BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN 
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1. PROTEINE GEGEN (pro-inflammatorische) ZYTOKINE 
TNF Infliximab Adalimumab Etanercept Ce...
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MONOKLONALE AK, FUSIONSPROTEINE, REK. PROTEINE 
...XIMAB 
Chimärisierte mAK 
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BEZIEHUNG ZU LEBERERKRANKUNGEN 
Rheumatologische Krankheiten mit 
Leberbeteiligung 
Patienten mit 
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ABBAU 
Biologika sind Medikamente, welche hauptsächlich in der Peripherie metabolisiert 
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HETEROGENE GRUPPE 
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HOMOGENE ENDWIRKUNG 
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Biologika werden in der Leber minimal metabolisiert. 
Mögliche indirekte Wirkung auf die Lebe...
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TOXISCH-MEDIKAMENTÖSE LEBERSCHADIGUNG 
Infliximab ALT Erhöhung (nach 2-5 Infusionen), ANA-, a...
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MANAGEMENT EINER BIOLOGIKA-INDUZIERTEN HEPATOPATHIE 
Wie monitorisieren? 
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TAKE HOME MESSAGE 1 
Die Hepatotoxizität der Biologika ist selten. 
Bei persistierender Hepatopathie an eine 
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HBs-Antigen anti-HBc-IgM anti-HBc-IgG anti-HBs HBV-DNA 
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VERLAUF DER REAKTIVIERUNG 
Virale Replikation Leberschädigung Erholung 
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VERLAUF DER REAKTIVIERUNG 
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Präemptive Therapie 
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HEPATITIS C 
Nur in einem Case Report wird über eine Rituximab-assoziierte „Reaktivierung“ 
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RITUXIMAB FÜR RA IN EINEM PATIENTEN MIT HCV 
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RITUXIMAB + CHEMOTHERAPIE FÜR LYMPHOM (+ HCV) 
Ennishi, Blood, 2010 
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HCV 
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HCV UND IMMUNSUPPRESSION oder HIV 
Neumann, J Hepatol, 2004 Dimartino, Hepatology, 2001
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HEPATITIS E 
Kamar, NEJM, 2009 
Dalton, NEJM, 2009
TAKE HOME MESSAGE 2 
HBV-Screening bei allen Patienten vor Therapie 
mit Biologika. 
Präemptive Therapie bis 12 Monate nac...
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KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
Haber, J Gastroenterol Hepatol, 2003
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
ALKOHOL UND BIOLOGIKA 
5 mg/Kg Tag 0 10 mg/Kg Tag 0-14-28 
Spahr, J Hepatol, 2002 Naveau, Hepa...
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA 
ZIRRHOSE 
HEPATISCH 
Verminderte 
immun-antwort 
SYSTEMISCH 
Dysfuncti...
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
Albillos, J Hepatol, 2014 
ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
TAKE HOME MESSAGE 3 
Vorbestehende Hepatopathie/Zirrhose = 
Erhöhte Infektionsgefahr 
Metabolismus prinzipiell unverändert...
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Biologika und Lebererkrankungen

  1. 1. BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, Bern Quartals-Fortbildung, RIA, 6. November 2014
  2. 2. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  3. 3. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  4. 4. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Wirkung) 1. PROTEINE GEGEN (pro-inflammatorische) ZYTOKINE TNF Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab IL-6 Tocilizumab IL-1 R Anakinra 2. HEMMER DER T-LYMPHOZYTEN CO-STIMULATION CTLA4 Abatacept 3. HEMMUNG DER B-LYMPHOZYTEN CD20 Rituximab
  5. 5. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Struktur) MONOKLONALE AK, FUSIONSPROTEINE, REK. PROTEINE ...XIMAB Chimärisierte mAK Infliximab ...ZUMAB Humanisierte mAK Tocilizumab ...MUMAB Voll humane mAK Adalimumab ...CEPT Fusionsprotein Etanercept Rekombinantes Protein Anakinra modif. nach Van Vollenhoven, Nat Rev Rheurmatology, 2011
  6. 6. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA BEZIEHUNG ZU LEBERERKRANKUNGEN Rheumatologische Krankheiten mit Leberbeteiligung Patienten mit Lebererkrankungen: Alkohol, Fettleber Kombination mit Anderen Medikamenten: NSAR, MTX Selmi, Arthritis Res and Ther, 2011
  7. 7. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA ABBAU Biologika sind Medikamente, welche hauptsächlich in der Peripherie metabolisiert werden (recombinante Proteine, Antikörper) -Makrophagen Die Funktion der Leber spielt im Metabolismus der Biologika eine unwesentliche Rolle. Die Immunfunktion ist jedoch in zirrhotischen Patienten vermindert so, dass die immunmodulatorische Effekte von Biologika verstärkt sein können .
  8. 8. CHARAKTERISTIKEN DER BIOLOGIKA HETEROGENE GRUPPE WIRKUNGSMECHANISMEN PATIENTEN/KRANKHEITEN HOMOGENE ENDWIRKUNG ENTZÜNDUNGSHEMMUNG IMMUNOMODULATION
  9. 9. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  10. 10. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER Biologika werden in der Leber minimal metabolisiert. Mögliche indirekte Wirkung auf die Leber durch immunallergische Effekte. Cave: Kombination mit Chemotherapie. Rituximab Hepatitis Etanercept hepatitis Cholestase; Eosinophile Lymphozyten-Infiltrate Latus, PLOS One, 2013 / www.livertox.nih.gov
  11. 11. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER TOXISCH-MEDIKAMENTÖSE LEBERSCHADIGUNG Infliximab ALT Erhöhung (nach 2-5 Infusionen), ANA-, anti-SMA-Autoimmun-Hepatitis (nach > 6 Monate), Lupus-like Syndrom, cholestatische Hepatitis (nach Tagen bis Monaten) Adalimumab ALT Erhöhung < 4% Etanercept Cholestatische und autoimmune Hepatitis, jedoch seltener als Infliximab Certolizumab Sehr selten Autoimmunhepatitis Tocilizumab ALT Erhöhung häufig (10-40%), hemmt die Leberregeneration Anakinra ALT Erhöhung < 1%, 1-6 Monate nach Anfang der Therapie, milde Cholestase Abatacept Hepatotoxizität sehr selten Rituximab ALT Erhöhung < 13%, seltene cholestatische Formen www.livertox.nih.gov
  12. 12. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER MANAGEMENT EINER BIOLOGIKA-INDUZIERTEN HEPATOPATHIE Wie monitorisieren? ALT/AP vor Therapie. Falls erhöht, dann hepatologische Abklärung und Leberwerte während der Therapie kontrollieren. Wann reagieren? Drug induced liver injury: ALT > 2 x ULN Wie reagieren? Wenn ALT > 2-3 ULN, Kontrolle innerhalb 1 Woche. Medikation stoppen falls Tendenz steigend. Falls keine Besserung, AIH suchen. Dechallenge: ALT halbiert sich in 8 Tagen. Navarro, NEJM, 2006
  13. 13. TAKE HOME MESSAGE 1 Die Hepatotoxizität der Biologika ist selten. Bei persistierender Hepatopathie an eine Biologika-induzierte AIH denken. Wenn Transaminasen >2-3 ULN engmaschig kontrollieren.
  14. 14. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  15. 15. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER VIRUSHEPATITIDEN VIRUS CHRONISCHE FORM WIRKUNG DER IMMUNSUPPRESSION Hepatitis A NEIN Keine Hepatitis B JA Stark Hepatitis C JA Keine (?) Hepatitis D JA Unbekannt Hepatitis E (JA) Erheblich
  16. 16. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS B HBs-Antigen anti-HBc-IgM anti-HBc-IgG anti-HBs HBV-DNA Akute Infektion POS POS NEG NEG POS Chronische POS NEG POS NEG POS Reaktivierte POS POS POS NEG POS Durch-gemachte NEG NEG POS POS NEG Anti-HBc alleine NEG NEG POS NEG NEG
  17. 17. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS B HBe-Ag positive HBe-Ag negative elevated transaminases normal transaminases Acute HBV infection Chronic HBV infection (wild type) Chronic HBV infection (mutant) Immuno-tolerance Inactive carrier Anti-HBs positive „healing“ Anti-HBc alone
  18. 18. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS B MÖGLICHE HBV-REAKTIVATION STEROIDE METHOTREXAT AZATHIOPRIN CYCLOPHOSPHAMID RITUXIMAB ANTI-TNFα ABATACEPT ANDERE
  19. 19. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER REAKTIVIERUNG DER HEPATITIS B HBs-Ag pos Anti-HBc pos HBV-DNA pos HBs-Ag pos Anti-HBc pos HBV-DNA neg HBs-Ag neg Anti-HBc pos HBV-DNA neg Anstieg der HBV-DNA > 2 log Anstieg HBV-DNA > 100 IU/mL Anstieg HBV-DNA > 100 IU/mL Reverse Konversion HBs-Ag pos HBV-STATUS IMMUNMODULIERENDE THERAPIE REAKTIVIERUNG
  20. 20. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER VERLAUF DER REAKTIVIERUNG Virale Replikation Leberschädigung Erholung HBV-DNA ALT/AST Keine Symptome Müdigkeit Ikterus Leberversagen
  21. 21. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER VERLAUF DER REAKTIVIERUNG Torres, Nat Rev Clin Oncol, 2012
  22. 22. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER WER SOLL BEHANDELT WERDEN? Rituximab Abatacept Anti-TNFα Tocilizumab Steroide Azathioprin MTX Cyclophosphamid 6-Mercaptopurin Steroide kurzfristig HBs-Ag POS Anti-HBc POS Anti-HBs NEG HBV-DNA POS HBs-Ag NEG Anti-HBc POS Anti-HBs NEG HBV-DNA POS HBs-Ag NEG Anti-HBc POS Anti-HBs POS HBs-Ag NEG Anti-HBc NEG Anti-HBs NEG HBs-Ag NEG Anti-HBc POS Anti-HBs NEG HBV-DNA NEG Antivirale Therapie Antivirale Therapie Überwachung HBV-DNA alle 1-3 Monate Überwachung HBV-DNA alle 1-3 Monate Impfung EASL Practice Guidelines, J Hepatol, 2012
  23. 23. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER Präemptive Therapie Tiefe Virämie (< 2000 IU/mL) Lamivudin (Zeffix) 100 mg/T po) Kurze Behandlung Hohe Virämie (> 2000 IU/mL) Lange Behandlung Tenofovir (Viread) 245 mg/T po Entecavir (Baraclude) 0.5 mg/T po Bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika www.easl.eu/_clinical-practice-guideline 2012
  24. 24. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS C Nur in einem Case Report wird über eine Rituximab-assoziierte „Reaktivierung“ einer Hepatitis C berichtet. Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013 Die meisten Fälle einer HCV „Reaktivierung“ betreffen Lymphom Patienten, die mit einer R-CHOP Therapie behandelt wurden. Ennishi, Blood, 2010 Eine immunsuppressive Therapie beschleunigt die Evolution der chronischen HCV Infektion zur Fibrose und Zirrhose. Neumann, J Hepatol, 2004
  25. 25. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER RITUXIMAB FÜR RA IN EINEM PATIENTEN MIT HCV MTX AZA LEFLUNOMIDE CYCLOSPORIN SULFASALAZIN ETANERCEPT Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013
  26. 26. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER RITUXIMAB + CHEMOTHERAPIE FÜR LYMPHOM (+ HCV) Ennishi, Blood, 2010 HCV POS HCV NEG
  27. 27. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HCV UND IMMUNSUPPRESSION oder HIV Neumann, J Hepatol, 2004 Dimartino, Hepatology, 2001
  28. 28. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS E Kamar, NEJM, 2009 Dalton, NEJM, 2009
  29. 29. TAKE HOME MESSAGE 2 HBV-Screening bei allen Patienten vor Therapie mit Biologika. Präemptive Therapie bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika. Aktuell unklare Datenlage für HCV und HEV.
  30. 30. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  31. 31. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA Haber, J Gastroenterol Hepatol, 2003
  32. 32. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA ALKOHOL UND BIOLOGIKA 5 mg/Kg Tag 0 10 mg/Kg Tag 0-14-28 Spahr, J Hepatol, 2002 Naveau, Hepatology, 2004
  33. 33. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA ZIRRHOSE HEPATISCH Verminderte immun-antwort SYSTEMISCH Dysfunction der RES Verminderte Proteinsynthese Funktionsstörung der zirkulierenden Immunzellen Funktionsstörung der intestinalen Immunzellen (GALT)
  34. 34. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA Albillos, J Hepatol, 2014 ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
  35. 35. TAKE HOME MESSAGE 3 Vorbestehende Hepatopathie/Zirrhose = Erhöhte Infektionsgefahr Metabolismus prinzipiell unverändert Verabreichung in reduzierten Dosierung?

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