas de P. aeruginosa que son sensibles a Imipenem y resistentes a Meropenem y Doripenem, de ello se deriva la necesidad de incluir en el antibiograma a todos los carbapénemicos que se requieran 71. INDICACIONES Por el amplio espectro de actividad y especiales características farmacocinéticas, los carbapenemicos están indicados en el tratamiento de infecciones nosocomiales graves. Son los antimicrobianos de elección en el tratamiento empírico de infecciones en las que se sospecha la implicación de microorganismos productores de BLEE o de AmpC que desarrollan resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, y en pacientes que han recibido previamente antimicrobianos de amplio espectro por la posibilidad de haber seleccionado cepas multirresistentes. También son de elección en infecciones de etiología polimicrobiana o mixta. En el tratamiento nosocomial de bacteriemias y sepsis, infecciones graves de piel y tejidos blandos, infecciones osteoarticulares, infecciones intraabdominales, infecciones
  7. 7. 7 urinarias complicadas, infecciones ginecológicas complicadas, y en la neumonía nosocomial grave. La mayor actividad de carbapenemicos (meropenem) frente a Pseudomonas determina que sea el fármaco de elección en la fibrosis quística y en el paciente neutropénico febril. Está indicado en el tratamiento de meningitis en niños y adultos, en especial en meningitis nosocomiales producidas por Pseudomonas y bacilos gramnegativos resistentes a otros antimicrobianos 22. Algunos carbapenemicos como el (Ertapenem) presenta un espectro más reducido que no incluye patógenos nosocomiales relevantes como Pseudomonas y Acinetobacter. PRESENTACIONES Meropenem (Diempec) Genérico  solución inyectable 500mg  solución inyectable 1000mg Meropenem (Vitalis) Genérico  solución inyectable 1000mg  solución inyectable 500mg Meronem (Life) Comercial  solución inyectable 20 ml  solución inyectable 30 ml Imipenem (Medisumi) Genérico  solución inyectable 500mg Imipenem (Diempec) Genérico  solución inyectable 500mg Tienam (Merck Sharp) Comercial  solución inyectable 500mg Ertapenem (Invanz) comercial
  8. 8. 8  Frasco, ampolla 1gr Doripenem  Polvo para solución para infusión: Doripenem monohidratado (base anhidra) 500 mg.  Preparación: Se reconstituye con 10 mL de agua para inyección o suero fisiológico 0.9% (concentración resultante 50mg/mL).  Infusión intravenosa: Es necesario diluirlo posteriormente, con suero fisiológico 0.9% o suero glucosado 5% hasta alcanzar una concentración de 4.5mg/mL CONTRAINDICACIONES Esta familia de fármacos se encuentra contraindicada en pacientes con alergia a los carbapenemicos, debido a que su diluente contiene clorhidrato de lidocaina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los anestésicos locales de tipo amida 24, 25. EFECTOS COLATERALES Imipenem: Trimbocitosis, neutropenia, eosinofialia, tromboflebitis. Meropenem: alteraciones a nivel hepático. Doripenem: Trombocitopenia, Neutropenia, Cefalea, Flebitis Ertapenem: no es neurotóxico, no es ototoxico, causa cefalea, diarrea, nausea, Como el resto de los betalactámicos su toxicidad es baja, pudiendo aparecer reacciones alérgicas caracterizadas por erupción cutánea, prurito, fiebre, urticaria, nausea, cefalea, vómito, diarrea, flebitis y exantema 24. Los efectos colaterales son bien tolerados, salvo que Imipenem/Cilastatina en dosis altas puede causar alteraciones a nivel del SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurológica: estados confusionales, alteraciones síquicas, convulsiones, vértigo 25.
  9. 9. 9 Se han descrito alteraciones hematológicas como leucopenia, prueba de Coombs positiva, eosinofilia o trombocitosis y bioquímicas como incrementos moderados y transitorios de transaminasas o fosfatasa alcalina. Hay alergenicidad cruzada entre los carbapenémicos, penicilinas y cefalosporinas por lo que su empleo está contraindicado en pacientes con reacciones alérgicas ante alguno de estos antimicrobianos. En el caso del Doripenem otros efectos adversos comunicados durante la fase de post comercialización son Necrólisis Epidérmica Tóxica y Síndrome de Steven-Johnson. No se han realizado estudios en embarazadas, por lo que no está indicado su uso durante este período, a menos que el beneficio supere los posibles riesgos para el feto o que no haya otra alternativa terapéutica. Se excretan por la leche materna, por lo que se aconseja suspender la lactancia cuando se precise su uso clínico 24, 25. A. ERTAPENEM Historia En los últimos veinte años han ido apareciendo varias generaciones de carbapenémicos. A lo largo de su historia, los carbapenémicos han tratado de mejorar tanto los aspectos relacionados con la actividad intrínseca como los farmacológicos, tratando sobre todo de aumentar su vida media, y han mejorado los aspectos de adversidad que algunos de ellos presentaban y que propiciaron la utilización conjunta de imipenem con cilastatina, un inhibidor de la dehidropeptidasa 6. Junto con el imipenem han ido apareciendo otros carbapenémicos para su utilización clínica, como es el meropenem y más reciente el ertapenem, carbapenémico con un perfil farmacológico distinto al de meropenem por su vida más prolongada, que permite una dosis diaria. El ertapenem fue aprobado en 2002 por la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) y actualmente están autorizadas las indicaciones siguientes: – Infecciones intraabdominales. – Neumonía adquirida en la comunidad. – Infecciones ginecológicas agudas. – Infecciones del pie del diabético que afectan a la piel y los tejidos7.
  10. 10. 10 En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) también ha aprobado el ertapenem para otras indicaciones como las infecciones urinarias complicadas, y en la profilaxis de la infección en cirugía colorrectal. Definición Antibiótico betalactámico del grupo de los carbapenémicos diseñado para administración exclusivamente parenteral. Tiene un amplio espectro antimicrobiano frente a bacterias gramnegativas y grampositivas tanto aerobias como anaerobias, No es activo frente a S. aureus resistente a meticilina, Enterococcus spp resistentes a ampicilina, Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores como S. maltophilia y Acinetobacter spp por lo que no es apropiado para infecciones graves de adquisición nosocomial donde puedan participar estos microorganismos. Tiene una vida media elevada que le permite su administración en una sola dosis diaria en adultos y adolescentes (≥ 13 años) 8. Mecanismo de acción El ertapenem es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con una estructura relacionada con los antibióticos ß-lactámicos. Comparte el mismo mecanismo de acción que las penicilinas y cefalosporinas, es decir, actúa como bactericida al bloquear la síntesis de la pared celular bacteriana, al unirse y bloquear las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs). Al contrario que otros ß-lactámicos, el ertapenem no es sensible a la acción de las betalactamasas, como las penicilasas, cefalosporinasas o betalactamasas de amplio espectro, pero sí es degradado por metalobetalactamasas 9. Espectro de acción BACTERIAS SENSIBLES A ERTAPENEM Aerobios Gram positivos Estafilococos sensibles a meticilina (incluidos Staphylococcus aureus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes 9. Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,
  11. 11. 11 Aerobios Gram negativos Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens 9. Anaerobios Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus sp. Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella vivía. También activo frente a Clostridium perfringens y Fusobacterium spp 9. Mecanismo de resistencia La resistencia a bacilos Gram negativos se relaciona a la combinación de menor acumulación del fármaco en el sitio de acción más hidrólisis en el espacio periplásmico por b-lactamasas. Aunque existe el potencial riesgo de resistencia cruzada con imipenem y meropenem, estudios in vitro y resultados de estudios de vigilancia indican que la resistencia cruzada no es completa. En particular, la resistencia de ertapenem para bacilos Gram negativos es inhabitual y la perspectiva histórica aportada por los otros carbapenems sugiere que es poco probable el aumento de la resistencia. Como enfoques de prevención de aparición de resistencia, ertapenem puede usarse por corto tiempo dentro del hospital, seguido de cambio a antimicrobianos orales apropiados o continuar con tratamiento domiciliario dadas las ventajas de dosificación una vez al día y la opción de uso intramuscular 77. Indicaciones Según la European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA) y la FDA se utiliza para el tratamiento de adultos y niños con infecciones moderadas a severas como10, 11:  Infecciones intraabdominales complicadas: Cuando son producidad por escherichia coli, clostridium, eubacterium lentum clostridioforme, especies de peptostreptococcus, bacteroides fragilis, bacteroides ovatus distasonis, bacteroides, bacteroides thetaiotaomicron, o uniformis bacteroides.
  12. 12. 12  Neumonia adquirida en la comunidad: Causada por streptococcus pneumoniae, incluyendo casos con bacteremia concurrente, haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis.  Infecciones de la piel y estructura de la piel complicadas, incluyendo pie diabético sin osteomielitis: En infecciones por staphylococcus aureus, streptococcus agalactiae, streptococcus pyogenes, escherichia coli, klebsiella pneumoniae, proteus mirabilis, bacteroides fragilis, especies peptostreptococcus, porphyromonas asaccharolytica, o bivia prevotella.  Infecciones del tracto urinario incluyendo pielonefritis: En pielonefritis por escherichia coli, bacteremia concurrente, o Klebsiella pneumoniae.  Infecciones pélvicas agudas, incluyendo endomiometritis post-parto, aborto séptico e infecciones ginecológicas post-quirúrgicas: En infecciones por streptococcus agalactiae, escherichia coli, bacteroides fragilis, porphyromonas asaccharolytica, especies de peptostreptococcus, o prevotella bivia.  Profilaxis en adultos de la infección del sitio quirúrgico posterior a la cirugía electiva colorrectal. Farmacocinética Absorción El ertapenem se reconstruye con 1% de lidocaína en solución salina sin epinefrina, es absorbido casi en su totalidad al administrarse por via intramuscular (IM) en dosis de 1g. Tiene una biodisponibilidad media de aproximadamente 90%. Por vía IM las concentraciones medias plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan en aproximadamente 2,3 horas (Tmax) 11, 12. Distribución Tiene una vida media de 4 horas y la fijación a las proteínas es del 95% con un volumen de distribución de 0,12litros/kg en adultos, 0,2litros/kg en niños de 3 meses a 12 años y de 0,16litros/kg en adolescentes de 13 a 17 años. Metabolismo El principal metabolito del ertapenem es un derivado inactivo en forma de anillo abierto formado por la hidrólisis del anillo β-lactámico.
  13. 13. 13 Eliminación El ertapenem se va eliminar un 80% por vía renal, el 38% se elimina de forma inalterada, y el 10% se elimina por vía fecal. Farmacodinamia  Ertapenem se une intensamente a proteínas, en un grado mucho mayor que imipenem o meropenem (95 vs 15-25 y <20%, respectivamente), por lo que su vida media plasmática es más prolongada (4 h ertapenem, 1 h los otros).  Esto permite su administración en una sola dosis diaria. La eliminación sigue una cinética no-lineal. No experimenta metabolismo hepático, por lo que no requiere ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática 13.  Tienen buena distribución corporal, sobre todo a nivel del Sistema Nervioso Central, Peritoneo y Riñón.  No se absorben por vía oral, por lo que deben ser administrados parenteralmente 14, 15.  La excreción es principalmente renal (80%), la mitad en forma no modificada y el resto como un derivado de anillo abierto. Otro 10% se elimina en heces.  En presencia de valores de aclaramiento de creatinina<30 mL/min/1,73m2, la EMEA desaconseja su empleo por la escasez de datos de seguridad (la FDA acepta reducir la dosis a la mitad). La vía intramuscular tiene una biodisponibilidad del 92% (88-95) y no existe acumulación tras la administración de dosis repetidas. Presentación Caja x 1 frasco vial de 1g. Dosis  Adultos y adolescentes >13 años: 1 gramo administrado una vez al día por vía intravenosa.  Lactantes y niños (de 3 meses a 12 años de edad):15 mg/kg, administrados dos veces al día (no exceder 1 g/día) por vía intravenosa.  No está recomendado para uso en niños menores de 3 meses de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
  14. 14. 14  Profilaxis de infecciones de la herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada en adultos: 1 g como una dosis intravenosa única que será completada 1 h antes de la incisión quirúrgica 13.  La duración habitual del tratamiento es de 3 a 14 días aunque puede variar dependiendo del tipo y gravedad de la infección y de los patógenos causantes. Si se observa una mejoría clínica y si está clínicamente indicado, se puede iniciar un tratamiento por vía oral con un antibiótico apropiado.  Se debe administrar por vía intavenosa en una perfusión de 30 minutos, previa reconstitución y dilución. Dosis en insuficiencia renal Pacientes con una depuración de la creatinina >30 mL/min/1.73 m2, no es necesario un ajuste en la dosis, mientras que en pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina <30 mL/min/1.73 m2), incluyendo aquellos en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. Si la administración se realiza seis horas antes de la hemodiálisis, se debe dar una dosis suplementaria de 150 mg posdiálisis 16. Interacciones farmacologías  Algunos antibióticos, podrían disminuir el efecto terapéutico de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG), por lo que conviene evitar la administración simultánea.  Vacuna de fiebre tifoidea viva atenuada (Ty21a), Los antibióticos administrados de forma sistémica podrían disminuir el efecto terapéutico de esta vacuna, se debe considerar posponer la administración de esta vacuna en pacientes que estén recibiendo tratamiento con ertapenem hasta, al menos, 24 horas tras suspender dicho antibiótico 17.  Ácido valproico. El tratamiento con ertapenem puede disminuir los niveles de ácido valproico, no se recomienda el uso concomitante de carbapenémicos y ácido valproico y debe considerarse el uso de otro antimicrobiano. En caso de requerirse el tratamiento con estos fármacos entonces se debería considerar otra medicación anticomicial.  Probenecid podría incrementar la concentración de ertapenem, se debe monitorizar el tratamiento.
  15. 15. 15 Contraindicaciones  Hipersensibilidad a ertapenem o a cualquiera de los excipientes  Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenémico  Hipersensibilidad grave (p. ej., reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibiótico betalactámico (p. ej., penicilinas o cefalosporinas) 18. Reacciones adversas Frecuentes (>1/100- >1/10): cefalea, flebitis, diarrea, náuseas, vómitos, elevaciones de ALT, AST y fosfatasa alcalina. Poco frecuentes (>1/1000->1/100): candidiasis oral, anorexia, hipoglucemia, mareos, somnolencia, insomnio, confusión, convulsiones, hipotensión, sofocos, hipertensión, petequias, estreñimiento, enterocolitis, eritema, erupción cutánea, vaginitis, aumentos de la bilirrubina sé rica total, bilirrubina sérica directa, bilirrubina sérica indirecta, creatinina sérica, urea sérica y glucosa sérica, descenso de leucocitos, disminución de hemoglobina y hematócrito, elevación del recuento plaquetario, aumento de eosinófilos, mayor tiempo parcial de tromboplastina activada y levaduras en orina 19. Raras (>1/10000-<1/1000): neutropenia, trombocitopenia, irritación, ansiedad, depresión, temblor, arritmia, taquicardia, hemorragia, aumento de la presión sanguínea, disfagia, incontinencia fecal, dermatitis, dermatomicosis, descamación, infección de la herida postoperatoria, infección urinaria, insuficiencia renal, escozor, eritema, induración en el lugar de la inyección, descensos del bicarbonato sérico, la creatinina sérica y el potasio sérico, aumentos de la LDH sérica, fósforo sérico, potasio sérico y toxina de Clostridium difficile positiva. Muy raras (<1/10000): alergia, anafilaxia y alucinaciones. B. IMIPENEM Historia Considerados como los antibióticos de mayor espectro antibacteriano, los carbapenems se desarrollaron inicialmente para tratar microorganismos Gram-negativos productores de β- lactamasas y resistentes a penicilinas 26.
  16. 16. 16 La obtención de la tienamicina, sustancia producida por Streptomyces cattleya, ha abierto la puertas para el desarrollo de los carbapenems. Inicialmente, debido a su inestabilidad química, se produjo un derivado estable el N-formimidoiltienamicida o imipinem, que administrado junto a la cilastatina fue el primer carbapenem disponible. El anillo carbapenem es un azobiciclo formado por la condensación de un anillo β- lactámico y otro pirrolidínico de 5 miembros e insaturado. Posee en posición 1 un átomo de carbono (carba) y un enlace no saturado entre 2 y 3 (em). Todos tienen en posición 6 un grupo hidroxietilo en configuración trans que protege al anillo β-lactámico de muchas serino-β-lactamasas y en posición 3 un radical carboxilo, importante para que el anillo pirrolidínico active al β-lactámico 26. Los distintos carbapenems que han ido apareciendo son fruto de sustituciones en 1 y 2, de manera que se han creado principalmente y se hallan disponibles, cuatro miembros de este grupo antibiótico: - Imipenem aprobado por la E.M.E.A., (European Medicines Agency, Agencia Europea del Medicamento) en 1985, en este año es utilizado en humanos. - Meropenem E.M.E.A. 1994. - Ertapenem E.M.E.A. 2001. - Doripenem, certificado en julio de 2008 por la E.M.E.A. Definición El imipenem es un antibiótico betalactámico de uso intravenoso desarrollado en 1985. Es el primer miembro de la familia de los antibióticos carbapenem. Se deriva de un compuesto llamado tienamicina que es producido por la bacteria Streptomyces cattleya. El imipenem interfiere con la síntesis de la pared celular de las bacterias sensibles. Es un medicamento altamente resistente a la hidrólisis por betalactamasas. Debe ser administrada por vía intravenosa o intramuscular porque no es absorbida eficazmente en el tracto gastrointestinal 27. Mecanismo de acción Al pertenecer al grupo de los carbapenemes, imipenen cuenta con las mismas propiedades farmacológicas del grupo farmacológico, que corresponden a un tipo de antibióticos que presentan el mayor espectro de actividad conocida. Son muy estables
  17. 17. 17 frente a la mayoría de las β lactamasas y son bactericidas de acción rápida. Debido a sus características estructurales y moleculares atraviesan fácilmente las paredes bacterianas de los microorganismos, para inhibir la acción de las PBP 28. Espectro de acción GRAM + • Estreptococos del grupo A, C, G • Streptococcus Pneumoniae • Enterococcus Faecalis • Estafilococcus productores de penicinasas • Listeria monocytogenes GRAM - • N. meningitidis • N. gonorreae • H. influenzae • M. catarrhalis • Familia Enterobactericeae ANAEROBIOS • Clostridium perfringens • Clostridium tetani • Bacterioides fragilis • Peptococcus y especies de peptostreptococcus Mecanismo de resistencia El imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, estas son producidas por algunos bacilos gram negativos cuando existe la presencia de antibióticos betalactámicos y son capaces de hidrolizar una gran cantidad de agentes betalactámicos, el imipenem no es típicamente hidrolizado, pero han existido casos de resistencia a este tipo de tratamiento, por este motivo es que el imipenem no debe ser combinado con otros betalactámicos sino que se aconseja una terapia combinada con un aminoglucósido 37. El imipenem podría ser eliminado activamente desde la célula mediante una bomba de flujo, ademas puede existir una reducción de la afinidad de las PBP por imipenem, las especies resistentes a otros carbapenemes generalmente expresan resistencia cruzada al imipenem. No existe resistencia cruzada basada en la diana entre el imipenem y
  18. 18. 18 agentes de las clases de las quinolonas, los aminoglucósidos, los macrólidos y las tetraciclinas 38. Indicaciones El IMIPENEM está indicado para el tratamiento en adultos y niños de las siguientes infecciones causadas por una o varias bacterias sensibles a imipenem: • Infecciones de las vías respiratorias, incluyendo la neumonía y la bronquitis como la exacerbación de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) causada por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. • Infecciones intra-abdominales como la apendicitis aguda gangrenosa o perforada y la apendicitis con peritonitis , causadas por estreptococos del Grupo D, incluyendo Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans grupo, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; especies de Bacteroides, incluyendo B. fragilis, B. distasonis, B. intermedius; especies de Fusobacterium y especies Peptostreptococcus. • Infecciones de la piel y anexos, incluyendo abscesos, celulitis, úlceras infectadas de la piel e infecciones de heridas causadas por Staphylococcus aureus incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Streptococcus pyogenes, Streptococcus del grupo D incluidos Enterococcus faecalis, Acinetobacter spp incluyendo A. calcoaceticus; especies de Citrobacter, Escherichia coli , Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa; y especies de Bacteroides incluyendo B. fragilis. • Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis posparto causadas por estreptococos del Grupo D incluyendo Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides intermedius y especies Peptostreptococcus. Imipenem/cilastatina está indicado para el tratamiento intravenoso de las siguientes infecciones en niños ≥ 1 año de edad:  Infecciones de vías respiratorias inferiores  Neumonías, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial  Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística
  19. 19. 19  Infecciones complicadas del tracto urinario  Infecciones complicadas intraabdominales  Infecciones ginecológicas, incluyendo endometritis, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones postparto.  Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos  Meningitis  Septicemia  Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada a, o que se sospeche que esté asociada a alguna de las infecciones citadas anteriormente  Pacientes neutropénicos con fiebre, cuando se sospeche que pueda ser debida una infección bacteriana. Las indicaciones para el uso de Imipenem en pacientes <1 año son las mismas que para los niños mayores de un año, salvo que en este caso no están autorizado (E: off-label). (Nota: la FDA apueba el uso de imipenem en niños <1 año). En todos los casos, el uso de imipenem por vía intramuscular se considera uso fuera de ficha técnica (E= off-label), aunque existe bibliografía que avala su uso en esas condiciones. El uso de imipenem/cilastatina no está recomendado para el tratamiento de la meningitis 29 - 31. Ilustración 1Imipenem. Meningitis. Realizado por Juan Muevecela. Ilustración 2Imipenem. Neumonía. Realizado por Juan Muevecela
  20. 20. 20 Farmacocinética Imipenem no es significativamente absorbido tras su administración oral. Después de la administración i.v. de 500 mg se observaron niveles plasmáticos máximos de unos 36 μg/ml. Las dosis múltiples no tienen efecto sobre la farmacocinética de imipenem ni de cilastatina y no se observa acumulación de Imipenem/Cilastatina 32, 33. Distribución Alrededor de un 20% de imipenem se une con las proteínas plasmáticas y aproximadamente el 40% de cilastatina. El volumen de distribución es aproximadamente 10 1 para ambos medicamentos. Metabolismo Imipenem es metabolizado por la dehidropeptidasa I al metabolito inactivo de anillo abierto, principalmente en los túbulos proximales renales, dando lugar a concentraciones urinarias relativamente bajas de imipenem. El metabolismo sistémico de imipenem supone alrededor del 30%. Cilastatina, inhibidor de esta enzima, impide eficazmente el metabolismo renal de imipenem proporcionando concentraciones urinarias de imipenem superiores. Cilastatina se metaboliza parcialmente a N-acetil-cilastatina en los riñones. Eliminación El aclaramiento plasmático de imipenem es 225 ml/min y el de cilastatina alrededor de 200 ml/min. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios La administración concomitante da lugar a la disminución del aclaramiento plasmático de imipenem hasta alrededor de 195 ml/min y al aumento del aclaramiento renal, de la recuperación urinaria y de las concentraciones urinarias. No modifica el aclaramiento plasmático de cilastatina. La semivida de eliminación es de alrededor de 1 hora tanto para imipenem como para cilastatina. Aproximadamente 70% de la dosis de imipenem administrada se elimina intacta en la orina, así como aproximadamente 70-80 % de la dosis de cilastatina.
  21. 21. 21 Grupos de pacientes especiales ancianos En ancianos voluntarios sanos (de 65 a 75 años de edad, con función renal normal para su edad), los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina administrados intravenosamente durante 20 minutos son consistentes con los esperados en pacientes con ligero deterioro renal por lo cual no se considera necesario modificar la dosificación.  Pacientes con disfunción renal: En sujetos con disfunción renal el aclaramiento plasmático de imipenem se reduce de aproximadamente el 40% si la disfunción es moderada; al 70% si disfunción renal es grave. Adicionalmente, la semivida media de eliminación se incrementa aproximadamente a 2,5 horas. Los pacientes en hemodialisis presentan una semivida de eliminación de unas 3,4 horas. El aclaramiento de cilastatina disminuye aproximadamente de 50% en sujetos con disfunción renal moderada renal a 80% en pacientes con disfunción renal grave. Adicionalmente, la semivida de eliminación aumenta hasta aproximadamente 4 horas. Los pacientes en hemodialisis presentan una semivida de eliminación de unas 12 horas. Durante la hemodialisis se observa un aclaramiento mayor de imipenem y cilastatina.  Niños: El volumen de distribución de imipenem y cilastatina en niños es ligeramente superior que en adultos. La semivida de eliminación de imipenem es alrededor de 1 h y la de cilastaina de unos 40 min. 50-70% de la dosis de Imipenem/Cilastatina administrada se excreta en la orina. Farmacodinamia Cilastatina es un inhibidor reversible y competitivo de la deshidropeptidasa-1 (DHP-1), una enzima que se encuentra las células tubulares proximales de los riñones, que rompe imipenem a metabolitos inactivos. Al inhibir esta enzima, cilastatina impide el metabolismo de imipenem. Además, cilastatina inhibe competitivamente la secreción tubular activa del antibiótico. Ambas acciones resultan en el aumento de las concentraciones urinarias de imipenem. Cilastatina no tiene actividad antimicrobiana, ni interfiere con las acciones de imipenem 34.
  22. 22. 22 Presentación Imipedem mas cilastatina sódica (tienam) monovial liofilizado 250 y 500 mg 35. Ilustración 3Presentación Imipenem; realizado por Pedro Novillo Dosis La dosificación diaria total se debe basar en el tipo o la severidad de la infección, y se debe administrar en varias dosis iguales, y se ha de considerar el grado de sensibilidad del germen o gérmenes, la función renal y el peso corporal del paciente. Infusión intravenosa: Dosificación en adultos con función renal normal Las dosis están basadas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina >70 mL/min/1.73 m2) y peso corporal >70 kg. GRADO DE INFECCION DOSIS INTERVALO ENTRE LAS DOSIS DOSIFICACIÓN TOTAL Leve 250 mg 6 horas 1 g Moderada 500 mg 1000 mg 8 horas 12 horas 1.5 g 2 g Severa (gérmenes sensibles) 500 mg 6 horas 2 g Severa (gérmenes menos sensibles, principalmente cepas de P.Aeruginosa) 1000 mg 1000 mg 8 horas 6horas 3 g 4 g
  23. 23. 23 La mayoría de las infecciones responden a una dosificación diaria de 1-2 g los cuales se distribyen en tres o cuatro dosis al día. En infecciones moderadas también se puede emplear una dosificación de 1 g dos veces al día. En infecciones por gérmenes menos sensibles se puede aumentar la dosificación hasta un máximo de 4 g/día o de 50 mg/kg/día. Cada dosis de hasta 500 mg se debe administrar por infusión intravenosa en el transcurso de 20 a 30 minutos. Cuando se administra una dosis mayor a 500 mg se infunde alrededor de 40 a 60 minutos. La disminución en función del peso corporal es especialmente importante en los pacientes que pesan mucho menos de 70 kg y/o tienen insuficiencia renal moderada o severa. Ilustración 4Dosis Imipenem. Realizado por Karina Paguay NIÑOS > 40 kg: La misma dosificación que en los adultos 36. NIÑOS LACTANTES < 40 kg: 15 mg/kg cada seis horas. La dosis total diaria no debe ser mayor de 2 g. Dosis en insuficiencia renal ADULTOS DOSIS TOTAL EN UNA FUNCION RENAL NORMAL DEPURACIÓN DE CREATININA (ml/min/1.73m2) 41-70 21-40 6-20
  24. 24. 24 1.0 g/día 250 c/8 horas 250 c/12 horas 250 c/12 horas 1.5 g/día 250 c/6 horas 250 c/8 horas 250 c/12 horas 2.0 g/día 500 c/8 horas 250 c/6 horas 250 c/6 horas 3.0 g/día 500 c/6 horas 500 c/8 horas 500 c/12 horas 4.0 g/día 750 c/8 horas 500 c/6 horas 500 c/12 horas Cuando se emplean dosis de 500mg en los pacientes con depuración de creatinina de 6 a 20 mL/min/1.73 m2 puede aumentar el riesgo de convulsiones. Interacciones farmacologías  La mezcla con aminoglucósido puede provocar una inactivación mutua.  Administración Intravenosa junto con Haloperidol provoca caída de tensión arterial.  Riesgo de colvusiones mezclado con ganciclovir y valganciclovir.  Puede potenciar el efecto de anticoagulantes orales como la warfarina (vigilar INR).  Es incompatible con diluyentes que contengan lactato. Contraindicaciones Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto Reacciones adversas Son bien tolerados, excepto en altas dosis 28: LOCALIZACION EFECTOS SNC (personas con enfermedad neurológica) Confusión, alteraciones psíquicas, convulsiones, vértigo. GASTROINTESTINALES Nauseas, vomitos, cambios en la flora intestinal, diarrea RENAL Creatininemia
  25. 25. 25 HEPÁTICO Aumento de transaminasas o de la fosfatasa alcalina. HEMATOLOGICAS Eosinofilia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis. REACCIONES ALERGICAS/ PIEL Erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema, Sindrome de Stevens- Johnson, deramtitis exfoliativa, reacciones anafilaticas. C. MEROPENEM Historia El meropenem es un antibiótico semisintético de la familia de los carbapenems que se utiliza por vía intravenosa. Aunque es estructuralmente parecido al imipenem, el meropenem no necesita para activarse la administración de un inhibidor de las enzimas renales como la cilastatina. El meropenem se utiliza en el tratamiento de las infecciones intrabdominales complicadas de los adultos y de los niños y para el tratamiento de la meningitis bacteriana en los niños. El espectro antibacteriano del meropenem es muy parecido al del imipenem, aunque el primero es más activo frente a las Enterobacteriaciae, Haemophilus influenzae, gonococcus, y Pseudomonas aeruginosa. En el año de 1996 la FDA autoriza el uso inyectable del Meropenem. Definición Es un antibiótico de la familia Carbapenem de amplio espectro que incluye bacterias gran-positivas y gran-negativas aerobias y anaerobias. Todos los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a meropenem. Los organismos inherentemente resistentes a meropenem incluyen Stenotrophomonas maltophila, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae y algunas especies de Legionella. Meropenem es un compuesto químicamente similar a imipenem, con un grupo metilo en C1 y un grupo dimetilcarbamoilpirrolidintio en C2 que sustituye a la cadena lateral tio-alquílica del imipenem. Es precisamente esta sustitución la que incrementa la actividad del meropenem respecto a imipenem, tanto frente a Pseudomonas spp. como frente a otros bacilos gramnegativos. Otra ventaja de
  26. 26. 26 meropenem radica en una de sus propiedades farmacocinéticas: alcanza concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) sin producir convulsiones y se tolera muy bien cuando se administra en bolo intravenoso (1 g en cinco minutos), al contrario que imipenem/cilastatina, cuya administración rápida se asocia con náuseas y vómitos 60. Mecanismo de acción El meropenem inhibe la formación de la pared celular, facilitando la lisis de bacteria, siendo su efecto bactericida. La interferencia del meropenem con la síntesis de la pared celular tiene lugar en la fase tercera y última de la misma, al unirse de forma preferencial a determinadas proteínas bacterianas, denominadas "proteínas ligandos específicos de las penicilinas" (PBPs, Penicillin-Binding-Proteins). Estas proteínas bacterianas son fundamentales para la integridad de la pared celular, conociéndose varios tipos. Las PBP-1 son responsables de la formación de la pared celular; las PBP-2 determinan la forma de bastón de la bacteria y las PBP-3 son las responsables del septum bacteriano. Aunque se han identificado otras PBPs, estas no son sitios primares para la acción de los antibióticos b- lactámicos. El meropenem es una sustancia anfótera que atraviesa fácilmente la membrana externa de la célula. Una vez dentro, el meropenem se une a varias de las PBPs teniendo una elevada afinidad hacia las PBP-2 y PBP-3 a diferencia del imipenem que tiene una elevada afinidad sólo hacia las PBP-2. Además, el meropenem tiene una alta afinidad hacia las PBP-1a y PBP-1b dos de las proteínas de soporte de la pared bacteriana: al unirse a estas proteínas, el meropenem produce una rápida lisis de la bacteria, al ponerse en marcha una enzima proteolítica bacteriana, las autolisinas. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de este efecto, algunos autores sospechan que los antibióticos betalactámicos interfieren con un inhibidor de las autolisinas. Así se explica que la unión del antibiótico a las PBP-2 produzca esferoplastos o células elípticas, mientras que la unión a las PBP-3 produce
  27. 27. 27 células filamentosas. El meropenem es muy resistente a la acción de las betalactamasas 61. Espectro de acción El espectro de actividad del meropenem es ligeramente menos activo que imipenem frente a grampositivos, pero todos los Staphylococcus spp. (Excepto S. aureus meticilin resistente), Streptococcus spp. y Listeria spp. Son inhibidos por concentraciones clínicamente alcanzables. Contra E. faecalis el meropenem es cuatro veces menos activo que imipenem. Frente a gramnegativos posee una potente actividad frente a la mayoría de bacterias aerobias, anaerobias y nutricionalmente exigentes, al igual que el biapenem. El meropenem es más activo que imipenem frente a H. influenzae, familia Enterobacteriaceae y P. aeruginosa. Asimismo, meropenem es más activo que cefoxitina, clindamicina y metronidazol frente a bacterias anaerobias. Tanto imipenem como meropenem son más estables que las cefalosporinas de tercera generación frente a las ß-lactamasas cromosómicas clase I producidas por enterobacterias y P. aeruginosa y las ß-lactamasas plasmídicas de espectro ampliado (TEM-3-19 y SHV-2-5). Sin embargo, algunas ß-lactamasas poseen actividad carbapenemasa de tipo cromosómico, como las producidas por X. maltophilia, F. orodatum, B. cercus, A. hidrophyla y L. gormanii. En enterobacterias no se han encontrado carbapenemasas plasmídicas; sin embargo, se ha descrito la presencia de resistencia transferible a imipenem y meropenem en una cepa de Pseudomona aeruginosa. El amplio espectro de actividad y la alta potencia que presenta el meropenem generalmente excluye la necesidad de usar terapia combinada, con la excepción del tratamiento de infecciones por Pseudomonas aeruginosa y de momento en la terapia dirigida al paciente granulocitopénico, donde debe asociarse a un aminoglucósido. Se ha demostrado sinergismo de meropenem con aminoglucósidos, teicoplanina y vancomicina 62.
  28. 28. 28 Mecanismo de resistencia Los mecanismos de resistencia mejor estudiados incluyen: cambios en proteínas de la membrana externa, bombas de eflujo inespecíficas, producción de enzimas tipo β-lactamasa y modificaciones del sitio blanco. Los tres primeros mecanismos han sido bien descritos en bacterias gram negativas mientras que el último en bacterias gram positivas y casos puntuales en bacterias gram negativas. La adquisición de estos mecanismos origina que la resistencia con frecuencia sea cruzada, pero hay excepciones donde una bacteria puede ser sensible a un carbapenémico y resistente a otro, como ocurre con cepas de P. aeruginosa que son sensibles a Imipenem y resistentes a Meropenem y Doripenem, de ello se deriva la necesidad de incluir en el antibiograma a todos los carbapénemicos que se requieran 71. Indicaciones  Infecciones respiratorias grave: El meropenem muestra excelente actividad frente a los patógenos adquiridos en la comunidad, tales como M. catharralis, H. influenzae y S. pneumoniae. Frente a las infecciones nosocomiales producidas por bacilos gramnegativos resistentes a amikacina [S. marcescens y E. cloacae] 63.  Infecciones intraabdominales: sobre todo en infecciones moderadas tras cirugía.  Infecciones del tracto urinario: El meropenem fue tan efectivo como las cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, tanto complicadas como no complicadas.  Meningitis y septicemia en pediatría: Es un medicamento útil y seguro para tratar las infecciones graves en niños. La eficacia clínica en la meningitis es del 85,7 por 100 y en las septicemias del 98,8 por 100.  Infecciones ginecológicas: La eficacia clínica del tratamiento de meropenem fue del 100 por 100 en infecciones extrauterinas, 87 por 100 en infecciones intrapélvicas y del 95,2 por 100 en infecciones intrauterinas.  Monoterapia en pacientes inmunocomprometidos: Se ha demostrado que la eficacia de m e ropenem en el tratamiento de los episodios febriles
  29. 29. 29 asociados a neutropenias severas es, cuanto menos, equiparable a la conseguida con la asociación ceftazidima + amikacina.  Tratamiento de la neutropenia febril.  Tratamiento de las infecciones dermatológicas complicadas. Farmacocinética El meropenem se administra por vía intravenosa, después se distribuye en la mayor parte de los tejidos y fluidos incluyendo el líquido cefalorraquídeo. Al final de una infusión de una dosis única de 500 mg, las concentraciones plasmáticas oscilan entre los 14—26 µg/ml, mientras que la dosis de 1000 mg produce unos niveles entre 39—58 µg/ml. Después de la inyección de un bolo intravenoso de 5 min de una dosis de 500 mg, las concentraciones plasmáticas máximas son de unos 45 mg/ml, mientras que después de una dosis de 1000 mg llegan a los 112 mg/ml. El meropenem se une poco (2%) a las proteínas del plasma. El meropenem se metaboliza mínimamente produciendo un metabolito inactivo. Aproximadamente el 70% de la dosis se excreta en la orina en 12 horas. En los pacientes con la función renal normal, la semivida de eliminación es de 1.2 horas, aumentando hasta las 10 horas en los pacientes con insuficiencia renal. En los sujetos con la función renal normal, no se produce acumulación del fármaco cuando se administra en dosis de 500 mg i.v. cada 8 horas o en dosis de 1000 mg cada 6 horas. El meropenem se elimina por hemodiálisis 64. Farmacodinamia El Meropenem es un antibiótico de la familia de los carbapenems para uso parenteral, el cual es estable a la dehidropeptidasa-1 humana (DHP-1); ejerce su acción bactericida interfiriendo con la síntesis vital de la pared celular bacteriana. La facilidad con la que éste penetra las células bacterianas, su alto nivel de estabilidad a todas las serina ß-lactamasas y su marcada afinidad por las proteínas de unión a penicilina (PBPs) explican la potente actividad bactericida de meropenem frente a un amplio espectro de bacterias aerobias y anaerobias.
  30. 30. 30 Las concentraciones bactericidas están comúnmente dentro de un orden de dilución de la mitad de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs). El Meropenem es estable en tests de susceptibilidad y éstos pueden ser realizados empleando los sistemas de rutina normales. Los tests in vitro muestran que meropenem puede actuar sinérgicamente con varios antibióticos. El meropenem posee un efecto post-antibiótico, comprendido entre 0.5 y 4 horas, ésto quiere decir que cuando la concentración del antibiótico ha caído por debajo de sus niveles inhibidores, las bacterias que no han muerto no reanudan su crecimiento durante ese lapso de tiempo. Presentación  Meronem vial de 1 g  Meronem vial de 500 mg Dosis Adultos: La dosis y la duración del tratamiento deben establecerse con base en el tipo y la gravedad de la infección, así como el estado del paciente. La dosis diaria recomendada es la siguiente: Patología Dosis  Infecciones tracto urinario  Infecciones ginecológicas  Infecciones de la piel  Tejidos blandos 500 mg I.V. cada 8 horas.  Neumonías graves  Infecciones intra-abdominales  Infecciones en pacientes neutropénicos  Septicemia 1 g I.V. cada 8 horas.  Meningitis  Fibrosis quística 2 g cada 8 horas DOSIS
  31. 31. 31 Adultos con insuficiencia hepática: No es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Geriatría: No se requiere ajuste de dosis en ancianos con función renal normal o con valores de depuración de creatinina superiores a 50 ml/min. Pediatría: Para niños mayores de 3 meses y hasta 12 años de edad, se recomienda una dosis de 10-20 mg/kg cada 8 horas, dependiendo del tipo y gravedad de la infección, susceptibilidad del (de los) patógeno(s) y el estado del paciente. En niños con un peso superior a 50 kg, se deben utilizar dosis de adultos. En meningitis y fibrosis quística: La dosis recomendada es 40 mg/kg cada 8 horas. En pacientes con neutropenia febril: Se recomienda una dosis de 20 mg/kg cada 8 horas No hay experiencia en niños con insuficiencia renal. Administración: deberá administrarse por inyección intravenosa en bolo, aproximadamente en 5 minutos o por infusión intravenosa durante aproximadamente 15-30 minutos. Cuando se utiliza para inyección intravenosa en bolo, debe reconstituirse con agua inyectable estéril (10 ml por 500 mg). Esto resulta en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. Las soluciones reconstituidas son claras, incoloras o amarillo pálido. Cuando se utiliza meropenem para infusión intravenosa puede reconstituirse directamente con agua inyectable estéril o con solución para infusión compatible y luego diluirse con la misma solución para infusión compatible. Meropenem no debe mezclarse con soluciones que contiene otros fármacos. Las soluciones reconstituidas de conservan una potencia satisfactoria a temperatura ambiente (hasta 30°C) o en refrigeración (4°C) como se indica en la siguiente tabla: Diluyente Horas de estabilidad 15-30°C 4°C
  32. 32. 32 Dosis en insuficiencia renal Depuración de creatinina (/ml min) Dosis (basada en una "unidad" de dosis de 500 mg,1 y 2 g cada 8 h) Frecuencia para su aplicación 26-50 1 unidad de dosis Cada 12 h 10-25 Media dosis unitaria Cada 12 h Frascos ámpula reconstituidos con agua inyectable para inyección en bolo 8 48 Infusiones (1-20 mg/ml) preparadas con: Cloruro de sodio a 0.9% 10 48 Glucosa a 5% 3 18 Glucosa a 10% 2 8 Glucosa al 5% y cloruro de sodio a 0.9% 3 14 Glucosa a 5% y cloruro de sodio a 0.2% 3 18 Glucosa a 5% y cloruro de potasio al 0.15% 3 18 Glucosa a 5% y bicarbonato de sodio al 0.02% 2 18 Glucosa a 5% en Ringer lactado 3 18 Glucosa a 5% y cloruro de sodio al 0.18% 4 20 Glucosa a 5% en normosol-M 3 20 Glucosa a 2.5% y cloruro de sodio a 0.45% 2 24 Manitol a 2.5% 4 20 Manitol a 10% 3 20 Inyección de Ringer 8 48 Inyección Ringer lactado 8 48 Inyección Ringer lactado 1/6 N 8 24 Inyección de bicarbonato de sodio a 5% 3 16 Dextrán 70 a 6% en cloruro de sodio 0.9% 4 24 Dextrán 70 a 6% en cloruro de sodio 5% 2 18 Adultos con alteración renal En pacientes con depuración de creatinina sea < 51 ml/min, la dosis debe ser reducida como se indica a continuación:
  33. 33. 33 < 10 Media dosis unitaria Cada 24 h Meropenem se elimina por hemodiálisis; por tanto, si fuera necesario un tratamiento continuado, se recomienda que la unidad de dosis (basada en el tiempo y gravedad de la infección) se administre al finalizar el proceso de hemodiálisis para restaurar las concentraciones plasmáticas terapéuticamente eficaces. No hay experiencia en la utilización de meropenem en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Interacciones farmacologías No se han realizado estudios específicos de interacción con medicamentos, con la excepción de probenecid. Éste compite con meropenem en la secreción tubular activa y, por tanto, inhibe su excreción renal, con el consiguiente aumento de la vida media de eliminación y concentración plasmática del mismo. Se requiere precaución si se co-administra probenecid con meropenem. No se ha estudiado el efecto potencial de meropenem sobre la unión a proteínas de otros medicamentos o el metabolismo. Sin embargo, la unión a proteínas es tan baja que no serían de esperar interacciones con otros compuestos en base a este mecanismo. Se han notificado descensos en los niveles sanguíneos de ácido valproico cuando se ha co-administrado con agentes carbapenemes, dando lugar en unos dos días a una disminución de un 60-100% en los niveles de dicho ácido. Debido al rápido inicio y al amplio descenso, la co-administración de ácido valproico con agentes carbapenemes no se considera controlable, y por tanto debe evitarse 70. Anticoagulantes orales: La administración simultánea de antibióticos con warfarina puede aumentar sus efectos anticoagulantes. Ha habido muchas notificaciones de aumentos de los efectos anticoagulantes de agentes anticoagulantes administrados oralmente, incluyendo warfarina, en pacientes que han recibido concomitantemente agentes antibacterianos. El riesgo puede variar con la infección subyacente, edad y
  34. 34. 34 estado general del paciente, de manera que es difícil de evaluar la contribución del antibiótico al incremento en el INR (“International Normalized Ratio”). Contraindicaciones  Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.  Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenem.  Hipersensibilidad grave (p. ej. reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibacteriano betalactámico (p. ej. penicilinas o cefalosporinas). Reacciones adversas Meropenem es un fármaco que presenta pocos efectos adversos. Los más frecuentes, que tienen lugar en menos del 1% de los pacientes, son:  Diarrea  Náuseas/vómitos  Cefalea  Prurito  Rash cutáneo  Apnea  Constipación. Otras reacciones adversas son algunas reacciones locales en el lugar de la inyección son edema, inflamación, dolor así como flebitis y tromboflebitis. En algunos casos, puede producirse una elevación pasajera y de poca relevancia clínica de las transaminasas, así como elevaciones de la urea y del nitrógeno ureico sanguíneo 68. Se han reportado anemias en > 1% de los pacientes tratados con meropenem. Otras reacciones hematológicas observadas en < 1% pero en más del 0.2% son:  Eosinofilia  Epistaxis  Hemorragia gastrointestinal  Hemoperitoneo
  35. 35. 35  Leucopenia  Melena  Disminución o prolongación del tiempo de sangrado  Trombocitopenia  Trombocitosis  Pruebas de Coombs directa e indirecta positivas. Finalmente otras reacciones adversas observadas en <1% pero en más del 0.1% son:  distensión abdominal  dolor abdominal  dolor torácico  shock  fiebre  dolor de espalda  insuficiencia hepática  insuficiencia cardíaca  parada cardíaca  taquicardia sinusal,  hipertensión  hipotensión  infarto de miocardio  síncope  embolia pulmonar  moniliasis oral  anorexia  ictericia colestásica  flatulencia  edema periférico  hipoxia  insomnio  agitación/delirio  confusión  mareos  nerviosismo  parestesias  alucinaciones  somnolencia  ansiedad  depresión  disnea  urticaria  diaforesis  disuria  insuficiencia renal. D. DORIPENEM Historia El Doripenem representa el carbapenémico más reciente, su uso se autoriza en el año 2009. Definición El monohidrato de doripenem (DOR) es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con actividad sobre microorganismos aerobios grampositivos, gramnegativos y anaerobios.
  36. 36. 36 Mecanismo de acción Los efectos bactericidas de este fármaco se atribuyen a la inhibición de un grupo de enzimas bacterianas denominadas proteínas ligadoras de penicilina (PLP), las cuales forman parte de los mecanismos de biosíntesis de la pared celular de estos microorganismos. La afinidad de este fármaco para las distintas proteínas ligadoras de penicilina (PLP), varía en función de cada bacteria. En modelos in vitro, se estableció que la concentración inhibitoria mínima (CIM) para Steptococcus anginosus, Acinetobacter baumannii, enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa es < 0.12 µg/ml, < 1 µg/ml, < 0.5 µg/ml y < 2 µg/ml, en orden respectivo. En relación con otros antibióticos, presenta una actividad destacada contra microorganismos grampositivos, como estafilococos, Enterococcus faecalis y estreptococos del grupo viridans. Por otra parte, se observan pequeñas diferencias entre los 4 carbapenémicos estudiados en cuanto a la actividad sobre Streptococcus pneumoniae. De acuerdo con los resultados obtenidos en experiencias in vitro, se verificaron efectos similares del doripenem y el meropenem sobre los gérmenes de los géneros Enterobacter y Citrobacter, así como sobre Proteus mirabilis 72. Espectro de acción Activo contra los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas. No se ha establecido la eficacia del doripenem en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por estos microorganismos. Estafilococos resistentes a la meticilina/oxacilina deben ser considerados también como resistentes al doripenem. Aerobios grampositivos Aerobios gram-positivos Aerobios gramnegativos Enterococcus faecalis Staphylococcus epidermidis (únicamente cepas susceptibles a la meticilina), Staphylococcus haemolyticus (únicamente cepas susceptibles a la meticilina) Acinetobacter calcoaceticus, Haemophilus influenzae (cepas productoras de beta-lactamasa o cepas que son resistentes a la ampicilina, cepas no productoras de beta-lactamasa [BLNAR]), Streptococcus pneumoniae, Bacteroides vulgatus, Peptostreptococcus micros Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae (cepas resistentes a los macrólidos) Aeromonas hydrophila, Enterobacter aerogenes, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (incluidas cepas no susceptibles al ceftazidime), Enterobacter cloacae (cepas no susceptibles al ceftazidime)
  37. 37. 37 Streptococcus intermedius, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides caccae, Bacteroides uniformis Streptococcus pneumoniae (cepas resistentes a la penicilina o a la ceftriaxona), Streptococcus pyogenes Escherichia coli (cepas productoras de ESBL), Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa (cepas resistentes al ceftazidime) Streptococcus constellatus, Aerobios gramnegativos, Estreptococos del grupo viridans (cepas intermedias y resistentes a la penicilina) Klebsiella pneumoniae (cepas productoras de ESBL) Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a la meticilina), Shigella spp, Bacteroides ovatus, Anaerobios, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp, Peptostreptococcus magnus, Prevotella spp, Suterella wadsworthia Enterobacter cloacae, Escherichia coli (incluidas cepas resistentes a la levofloxacina), Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Anaerobios, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (cepas productoras de ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettger, Salmonella spp Acinetobacter baumannii, Serratia marcescens (incluidas las cepas no suceptibles al ceftazidime) Mecanismo de resistencia Entre estos mecanismos de resistencia encontramos la inactivación del principio activo por enzimas que hidrolizan a los derivados del carbapenem, las PBPs mutantes o adquiridas, la reducción de la permeabilidad de la membrana externa y la expulsión activa. El doripenem es resistente a la hidrólisis por la mayoría de betalactamasas, incluidas las penicilinasas y cefalosporinasas producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, con la excepción de algunas betalactamasas que hidrolizan a los derivados del carbapenem relativamente raras. Las especies resistentes a otros derivados del carbapenem generalmente desarrollan co-resistencia al doripenem. Los estafilococos resistentes a meticilina siempre deben ser considerados como resistentes a doripenem. Análogamente a lo que ocurre con otros antibióticos, entre ellos los derivados del carbapenem, se ha demostrado que el doripenem selecciona las cepas de bacterias resistentes. Indicaciones Doripenem es un antibiótico de tipo carbapenem que está indicado como agente único para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias susceptibles:
  38. 38. 38  Neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada con el respirador.  Neumonía nosocomial en pte no ventilados o con ventilación instaurada recientemente.  Infecciones intraabdominales complicadas.  Infecciones del tracto urinario complicadas, incluyendo pielonefritis y bacteriemias. Farmacocinética En el caso de los ancianos, como probable consecuencia del deterioro de la función renal asociado con el envejecimiento. No se requiere la administración conjunta de un inhibidor enzimático para alcanzar eficacia terapéutica. La vida media de eliminación del es de 1 hora y presenta una unión a proteínas plasmáticas del 5.4% a 15.2%, este medicamento se transforma en un metabolito inactivo por acción de la dehidropeptidasa renal tipo 1. Y puede prolongarse en los individuos con deterioro de la función renal. Se excreta en gran parte inalterado en la orina, por filtración, secreción tubular activa y metabolismo. No se metaboliza a nivel hepático, por lo que no se espera que su farmacocinética se vea afectada en caso de insuficiencia hepática. Farmacodinamia Presentación DORIBAX: se suministra como un solo tipo de uso 1 viales de vidrio transparentes que contienen 250 mg o 500 mg (en base anhidra) de polvo doripenem estéril.Los viales están empaquetados individualmente y en cajas que contienen 10 viales.  500 mg / vial, vial único  500 mg / vial, 10 viales / cartón  250 mg / vial, vial único  250 mg / vial, 10 viales / cartón Dosis Infección Posología Frecuencia Infusión Neumonía nosocomial 500 mg cada 8 horas 1 ó 4 horas Infección intraabdominal complicada 500 mg cada 8 horas 1 hora Infección urinaria 500 mg cada 8 horas 1 hora
  39. 39. 39 Dosis en insuficiencia renal En presencia de disfunción renal o hepática se aconseja modificar la posología según este esquema Función renal Dosificación Filtrado Glomerular 50-80 % 500 mg cada 8 horas Filtrado Glomerular 30-50 % 250 mg cada 8 horas Filtrado Glomerular 10-30 % 250 mg cada 12 horas Filtrado Glomerular < 10% Sin información Dosis tras hemodiálisis 250 mg después de 4 horas de hemodiálisis Dosis en hemofiltración venovenosa contínua Sin información Insuficiencia hepática moderada o severa 500 mg dosis inicial, se reduce a 250 hasta finalizar el tratamiento La duración del tratamiento varía en función del foco infeccioso, de la gravedad y de la repuesta clínica y microbiológica de 5-14 días. Interacciones farmacologías Ácido Valproico Disminuye los niveles séricos del Ac. Valproico. Disminuye los niveles plasmáticos puede provocar el control insuficiente de las crisis convulsivas de 12 a 24 horas. Por lo que se debe cambiar el tratamiento antibiótico o anticonvulsivo. Probenecid Compiten en la secreción tubular renal y reduce el aclaramiento renal de doropenem. No es recomendable a administración de las sustancias juntas. Teicoplanina Puede mejorar la actividad de los antibióticos contra las sepas de sepas de estafilococo aureus resistente a la meticiclina. Contraindicaciones Nunca debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad a doripenem o a otros medicamentos del grupo carbapenem. Hipersensibilidad grave en pacientes que han presentado reacciones anafilácticas a los beta-lactámicos como penicilinas o cefalosporinas. Reacciones adversas Reacciones adversas al medicamento identificadas durante los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización de Doribax. Infecciones e infestaciones • Candidiasis oral • Micosis vulvar
  40. 40. 40 Trastornos de la sangre y del sistema linfático • Trombocitopenia • Neutropenia Trastornos del sistema inmunológico • Reacciones de hipersensibilidad • Anafilaxia Trastornos del sistema nervioso • Cefalea • Convulsiones (poco frecuentes) Trastornos vasculares • Flebitis Trastornos gastrointestinales • Náuseas • Diarrea • Vomito • Colitis por C. Difficile (poco frecuente) Trastornos hepatobiliares • Aumento de las enzimas hepáticas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo • Prurito, • Exantema • Necrólisis epidérmica tóxica, • Síndrome de Stevens-Johnson La prevalencia de las reacciones por hipersensibilidad oscila entre el 1% y el 5%, y se recomienda evitar su administración en sujetos con antecedentes de anafilaxia o urticaria vinculados con los antibióticos beta-lactámicos. Entre los efectos adversos neurológicos se mencionan la cefalea y el insomnio 76.
  41. 41. 41 MONOBACTÁMICOS HISTORIA Los monobactámicos son antibióticos estructuralmente relacionados con los betalactámicos, pero con configuración monocíclica. Fueron descubiertos en 1981. Son producidos por innumerables gérmenes que viven naturalmente en la tierra. Aunque estos compuestos tienen débil actividad antibacteriana, la modificación en sus cadenas laterales mejora su espectro y estabilidad. El primero en importancia clínica es aztreonam, el que fue obtenido por síntesis. Tiene un espectro de acción similar a los aminoglucósicos, sin ser nefrotóxico. La droga puede ser activa contra cepas resistentes de bacilos gramnegativos de origen hospitalario 78. DEFINICIÓN Este grupo de fármacos son antibióticos Beta lactámicos derivados del Chromobacterium violaceum, el fármaco mas conocido de este grupo es el Aztreonam. Se denominan monobactámicos porque en su estructura presentan 1 anillo (mono), son derivados de una bacteria (bac), y pertenecen a los B-lactámicos (támico). CLASIFICACIÓN Los antibióticos monobactámicos se clasifican en 42, 43: AZTREONAM (Ac. Sulfamico + aa treonina): Este antibiótico es un betalactámico monociclico sintético, originalmente aislado de la bacteria Chromobacterium violaceum. Es bactericida se une de forma irreversible a ciertas proteínas situadas en la pared celular, las PBPs (penicillin binding proteins). CARUMONAN: Es un nuevo antibiótico congéneres monobactamico con una potente actividad contra aerobios gramnegativa. TIGEMONAN: Monobactámico sistético .Con un espectro de acción contra sepas de E.coli, Klebsiella spp, enterobacter aerogenes, citrobacter diversus, proteus spp, aeromonas hydrophila, salmonella, shigella, serratia marcescens, y yersinia enterocolica.
  42. 42. 42 MECANISMO DE ACCIÓN Estos fármacos interferfieren en la síntesis de la pared bacteriana, son bactericidas y su espectro de actividad es contra las bacterias gramnegativas, incluyendo cepas productoras de betalactamasa y enterobacterias y en menor efecto en los gram positivos. Distintamente que las penicilinas y defalosporinas este grupo de antibióticos posee una monobactama que contiene un grupo sulfónico que le confiere su actividad. Es sobre todo bactericida inhibiendo el tercer y último paso de la síntesis de la pared de la célula bacteriana uniéndose se forma irreversible a determinadas proteínas localizadas en la pared celular. La inhibición de la pared celular producida por el los monobactamicos ocasiona estiramiento de la bacteria con rotura de la pared y finalmente termina con la destruccion y muerte de la bacteria 79. ESPECTRO DE ACCIÓN Se emplea para el tratamiento de bacteremias, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, infecciones urinarias, respiratorias y abdominales producidas por gérmenes sensibles. También se utiliza para la profilaxis de infecciones post-quirúrgicas 80. El aztreonam es activo frente a las siguientes cepas: Aeromonas hydrophila Citrobacter sp Enterobacter sp Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas sp ; Shigella sp. Yersinia enterocolitica. Serratia marcescens Providencia stuartii Providencia rettgeri Providencia sp Klebsiella oxytoca MECANISMO DE RESISTENCIA No es hidrolizado por la mayor parte de betalactamasas, solo por algunas producidas por algunas cepas de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa 44.
  43. 43. 43 INDICACIONES Las indicaciones de los monobactamicos se dan bien determinadas por la actividad antibacteriana, en el adulto las indicaciones terapeuticas son 81, 82:  infecciones de vias urinarias altas o bajas complicadas o no.  prostatitis agudas  uretritis gonococias  infecciones bronco pulmonares  septisemias.  infeccion de la piel y tejidos blandos.  infecciones intra abdominales  infecciones del tracto genital PRESENTACIONES Solo se mencionaran las presentaciones de Aztreonam:  AZTREONAM (Vitalis) Genérico solución inyectable 1000mg  Azactam(Bristol) inyección IM/IV 1 g  Azactam (Bristol) inyección IM/IV 2 g  Azactam (Bristol) inyección IM/IV 500 mg 60. CONTRAINDICACIONES Los monobactamicos están contraindicados en pacientes con alergia conocida a cualquier tipo de monobactam y a cualquier otro componente de este medicamento 39. Ilustración 5Monobactámicos. Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo. Realizado por Juan Muevecela
  44. 44. 44 EFECTOS COLATERALES Generalmente son bien tolerados. En los estudios clínicos los efectos adversos fueron poco frecuentes. Sólo fue necesario suspender por este motivo el tratamiento en menos de un 2% de los pacientes. Los efectos indeseables que se consideraron relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento fueron los siguientes 40, 41:  Dermatológicos: erupciones cutáneas, prurito, eritema, petequias.  Hematológicos: eosinofilia transitoria, aumentos transitorios en el tiempo de protrombina, alteraciones en el numero de plaquetas y anemia.  Hepatobiliares: Elevaciones transitorias en las transaminasas y fosfatasa alcalina, síntomas de disfunción hepatobiliar,  Gastrointestinales: Diarrea, nauseas, vomitos, cólicos abdominales, ulceras en la boca,  Reacciones locales: Malestar en el sitio de la inyección endovenosa y flebitis. A. AZTREONAM Historia Después del descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming, los estudios para nuevos antibióticos surgieron rápidos y con mayor intensidad. Nuevos antibióticos fueron descubiertos con nuevas técnicas. Los procesos de manufacturación para una mayor producción también fueron desarrollados. Los nuevos hallazgos causados por nuevos problemas que aparecían. La resistencia bacteriana es uno de los mayores problemas que enfrentan los científicos para encontrar antibióticos más efectivos con buenas propiedades. Un grupo de científicos desarrollaron un método de proyección para antibióticos monociclicos-beta-lactamicos que fueron producidos por cierto tipo de bacteria de la tierra. Uno de los más importantes monobactamicos es el Aztreonam. El que es sintéticamente producido, debido al pobre efecto natural que ocurre con los monobactamicos. Fueron descubiertos en 1981. Aunque estos compuestos tienen débil actividad antibacteriana, la modificación en sus cadenas laterales mejora su espectro y estabilidad.
  45. 45. 45 Definición El aztreonam es un antibiótico beta-lactámico sintético cuyo espectro de actividad está limitado a los gérmenes gram-negativos. Por ser poco nefrotóxico puede sustituir a los antibióticos aminoglucósidos o cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de infecciones causadas por organismos aerobios gram negativos, incluyendo pseudomonas. El riesgo de sensibilidad cruzada con otros antibióticos beta lactá- micos es mínimo. Se emplea para el tratamiento de bacteremias, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, infecciones urinarias, respiratorias y abdominales producidas por gérmenes sensibles. También se utiliza para la profilaxis de infecciones post-quirúrgicas. El aztreonam es activo frente a las siguientes cepas: Aeromonas hydrophila; Citrobacter sp.; Enterobacter sp.; Escherichia coli; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativa); Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positiva); Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae incluyendo cepas productoras de penicilinasa; Neisseria meningitidis; Pasteurella multocida; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia rettgeri; Providencia sp.; Providencia stuartii; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas sp.; Serratia marcescens; Shigella sp.; Yersinia enterocolitica. Mecanismo de acción A diferencia de las penicilinas y las cefalosporinas, el aztreonam es una monobactama que contiene un grupo sulfónico que le confiere su actividad. Como las penicilinas y las cefalosporinas, el aztreonam es sobre todo bactericida inhibiendo el tercer y último paso de la síntesis de la pared de la célula bacteriana uniéndose se forma irreversible a determinadas proteínas localizadas en la pared celular, las PBPs (penicillin binding proteins). De los varios tipos de PBPs que existen, el aztreonam muestra una mayor afinidad hacia la PBP-3, responsable de la formación del septum durante la división celular. La inhibición de la pared celular producida por el aztreonam ocasiona la elongación de la bacteria con rotura de la pared y finalmente termina con la lisis y muerte de la bacteria. El aztreonam parece no inducir la producción de la beta-lactamasas. A diferencia de las cefalosporinas de tercera generación, el aztreonam no muestra actividad frente a los gérmenes gram-positivos ni frente a los anaerobios.
  46. 46. 46 Espectro de acción Bacterias Gram Negativas Citrobacter species Enterobacteriaceae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia species, including S. marcescens Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitis Shiguella spp. In vitrio el Aztreonam ha demostrado susceptibilidad en los siguientes microorganismos: Morganella morganii, Aeromonas hydrophila, Pasteurella multócida, Yersinia enterocolítica, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Providencia rettgeri55, 56. Mecanismo de resistencia Se produce la pérdida de sensibilidad al aztreonam en pacientes con infección por P. aeruginosa, bien por la selección de cepas con mutaciones localizadas en el cromosoma o, raramente, mediante la adquisición de genes mediados por plásmidos/integrones. Los mecanismos conocidos de resistencia al aztreonam mediados por mutación de genes cromosómicos incluyen: hiperexpresión de AmpC de betalactamasa de clase C y aumento de la actividad de la bomba de eflujo. El mecanismo conocido de resistencia al aztreonam mediado por la adquisición de genes supone la adquisición de enzimas betalactámicas de espectro ampliado (ESBL) que hidrolizan el anillo de aztreonam, que tiene cuatro miembros y contiene nitrógeno. Las ESBL de las betalactamasas de clases A, B y D pueden tener actividad contra el aztreonam. Entre las betalactamasas de clase A que se ha notificado que hidrolizan el aztreonam se encuentran el tipo VEB (principalmente Asia suroriental), el tipo PER (Turquía), y los tipos GES e IBC (Francia, Grecia y Suráfrica). Se han notificado casos raros de organismos con metalobetalactamasas (MBL), de clase B, que son resistentes al aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae y P. aeruginosa en Turquía), VIM-6 (P. putida en Singapur) y VIM-7 (P.
  47. 47. 47 aeruginosa en Estados Unidos). Sin embargo, es posible que estos organismos estuvieran expresando mecanismos de resistencia múltiple y, por tanto, una MBL no fuera responsable de la resistencia observada al aztreonam. Se han notificado casos raros de 8 betalactamasas de clase D de aislados clínicos de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquía) y OXA-45 (Estados Unidos) que hidrolizan el aztreonam. Indicaciones Las indicaciones terapéuticas de Aztreonam si bien vienen determinadas por la actividad antibacteriana y las características farmacocinéticas del nuevo medicamento antibiótico, se fijan teniendo en cuenta la posición del aztreonam dentro del arsenal de medicamentos antibacterianos disponibles en función de las evidencias demostradas en los ensayos clínicos realizados. En el adulto las indicaciones terapéuticas son: Infecciones de las vías urinarias altas y bajas complicadas o no. Prostatitis agudas. Uretritis gonocócicas. En el ámbito hospitalario las indicaciones terapéuticas se extienden a las infecciones severas causadas por bacterias gramnegativas susceptibles a aztreonam, limitadas al adulto: Infecciones de las vías urinarias altas y bajas complicadas o no. Infecciones broncopulmonares. Septicemias. Infecciones de la piel y de los tejidos blandos. Infecciones intraabdominales. Infecciones del tracto genital, tanto en el hombre como en la mujer incluyendo gonorrea. Aztreonam es un antibiótico de espectro reducido. En las infecciones abdominales y ginecológicas (causadas por una flora mixta), en los tratamientos de primera elección (especialmente en las infecciones broncopulmonares), en las infecciones de la piel y de los tejidos blandos, será conveniente instaurar un tratamiento en el que Aztreonam sea administrado asociado a otro antibiótico. Aunque la sensibilidad al aztreonam del microorganismo causante de la infección debe ser determinada mediante antibiograma, la severidad de la infección en muchos casos determina que no se requieran los resultados para iniciar la terapia. El aztreonam puede ser administrado por vía intramuscular o por vía intravenosa. • Adultos: la dosis usual es de 500 mg o 1 g cada 8-12 horas por vía IM o IV: Infecciones urinarias altas y bajas complicadas: 1 gramo cada 12 horas. Prostatitis agudas: 1 gramo cada 12 horas. Infecciones urinarias bajas no complicadas y gonorrea aguda no complicada: dosis única de 1 g administrado por vía IM. En las
  48. 48. 48 infecciones rebeldes o graves pueden ser necesarias dosis más elevadas y/o aumentar la frecuencia de administración a cada 6 horas. • Niños: la dosificación usual en pacientes mayores de 1 semana es de 30 mg/kg/dosis cada 6 u 8 horas. Para tratar infecciones graves en pacientes de 2 años de edad o más se recomienda una dosis de 50 mg/kg/dosis cada 6 u 8 horas. La dosis total no debe exceder los 8 g diarios. No se dispone todavía de información sobre la dosificación aconsejable en recién nacidos menores de una semana Para todos los pacientes (adultos y niños) la dosis máxima recomendable es de 8 g por día. TIPO DE INFECCIÓN DOSIS MG FRECUENCIA DOSIS TOTAL DIARIA No complicada 500 Cada 12 horas 1 g 500 Cada 8 horas 1,5 g 1.000 Cada 12 horas 2 g Moderadamente severa y severa 1.000 Cada 8 horas (ocasionalmente cada 6 horas) 3 g (4 g) 2.000 Cada 12 horas 4 g Infecciones que necesitan altas dosis de antibiótico 2.000 Cada 8 horas (ocasionalmente cada 6 horas) 6 g (8 g) Vía endovenosa: Se recomienda el uso endovenoso en los pacientes que necesiten dosis unitarias mayores de 1 g o en los que padezcan septicemia bacteriana, con abscesos parenquimatosos localizados (por ejemplo, abscesos intraabdominales), peritonitis y otras infecciones generalizadas graves o que ponen en peligro la vida. Debido a la naturaleza grave de las infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa, en las infecciones generalizadas producidas por este microorganismo se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis de 2 g cada 6-8 horas. Ajuste de la dosificación en ancianos: el estado renal es el factor de mayor importancia en la determinación de la dosis. Deberá usarse el aclaramiento de creatinina para fijar la
  49. 49. 49 dosificación apropiada, ya que la creatinina sérica no mide adecuadamente la función renal en estos pacientes. Los ancianos con un aclaramiento de la creatinina superior a 20 ml/min., pueden recibir la dosis normal recomendada; si la cifra de aclaramiento de la creatinina es inferior, la dosis debe ajustarse de acuerdo a lo siguiente. Farmacocinética El aztreonam se administra parenteralmente ya que se absorbe muy poco por el tracto digestivo. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a los 60 minutos de una dosis i.m. Entre el 56-60% del fármaco se une a las proteínas del plasma, distribuyéndose en la mayor parte de fluídos y tejidos. En el líquido cefalorraquídeo se obtienen niveles suficientes para inhibir la mayor parte de las Enterobactericeae, aunque el aztreonam no está indicado en el tratamiento de la meningitis. Después de una dosis única de 500 a 1.000 mg i.m. los niveles plasmáticos exceden las concentraciones inhibitorias 90 de la mayor parte de los gérmenes gram-negativos durante 4 a 6 horas. Las concentraciones en orina exceden la CMI 90 de los mismos durante más de 12 horas. Entre el 6 y el 16% de la dosis se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos. La semi-vida del aztreonam aumenta muy ligeramente en los pacientes con insuficiencia hepática. El aztreonam y sus metabolitos se excretan sobre todo por vía urinaria por secreción tubular y filtración glomerular. Aproximadamente el 60-70% de una dosis i.v. es recuperada en la orina de 8 horas, siendo la excreción prácticamente completa en 12 horas. Una pequeña parte de la dosis se recupera en las heces. La semi-vida de eliminación del aztreonam es de 1.7 horas en los sujetos con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 6 horas en sujetos con grave disfunción renal. En estos pacientes, la dosis deberán ser reajustadas de forma adecuada. El aztreonam es dializable. La administración concomitante de probenecid o furosemida no aumenta de forma significativa las concentraciones plasmáticas de aztreonam. Farmacodinamia Actúa a nivel de las proteínas ligadoras de penicilina (PBP), las inactiva, y forma estructuras bacterianas filamentosas largas provocando la lisis y muerte bacteriana. Es resistente a la hidrólisis de muchas betalactamasas elaboradas por varias de las bacterias Gram negativas. La acción antimicrobiana del aztreonam es similar a la de los aminoglucósidos y es diferente al espectro de otros antibióticos betalactámicos 54.
  50. 50. 50 Presentación  AZTREONAM (Vitalis) Genérico solución inyectable 1000mg  Azactam(Bristol) inyección IM/IV 1 g  Azactam (Bristol) inyección IM/IV 2 g  Azactam (Bristol) inyección IM/IV 500 mg. Dosis El aztreonam puede ser administrado por vía intramuscular como por vía venosa 57. Adultos: IV/ IM 500mg – 2g cada 8- 12 horas. Infecciones sistémicas graves: 2 g cada 6-8 horas IV. Máximo 8g al día. Sistémicos o infecciones potencialmente mortales: 2g IM/IV cada 6 horas. Dosis pediátrica: Niños de menos de 1 semana de edad: 30 mg / kg cada 12 horas Niños de 1 a 4 semanas de edad: 30 mg / kg cada 8 horas Infecciones graves en niños de 2 años de edad o más: 50mg/kg cada 6-8 horas. Se recomienda el uso endovenoso en los pacientes que necesiten dosis unitarias mayores de 1 g o en los que padezcan septicemia bacteriana, con abscesos parenquimatosos y otras infecciones generalizadas graves que ponen en peligro la vida. Infecciones generalizadas por el microorganismo pseudomona aeruginosa dosis de 2g cada 6-8 horas 58. Dosis en insuficiencia renal El aztreonam se elimina principalmente por el riñón, se recomienda la reducción de dosis en caso de insuficiencia renal. CrCl 10-30 ml / min: dosis de carga norma, seguida de una reducción del 50% de la dosis de carga dada a la misma frecuencia de pacientes normales. CrCl menos de 10 mL / min: dosis de carga normal, seguida de una reducción del 75% de la dosis de carga dada a la misma frecuencia de pacientes normales 58.

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