El documento describe el lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune multisistémica. El LES se debe a la interacción entre factores genéticos que confieren susceptibilidad y factores ambientales que desencadenan una respuesta inmune anormal. Esto resulta en la producción de autoanticuerpos que dañan órganos y tejidos. El documento explica los mecanismos inmunológicos subyacentes como la hiperactividad de linfocitos B y T, la disminución de cél
2. (LES) es una
enfermedad
autoinmune
multisistémica en
la que los
órganos, tejidos y
células se dañan
por la adherencia
de diversos
autoanticuerpos y
complejos
inmunitarios.
Hasta el 95% de los
casos son mujeres en
edad eproductiva.
3. 2. RESPUESTA INMUNE
ANORMAL
1. ALTERACION
GENETICA
4. INFLAMACION
5. DAÑO
CD
STAT4
HLA-DR
C1q
CEL.
T
Ag
C3
CEL. B
MEDIOAMBIENTE
C3a
Eritema
Nefritis
Artritis
Leucopenia
Carditis
SNC
REDES
SUPRESORAS
DEFECTUOSAS
Rayos UV
Sexo femenino
VEB
Fumar
Dióxido de silicio
Otros
Falla renal
Aterosclerosis
Fibrosis pulmonar
ACV
Ag
Ac
3. AUTOANTICUERPOS
COMPLEJOS INMUNES
Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factores
medio - ambientales resultan en respuestas inmunes anormales.
4. A. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
B. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTAL
C. HORMONAS FEMENINAS
D. DESENCADENANTE INMUNOLÓGICO
Complejos
inmunes
Citocinas
Anticuerpos
Células T
Daño de órganos
5. A. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA:
Los factores genéticos confieren una
predisposición al desarrollo de LES.
La enfermedad más comúnmente resulta de
efectos combinados de variantes en un gran
número de genes.
Menos del 5%: LES asociado a deficiencia de
un solo gen (ej., los componentes del
complemento C1q, y C4),
Falta de C4: disminución en la eliminación de
células B autorreactivas.
Falta de C1q: deficiente eliminación de material
necrótico.
6. Genes asociados a lupus confieren aumento de la activación o falla en la
regulación de las respuestas inmunes innata o adaptiva, con aumento
del interferón tipo 1.
factor genético más relacionado con el LES, es un alelo
defectuoso de clase III, el C4AQO
HLA
GENES INVOLUCRADOS EN EL
No-HLA
DESARROLLO DE LES
DRB1+301
DRB1+1501
HLA-B8, HLA-DR3 y HLA-DR2
STAT4
PTPN22
TREXT-1
y el déficit de
componentes de la
cascada del
complemento (C1q, C2
o C4) es un
factor predisponente.
También, el déficit
congénito de IgA sérica
7. B. INFLUENCIA
MEDIOAMBIENTAL
Exposición a la luz
ultravioleta.
Fumar.
Virus.
Medicamentos.
Tinturas de cabello
FACTORES DIETÉTICOS
L - canavanina (alfalfa)
Alta ingesta de grasa saturada
8. LUZ
ULTRAVIOLETA
QUERATINOCITOS
VESICULAS
apoptósicas
Ro (52 kD, Jo-1
CÉLULA
APOPTÓSIC
A
Grandes VESÍCULAS
apoptósicas
Nucleosomas, Ro (60 kD),
La, Sm
Inducción vesículas de superficie durante la apoptosis:
Se ilustra la apoptosis de queratinocitos expuestos a luz ultravioleta y los diferentes constituyentes de las
vesiculas de superficie pequeñas y grandes durante la apoptosis.
9.
10. C. HORMONAS FEMENINAS
Las hormonas contribuyen mediante
mecanismos
desconocidos
a
incrementar la prevalencia de LES
entre mujeres.
EL ESTRADIOL SE UNE CON
RECEPTORES DE LINFOCITOS B Y
T
=
FAVORECE
RESPUESTA
INMUNITARIA.
Cromosoma X: puede contribuir
independientemente de las hormonas
porque en ratones hembras y machos
castrados
genéticamente
manipulados para expresar las
combinaciones XX, XO (hembra), XY,
12. TRASTORNO LINFOCITARIO:
Células B de pacientes con LES son más susceptibles a la activación
policlonal por antígenos, citoquinas y otros estímulos.
La activación celular T es defectuosa en pacientes con LES, y su capacidad
para proliferar en respuesta a un estímulo mitogénico y para producir IL-2 se
encuentra reducida.
Existe una hiperactividad de los linfocitos B junto
a una inhibición de algunas funciones
reguladoras de los linfocitos T y de los
macrófagos.
13. ESTIMULACIÓN
CD 28
CÉL.
T
TCR
CTLA-4
B7
A
g
CMH
CPA
B7
INHIBICIÓN
La célula presentadora de antígenos (CPA) se une al antígeno (Ag) en un complejo con una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) en su superficie. Este complejo interactúa con el receptor de cél. T (TCR). El efecto en la cél. T
depende de la interacción entre otras moléculas en la superficie de las 2 células.
Dos interacciones alternativas se muestran: B7 con CD28, el cual es estimulante, y B7 con la proteína 4 asociada a linfocito T
citotóxico (CTLA-4), el cual es inhibitorio.
Si la señal positiva causada por la interacción CD28–B7 domina, la célula T es activada, llevando a la liberación de
citocinas, cél.B colaboradoras, y la inflamación.
Si la señal negativa causada por la interacción CTLA-4 – B7 domina, la activación es suprimida.
N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39
14. Cél.
T
TNF-α
Interferón-γ
IL-10
TCR
CD40
Ligando
Ag
CMH
CD40
Cél.
B
Anticuerpos
La célula B actúa como una CPA, con coestimulación obtenida a través de la interacción entre CD40 y CD40 ligando. Esta interacción
estimula la célula T para que produzca citocinas, algunas de las cuales actúan sobre la célula B para promover la formación de
anticuerpos.
TNF: factor de necrosis tumoral.
N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39
15.
ANTICUERPOS:
Principal trastorno inmunológico: producción de
autoanticuerpos dirigidos contra una variedad de
moléculas encontradas en el núcleo, citoplasma y
superficie celular
ANA: son los más característicos, > 95% de los
pacientes.
Anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm: son los más
específicos.
Los anticuerpos anti-Sm reaccionan contra proteínas
centrales snRNP, mientras que los anticuerpos antiDNA lo hacen contra determinantes antigénicos
conservados, presentes ampliamente en el DNA.
Los anticuerpos anti-DNA muestran un depósito
preferencial en los riñones, sin embargo, la asociación
16. ANTICUERPO
PREVALENC
IA
%
ANTIGENO RECONOCIDO
UTILIDAD CLINICA
ANA (anticuerpos
antinucleares)
98
Nucleares múltiples
Mejor estudio de detección, test
negativos repetidos reducen la
probabilidad de LES.
Anti ds-DNA
70
DNA (doble hebra)
Concentración alta específica de
LES y en algunos pacientes se
correlaciona con la actividad de la
enfermedad.
Anti-Sm
25
Complejo proteico de 6
especies de U1 RNA nuclear
Específico para LES, más común en
afroamericanos y asiáticos.
Anti-RNP
40
Complejo proteico de U1 RNAγ
No es específico para LES.
Anti-Ro (SS-A)
30
Complejo proteico con hY
RNA, principalmente de 60
kDa y 52 kDa.
No es específico para LES.
También + en Sjögren. Lupus
neonatal.
Anti-La (SS-B)
10
Complejo proteico con hY
RNA de 47kDa.
Menor riesgo de nefritis.
Casi siempre con Anti-Ro.
Antihistona
70
Histonas asociadas con DNA
(en nucleosoma, cromatina)
Más frecuentes en lupus inducido
por fármacos que en LES.
Antifosfolípido
50
Fosfolípidos, glucoproteína 1,
cofactor b2, protrombina.
Test + predispone a
hipercoagulación, abortos,
trombocitopenia.
Antieritrocito
60
Membrana eritrocitaria.
Se mide con Test de Coombs directa
Antiplaquetario
30
Antígenos citoplasmáticos y
de superficie alterados en
plaquetas.
No constituye una prueba clínica
útil.
Antineuronal (incluye
60
Antígenos de superficie
neuronal y linfocíticos.
Test + en LCR se correlaciona con
lupus activo del SNC.
el Ac antirreceptor de
Glutamato
17. CITOCINAS:
Pacientes con LES: < IL-2; < IL-12; > IL-10; >
TNF-α
IL-2 disminuida: Esto provoca una pobre actividad de
linfocitos T citotóxicos y aumenta el riesgo de
infección. Además se suprime la muerte celular
inducida por activación y también se da un aumento
en la longevidad de células T autorreactivas.
IL-10 más alta en pacientes con LES que en
controles. Están correlacionadas con la actividad de
la enfermedad clínica y con los títulos de anti-DNA.
IL-12 disminuida en pacientes con LES: quizás sea
debido a alteraciones en los macrófagos más no en
las células B.
N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121
18. Trastornos del sistema inmune y de la
inmunorregulación en pacientes con LES.
Hiperactividad
de las células B
El número de células B productoras de anticuerpos en sangre periférica está
aumentado.
Las anormalidades en las células B están presentes en familiares no afectados y
pueden preceder el desarrollo del LES.
Las células B en LES son más propensas a una activación policlonal por
antígenos específicos.
La respuesta a las señales de activación de las células B son anormales.
Los niveles incrementados de IL-6 e IL-10 pueden promover la hiperactividad de
las cél B.
Hiperactividad
de las células T
El número de células T activadas está incrementado en sangre periférica.
Los eventos tempranos de la activación de las células T son anormales.
La función de células T se transforma en ayudadora a células B y en la
producción de inmunoglobulinas.
Las células T producen poca IL-2 en la estimulación.
Función
fagocítica
Las células fagocíticas no pueden procesar o fijar los complejos inmunes
eficientemente.
La fagocitosis de las células apoptóticas está disminuida.
Inmunorregulaci
ón anormal
Defectos en la proliferación de los complejos inmunes y cuerpos apoptóticos
debido a defectos tanto cuantitativos y cualitativos de proteínas del complemento
(C2, C4, C1q)
La actividad supresora de las células T supresoras y NK sobre las células T y B
activadas es inadecuada.
El control idiotípico de la producción de anticuerpos está disrregulado.
20. El grupo llamado Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) revisó y validó
los Criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para el lupus
eritematoso sistémico (LES) con el fin de mejorar la relevancia clínica, cumplir los estrictos
requisitos de metodología, e incorporar nuevos conocimientos acerca de la inmunología del
LES
Los nuevos criterios propuestos son:
De acuerdo con la regla SLICC para la clasificación de SLE, el paciente debe satisfacer por lo menos 4
criterios, incluyendo al menos un criterio clínico y un criterio inmunológico o el paciente debe tener una
biopsia para la nefritis lúpica en la presencia de anticuerpos antinucleares o anti-dsDNA.
21. GRACIAS
• Bibliografía
• Harrison’principles of internal medicine
18th edition. McGraw-Hill Companies
2012.
• http://es.slideshare.net/pocholberg/lupus-eritematoso-sistemico2012?from_search=7
• http://medicinafamiliar.uc.cl/html/articulos/380.html