![14/3/2017 ¿Por qué un antagonista M1 podría ser un modelo más selectivo para Memory Impairment de escopolamina
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5042959/ 1/5
Frente Neurol . de 2016; 7: 167.
Publicado en Internet el 2016 septiembre 30. doi: 10.3389 / fneur.2016.00167
PMCID: PMC5042959
¿Por qué un antagonista M1 podría ser un modelo más selectivo para Memory Impairment de
escopolamina
Arjan Blokland , Anke Sambeth , Jos Prickaerts , y Wim J. Riedel
de la Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos
Editado por: Alfredo Meneses, Centro de Investigación y Estudios Avanzados, México
Revisado por: Antonio Pisani, Universidad de Roma Tor Vergata, Italia; Santiago J. Ballaz, Yachay la Universidad Tecnológica, Ecuador
* Correspondencia: Arjan Blokland, Email: a.blokland@maastrichtuniversity.nl
sección de especialidad: Este artículo fue sometido a Neurofarmacología, una sección de la revista Frontiers in Neurología
Recibido 2016 3 Aug; Aceptado 16 de Sep 2016.
Palabras clave: actelylcholine, el Alzheimer, la cognición potenciador, memoria, modelo de déficit
Derechos de autor © 2016 Blokland, Sambeth, Prickaerts y Riedel.
Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento (CC BY). No se permite el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que
el autor original (s) o el licenciador se acreditan y que la publicación original en esta revista se cita, de conformidad con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción
que no cumpla con estos términos.
Desde los primeros estudios de Deutsch ( 1 ), el muscarínico escopolamina antagonista del receptor no selectivo se ha utilizado como un medicamento
que afecta el rendimiento de memoria en el hombre. La noción de que la escopolamina se podría utilizar como un modelo farmacológico de deterioro de
la memoria asociado con la edad y la demencia reforzado aún más la hipótesis colinérgica de la disfunción de memoria geriátrica por Bartus et al. ( 2 ).
Desde entonces, una gran cantidad de estudios aplicado este modelo para inducir alteraciones de la memoria en sujetos jóvenes sanos para modelar los
trastornos de memoria relacionados con la edad. En la actualidad, la escopolamina todavía se considera ser el mejor modelo para la inducción de los
deterioros cognitivos en sujetos sanos ( 3 ). Por lo tanto, escopolamina se utiliza como un modelo farmacológico para probar nuevos fármacos
potenciadores de la cognición en animales [por ejemplo, Ref. ( 4 6 )] y en los seres humanos [por ejemplo, Ref. ( 7 , 8 )]. En los ensayos clínicos, la
escopolamina es en el ser particular utilizado como modelo para la EA en el que se prueban nuevos fármacos mejoran la cognición (ver
https://ClinicalTrials.gov ).
Se han hecho esfuerzos adicionales para comparar los datos humanos y animales con escopolamina para validar aún más la escopolamina como modelo
de los deterioros cognitivos. Por ejemplo, las pruebas comparables fueron desarrollados para los seres humanos y animales para permitir la comparación
entre especies [por ejemplo, ref. ( 9 , 10 )]. Otro esfuerzo es la comparación de los efectos de la escopolamina sobre los parámetros de imagen cerebral (
11 , 12 ). Estos estudios revelan grandes similitudes entre especies en los efectos de la escopolamina en tareas cognitivas comparables en humanos y
animales, y que los efectos sobre el flujo sanguíneo central también es comparable. Estos estudios han dado lugar a una enorme base de datos en la que
se han documentado los efectos de la escopolamina sobre las funciones cognitivas y no cognitivas. Esto también se refiere a las dosis y vías de
administración. Por otra parte, las interacciones con otros medicamentos (también no colinérgica) han sido documentados, lo que apoya la idea de las
interacciones medicamentosas en funciones de la memoria. En conjunto, la escopolamina es considerado como un estándar de oro para los déficits
colinérgicos y los datos existentes fueron utilizados como una referencia para la evaluación de nuevos fármacos potenciadores de la cognición.
A pesar de la escopolamina en la misma situación establecida (patrón oro), también hay algunas cuestiones importantes relacionadas con esta droga. Un
primer punto es que la escopolamina es vinculante para ambos receptores muscarínicos central y periférico [ver Ref. ( 13 )]. Por lo tanto, la escopolamina
se une a los cinco diferentes receptores muscarínicos que se encuentran en el cerebro, así como en el sistema periférico. Esto puede relacionarse con los
diversos efectos secundarios que pueden ocurrir después de la administración de escopolamina. Los efectos secundarios típicos son: sequedad en la boca
o garganta, mareos, somnolencia, fatiga, náuseas, mareos y visión borrosa [por ejemplo, ref. ( 9 )]. Una revisión analítica cuidado sobre los efectos de la
escopolamina en animales ha mostrado que la escopolamina en dosis bajas afecta principalmente a las funciones de atención y que el rendimiento de
memoria sólo se ve afectado en dosis más altas [ver Ref. ( 13 )]. Por otra parte, en dosis relativamente bajos, los efectos secundarios típicos (aumento de
las omisiones y las latencias en responder) se pueden observar en los roedores que pueden tener un impacto en el rendimiento en tareas de memoria.
En los seres humanos, se han observado efectos similares en la sedación, pero se ha sugerido que estos efectos podrían ser disociados de los efectos sobre
el deterioro de la memoria [véase Ref. ( 14 )]. Curiosamente, estos efectos parecen ser dependientes de la vía de administración. Así, la administración
intramuscular o intravenosa ha demostrado efectos sólidos sobre el rendimiento de memoria ( 3 ), acompañado de efectos sedantes. Sin embargo, la
administración oral de la escopolamina ha resultado en efectos sedantes, pero en ausencia de alteraciones de la memoria ( 15 , 16 ). Curiosamente, los
efectos de la escopolamina intranasal también se han investigado en los efectos secundarios y el rendimiento cognitivo ( 17 , 18 ). Esto conduce
generalmente a una penetración más rápida del cerebro y puede tener un efecto más fuerte sobre la función cerebral. En particular, no se encontraron
efectos sobre la cognición, y sólo se reportaron algunos efectos secundarios. Sin embargo, se podría argumentar que la dosis era demasiado baja (0,4 mg)
o penetración en el cerebro era demasiado rápido con el fin de afectar el rendimiento cognitivo. Desafortunadamente, no hay concentraciones plasmáticas
pueden medirse después de la administración intranasal, que hace difícil la comparación de esto con otras vías de administración. Al parecer, los efectos
de la escopolamina en la sedación se encuentran en la mayoría de los estudios clínicos, mientras que se informa de los efectos sobre la cognición en un
menor número de estudios. Algunos estudios experimentales investigados explícitamente la relación entre la sedación y la cognición mediante la
comparación de los efectos de la escopolamina y benzodiazepinas (GABA agonista). En un estudio, los efectos de la escopolamina y lorazepam sobre
la cognición y la sedación no podían separarse ( 19 ). Sin embargo, el efecto de la escopolamina y lorazepam se puede separar en los procesos de
codificación, como se muestra en un paradigma de cebado repetitivo ( 20 ). Otro estudio también mostró un efecto diferencial de lorazepam y la
escopolamina en la atención y la memoria de trabajo ( 21 ). Por lo tanto, los efectos de las benzodiazepinas y la escopolamina en la excitación pueden ser
similares, pero los efectos sobre las funciones cognitivas pueden ser diferenciados si se utilizan tareas específicas.
Un estudio posterior fue capaz de mostrar una disociación de un solo lado entre sedación y deterioro cognitivo ( 22 ). En este estudio, los efectos de un
antagonista del receptor H1 (difenhidramina) se compararon con lorazepam y escopolamina. Todos los fármacos afectados excitación pero sólo
1, * 1 1 1
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A](https://image.slidesharecdn.com/porquunantagonistam1podraserunmodelomsselectivoparamemoryimpairmentdeescopolamina-170902045518/85/Por-que-un-antagonista-m1-podria-ser-un-modelo-mas-selectivo-para-memory-impairment-de-escopolamina-1-320.jpg)
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escopolamina y lorazepam deterioro de la memoria. Estas conclusiones fueron apoyadas por los efectos del fármaco sobre las medidas de EEG e indican
que los efectos sobre la excitación y la memoria no eran interdependientes. Aunque diferentes estudios sugieren una diferenciación entre los efectos de la
droga en la excitación y la memoria ( 19 , 22 ), un fármaco que sólo afecta las funciones cognitivas y no el estado de excitación sería preferible. Por otra
parte, este mostraría una doble disociación entre la excitación y el rendimiento de la memoria ( 22 ).
A pesar de que la literatura ha mostrado efectos robustos de escopolamina en el aprendizaje de la palabra (tarea de memoria episódica), algunos
reportaron resultados pueden sugerir otra cosa. Por lo tanto, la escopolamina tuvo un efecto mayor en la memoria inmediata y retardada cuando la tasa de
presentación fue rápido (es decir, 1 palabra por 2 s) mientras que sólo tuvo un efecto marginal cuando la tasa de presentación fue de 1 palabra por 5 s ( 23
). Los efectos de la escopolamina en el aprendizaje palabra parecen ser dependientes sobre el ritmo de la tarea, que está relacionado con el tiempo de
presentación, intervalo entre estímulos, y el intervalo de respuesta de estímulo. Estos parámetros son de importancia clave, si los circuitos de atención en
el cerebro se activan. Cuanto más rápido el ritmo, el rendimiento de la memoria declarativa se convertirá en más dependiente de las limitaciones de
atención [o en lo esencial, las limitaciones de tiempo; ver Ref. ( 24 )]. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la separación entre los efectos
de excitación / atención y memoria puede no ser fácil de establecer y requieren una mayor variación de los parámetros de laboratorio antes de que esto
puede ser demostrado.
Como se mencionó anteriormente, la escopolamina se supone que es un modelo de la alteración de la neurotransmisión colinérgica en AD. Sin embargo,
estudios más recientes han demostrado también otros rasgos característicos de la disfunción cerebral en AD y el modelo de escopolamina. Por ejemplo,
los estudios de RM numérica llamada perfusión arterial han demostrado hipoperfusión principalmente en las regiones del lóbulo temporal de los pacientes
con EA ( 25 , 26 ). En contraste, la escopolamina se ha encontrado que reduce principalmente el flujo sanguíneo cerebral en las áreas frontales ( 27 29
). Aunque se puede cuestionar hasta qué punto el flujo de sangre reducida en regiones específicas del cerebro pueden estar relacionadas con las funciones
cognitivas específicas, estos datos no apoyan una fuerte apariencia de validez / predictivo para la escopolamina con respecto al flujo sanguíneo cerebral y
el sitio de acción en el cerebro. Aunque lo anterior puede advertir el uso de la escopolamina como modelo para deterioro de la memoria, la escopolamina
todavía es el estándar de oro para este propósito. La principal ventaja es que este fármaco está bien caracterizado y hay una enorme base de datos para
que los efectos con nuevos tratamientos se pueden comparar con. Por estas razones, es obvio que la escopolamina todavía será utilizado como un
medicamento para inducir alteraciones de la memoria en animales y humanos para modelar el envejecimiento / disfunciones de la memoria relacionados
con la AD.
Curiosamente, un modelo de déficit colinérgico memoria más específica se ha propuesto sobre la base de la selectividad de los receptores muscarínicos.
Tanto los receptores M1 y M2 se han indicado como relevante para la cognición, pero la mayoría de investigaciones se han centrado en el receptor M1 (
30 ). Se ha demostrado que el receptor M1 está localizado más específicamente en estructuras corticales y del hipocampo y que su expresión en el cuerpo
es limitada [véase Ref. ( 13 )]. Por otra parte, el receptor de M1 se ha indicado estar relacionado con déficits cognitivos en AD ( 31 , 32 ). Por lo tanto, se
ha sugerido que el bloqueo del receptor M1 podría considerarse como un modelo mejor para déficits edad asociada y de la memoria relacionada con la
demencia ( 13 , 33 ). Biperiden, que se utiliza clínicamente para reducir los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, es una relación (M1)
antagonista (selectivo muscarínicos tipo 1 34 ), y podría ser utilizado como una droga para evaluar los efectos sobre la memoria. Dos estudios en
humanos han demostrado efectos selectivos de tratamiento biperideno el rendimiento de la memoria con sólo efectos secundarios limitados ( 35 , 36 ).
Una característica notable del receptor M1 postsináptica es que un antagonista puede perjudicar el rendimiento de la memoria y de que un agonista puede
mejorar el rendimiento. Por lo tanto, el receptor M1 también se considera como un objetivo para mejorar las funciones de memoria ( 37 , 38 ). Varios
agonistas de M1 se han desarrollado como fármacos para mejorar el rendimiento de la memoria en la demencia y la esquizofrenia ( 39 ). Uno de los
primero (ortostérico) M1 agonista que mostró una eficacia en los pacientes de Alzheimer y esquizofrénicos fue xanomelina ( 40 , 41 ). Sin embargo, este
fármaco no era muy selectivos para el receptor M1 y se asocia con efectos secundarios limitantes de la dosis y por lo tanto no se ha desarrollado aún más.
Más recientemente, los moduladores alostéricos positivos (PAM) se han desarrollado que son más selectivos para el receptor M1. Un estudio en monos
mostró que un modulador alostérico positivo M1 (PAM) mejoró el rendimiento en una prueba de objeto desvío ( 42 ). Otro estudio en seres humanos
demostró que una PAM de las funciones de mejora de la memoria del receptor de M1 en un modelo de nicotina abstinencia ( 43 ). En conjunto, el
receptor M1 puede ser considerado como un objetivo específico interesante para la modulación de la memoria.
El principal mecanismo por el cual los receptores M1 pueden perjudicar o mejorar la memoria es, obviamente, a través de la neurotransmisión
colinérgica. Sin embargo, se han descrito mecanismos adicionales de acción de los receptores M1. Por ejemplo, un in vitro estudio demostró que el
bloqueo del receptor M1 disminuye potenciación dendríticas a largo plazo (LTP) en la región CA1 del hipocampo ( 44 ). Por el contrario, la activación
de los receptores M1 mejora la LTP en el hipocampo ( 45 ). Estos efectos están mediados por una colocalización de los receptores M1 y de NMDA y
que la activación de los receptores M1 conduce a corrientes de los receptores de NMDA mejoradas ( 46 ). Esta modulación bidireccional de LTP por la
modulación del receptor M1 apoya la idea de que, aparte de un mecanismo colinérgico, LTP está también implicada en la modulación de los efectos de
memoria. Cabe señalar que el receptor M1 también se encuentra en las neuronas espinosas medias, en las que están implicados en la plasticidad neuronal
y participan en las funciones motoras ( 47 ). También hay estudios que demuestran que el bloqueo de los receptores M1 puede afectar el comportamiento
del motor más complejo [por ejemplo, ref. ( 48 , 49 )]. En realidad, el antagonista del receptor de biperideno M1 fue desarrollado para este propósito.
Aunque la modulación del receptor M1 en esta estructura puede contribuir a los efectos de comportamiento de drogas que afectan este receptor, se ha
demostrado que los efectos más fuertes de agonista alostérico fueron más pronunciadas en el hipocampo y en menor medida en el cuerpo estriado ( 50 ) .
Esto puede sugerir que las drogas M1 afectan predominantemente a las funciones relacionadas con el hipocampo. En esta línea, la prescripción de
biperideno informa que entre sus efectos secundarios es la pérdida de memoria. Por otra parte, esto puede apoyar aún más el uso de los antagonistas de
M1 como un modelo para deterioro de la memoria selectiva.
En resumen, aunque la escopolamina se utiliza para inducir alteraciones de la memoria en sujetos humanos algunos aspectos de esta droga pueden
advertir el uso de este medicamento para afectar específicamente rendimiento de la memoria. M1 antagonismo puede afectar la memoria y más
específicamente M1 agonismo (más específicamente, PAM) puede mejorar la memoria. Esto apoya firmemente la idea de que el receptor M1 es muy
relevante y específico para la memoria. El uso de antagonistas de M1 puede ofrecer una buena alternativa pero se necesitan más datos para apoyar esta
afirmación.
Contribuciones de autor
AB escribió el documento. AS, JP, y WR comentado en las versiones anteriores del manuscrito.
Declaracion de conflicto de interes
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que puedan interpretarse como un
posible conflicto de intereses.
referencias](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
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Palabras clave: actelylcholine, el Alzheimer, la cognición potenciador, memoria, modelo de déficit Derechos de autor © 2016 Blokland, Sambeth, Prickaerts y Riedel. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento (CC BY). No se permite el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que el autor original (s) o el licenciador se acreditan y que la publicación original en esta revista se cita, de conformidad con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos. Desde los primeros estudios de Deutsch ( 1 ), el muscarínico escopolamina antagonista del receptor no selectivo se ha utilizado como un medicamento que afecta el rendimiento de memoria en el hombre. La noción de que la escopolamina se podría utilizar como un modelo farmacológico de deterioro de la memoria asociado con la edad y la demencia reforzado aún más la hipótesis colinérgica de la disfunción de memoria geriátrica por Bartus et al. ( 2 ). Desde entonces, una gran cantidad de estudios aplicado este modelo para inducir alteraciones de la memoria en sujetos jóvenes sanos para modelar los trastornos de memoria relacionados con la edad. En la actualidad, la escopolamina todavía se considera ser el mejor modelo para la inducción de los deterioros cognitivos en sujetos sanos ( 3 ). Por lo tanto, escopolamina se utiliza como un modelo farmacológico para probar nuevos fármacos potenciadores de la cognición en animales [por ejemplo, Ref. ( 4 6 )] y en los seres humanos [por ejemplo, Ref. ( 7 , 8 )]. En los ensayos clínicos, la escopolamina es en el ser particular utilizado como modelo para la EA en el que se prueban nuevos fármacos mejoran la cognición (ver https://ClinicalTrials.gov ). Se han hecho esfuerzos adicionales para comparar los datos humanos y animales con escopolamina para validar aún más la escopolamina como modelo de los deterioros cognitivos. Por ejemplo, las pruebas comparables fueron desarrollados para los seres humanos y animales para permitir la comparación entre especies [por ejemplo, ref. ( 9 , 10 )]. Otro esfuerzo es la comparación de los efectos de la escopolamina sobre los parámetros de imagen cerebral ( 11 , 12 ). Estos estudios revelan grandes similitudes entre especies en los efectos de la escopolamina en tareas cognitivas comparables en humanos y animales, y que los efectos sobre el flujo sanguíneo central también es comparable. Estos estudios han dado lugar a una enorme base de datos en la que se han documentado los efectos de la escopolamina sobre las funciones cognitivas y no cognitivas. Esto también se refiere a las dosis y vías de administración. Por otra parte, las interacciones con otros medicamentos (también no colinérgica) han sido documentados, lo que apoya la idea de las interacciones medicamentosas en funciones de la memoria. En conjunto, la escopolamina es considerado como un estándar de oro para los déficits colinérgicos y los datos existentes fueron utilizados como una referencia para la evaluación de nuevos fármacos potenciadores de la cognición. A pesar de la escopolamina en la misma situación establecida (patrón oro), también hay algunas cuestiones importantes relacionadas con esta droga. Un primer punto es que la escopolamina es vinculante para ambos receptores muscarínicos central y periférico [ver Ref. ( 13 )]. Por lo tanto, la escopolamina se une a los cinco diferentes receptores muscarínicos que se encuentran en el cerebro, así como en el sistema periférico. Esto puede relacionarse con los diversos efectos secundarios que pueden ocurrir después de la administración de escopolamina. Los efectos secundarios típicos son: sequedad en la boca o garganta, mareos, somnolencia, fatiga, náuseas, mareos y visión borrosa [por ejemplo, ref. ( 9 )]. Una revisión analítica cuidado sobre los efectos de la escopolamina en animales ha mostrado que la escopolamina en dosis bajas afecta principalmente a las funciones de atención y que el rendimiento de memoria sólo se ve afectado en dosis más altas [ver Ref. ( 13 )]. Por otra parte, en dosis relativamente bajos, los efectos secundarios típicos (aumento de las omisiones y las latencias en responder) se pueden observar en los roedores que pueden tener un impacto en el rendimiento en tareas de memoria. En los seres humanos, se han observado efectos similares en la sedación, pero se ha sugerido que estos efectos podrían ser disociados de los efectos sobre el deterioro de la memoria [véase Ref. ( 14 )]. Curiosamente, estos efectos parecen ser dependientes de la vía de administración. Así, la administración intramuscular o intravenosa ha demostrado efectos sólidos sobre el rendimiento de memoria ( 3 ), acompañado de efectos sedantes. Sin embargo, la administración oral de la escopolamina ha resultado en efectos sedantes, pero en ausencia de alteraciones de la memoria ( 15 , 16 ). Curiosamente, los efectos de la escopolamina intranasal también se han investigado en los efectos secundarios y el rendimiento cognitivo ( 17 , 18 ). Esto conduce generalmente a una penetración más rápida del cerebro y puede tener un efecto más fuerte sobre la función cerebral. En particular, no se encontraron efectos sobre la cognición, y sólo se reportaron algunos efectos secundarios. Sin embargo, se podría argumentar que la dosis era demasiado baja (0,4 mg) o penetración en el cerebro era demasiado rápido con el fin de afectar el rendimiento cognitivo. Desafortunadamente, no hay concentraciones plasmáticas pueden medirse después de la administración intranasal, que hace difícil la comparación de esto con otras vías de administración. Al parecer, los efectos de la escopolamina en la sedación se encuentran en la mayoría de los estudios clínicos, mientras que se informa de los efectos sobre la cognición en un menor número de estudios. Algunos estudios experimentales investigados explícitamente la relación entre la sedación y la cognición mediante la comparación de los efectos de la escopolamina y benzodiazepinas (GABA agonista). En un estudio, los efectos de la escopolamina y lorazepam sobre la cognición y la sedación no podían separarse ( 19 ). Sin embargo, el efecto de la escopolamina y lorazepam se puede separar en los procesos de codificación, como se muestra en un paradigma de cebado repetitivo ( 20 ). Otro estudio también mostró un efecto diferencial de lorazepam y la escopolamina en la atención y la memoria de trabajo ( 21 ). Por lo tanto, los efectos de las benzodiazepinas y la escopolamina en la excitación pueden ser similares, pero los efectos sobre las funciones cognitivas pueden ser diferenciados si se utilizan tareas específicas. Un estudio posterior fue capaz de mostrar una disociación de un solo lado entre sedación y deterioro cognitivo ( 22 ). En este estudio, los efectos de un antagonista del receptor H1 (difenhidramina) se compararon con lorazepam y escopolamina. Todos los fármacos afectados excitación pero sólo 1, * 1 1 1 1 A