El documento describe el citoesqueleto y su relación con la enfermedad de Alzheimer. El citoesqueleto provee estructura y transporte dentro de las células a través de microfilamentos, microtúbulos y filamentos intermedios. En la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau que normalmente estabiliza los microtúbulos se altera, causando inestabilidad de los microtúbulos e impidiendo el transporte axonal. Esto conduce a la neurodegeneración característica de la enfermedad.
2. ¿Qué es el citoesqueleto?
El citoesqueleto es un entramado tridimensional de proteínas
que provee soporte interno en las células, organiza las
estructuras internas e interviene en los fenómenos de
transporte, tráfico y división celular.
En las células eucariotas, consta de filamentos de actina,
filamentos intermedios, microtúbulos y septinas, mientras que
en las procariotas está constituido principalmente por las
proteínas estructurales.
3. Funciones del
citoesqueleto:
o ÉSTE PROVEE LA ESTRUCTURA CELULAR Y
ACTÚA COMO ANDAMIAJE PARA LA
FIJACIÓN DE VARIOS ORGANELOS.
o ES RESPONSABLE POR LA HABILIDAD DE
LAS CÉLULAS PARA MOVERSE.
o ES REQUERIDO PARA LA DIVISIÓN
APROPIADA DE LAS CÉLULAS.
4. Proteínas accesorias
Estos sistemas primarios de filamentos (microfilamentos , filamentos intermedios y microtúbulos),
están asociados a un conjunto de proteínas llamadas proteínas accesorias. Las proteínas accesorias
cumplen distintas funciones y de acuerdo a estos roles se las clasifican en:
Proteínas reguladoras: regulan los procesos de alargamiento (polimerización) y acortamiento
(despolimerización) de los filamentos principales.
Proteínas ligadoras: conectan los filamentos entre si y con distintas estructuras celulares
Proteínas motoras: sirven para la motilidad, contracción y cambios de forma celulares.
También trasladan macromoléculas y organoides de un punto a otro del citoplasma.
5. Microfilamentos
► Son las fibras más delgadas de 3-6 nm (nanómetros=milmillonésimas de metro=
10-9), están formados por la proteína actina. La actina es una proteína con
funciones contráctiles, es también la proteína celular más abundante. La asociación
de estos microfilamentos de actina con la proteína miosina es la responsable de la
contracción muscular. Los microfilamentos también pueden llevar a cabo los
movimientos celulares, incluyendo desplazamiento, contracción y citiocinesis.
6. Microtúbulos
Los microtúbulos son tubos cilíndricos de 20-25 nm de
diámetro. Están compuestos de subunidades de la
proteína tubulina , estas subunidades se llaman alfa y
beta. Los microtúbulos actúan como un andamio para
determinar la forma celular, y proveen un conjunto de
“pistas” para que se muevan las organelas y vesículas. Los
microtúbulos también forman las fibras del huso para
separar los cromosomas durante la mitosis y la meiosis.
Cuando se disponen en forma geométrica dentro de cilios
y flagelos, son usados para la locomoción
(autopropulsión) o para mover líquido circundante o
partículas (motilidad).
7. Los microtúbulos se organizan a partir de centros organizadores especializados, que controlan su
localización y orientación en cel citoplasma. El centro organizador principal en las células animales es el
centrosoma, próximo al núcleo. El centrosoma esta formado por estructuras en forma de anillo que
contiene otra tipo de tubulina, la gama tubulina. Estos anillos actuan como centros de nucleación
(crecimiento) de microtúbulos. Los dímeros de tubulina se añaden al anillos de gama tubulina con una
orientación específica, siempre el "extremo -" de cada microtúbulo queda dentro del centrosoma y el
crecimiento se produce por el "extremo +" .
8. Extremos + y - de un
microtúbulo
Las proteínas asociadas a los microtúbulos reciben el nombre de
proteínas MAP (proteínas asociadas a los microtúbulos).
Por su localización, podemos clasificarlos en:
1. Citoplasmáticos (célula en interfase)
2. Mitóticos (fibra del huso)
3. Ciliares (en el eje de los cilios)
4. Centriolares (en cuerpos basales y centríolos)
Los microtúbulos citoplasmáticos son necesarios como vías de
transporte de macromoléculas y organoides (vesículas,
mitocondrias, etc.), intervienen dos proteínas motoras quinesina
y dineína. En la neurona existe otra proteína motora asociada a
los microtúbulos, la dinamina.
También establecen la forma celular. En las neuronas se hallan
en las dendritas y en el axón, donde son esenciales para el
crecimiento de éste último, que depende del alargamiento de
sus microtúbulos. Este alargamiento es dependiente de la
proteína motora dinamina, que provoca el deslizamiento de los
microtúbulos, unos sobre otros.
En las neuronas se ha descubierto una MAP reguladora,
denominada tau, que estabiliza los microtúbulos. En la
enfermedad de Alzheimer, caracterizada por el deterioro
neuronal progresivo, esta alterado el funcionamiento normal de
esta proteína y por lo tanto se ve incrementada la inestabilidad
de los microtúbulos imposibilitando el transporte axónico.
9. Los microtúbulos mitóticos movilizan
los cromosomas durante la mitosis y la
meiosis.
Los microtúbulos de cilias y flagelos crecen a partir de un cuerpo basal o cinetosoma de estructura
idéntica a la de un centrosoma que actua como centro de nucleación de dímeros de alfa-beta tubulina. El
cuerpo basal se encuentra por debajo de la membrana plasmática.
Existen diversas drogas que afectan a los microtúbulos, por ejemplo, la colchicina que se une a las
tubulinas e impide su polimerización, lo que en definitiva produce la despolimerización de los
microtúbulos. También pueden hacerse desaparecer los microtúbulos mitóticos mediante el uso de las
drogas vinblastina y vincristina, que actúan de forma semejante a la colchicina, pero en forma selectiva,
sobre los microtúbulos del huso mitótico. Por lo tanto estas drogas bloquean la división celular. Otra
droga que produce los mismos efectos es el taxol, que impide la despolimerización de los microtúbulos, lo
que induce su crecimiento descontrolado volviéndose imposible la división celular.
10. Filamentos
intermedios
Los filamentos intermedios tienen 10 nm de diámetro y proveen
fuerza de tensión (resistencia mecánica) a la célula. Según el tipo
celular varían sus proteínas constitutivas. Podemos decir que
existen seis tipos de filamentos intermedios:
1) Neurofilamentos (en la mayoría de las neuronas).
2) Filamentos de desmina, en el músculo.
3) Filamentos gliales, en las células del mismo
nombre , que sirven de soporte en el cerebro, médula espinal y
sistema nervioso periférico.
4) Filamentos de vimentina en células del tejido
conjuntivo y en los vasos sanguíneos.
5) Queratinas epiteliales, (o filamentos de queratina o
también llamados tonofilamentos), en células epiteliales.
6) Laminofilamentos, forman la lámina nuclear, una
delgada malla de filamentos intermedios sobre la superficie
interna de la envoltura nuclear. Son los únicos que no se
encuentran en el citoplasma.
11. Estructura de los
filamentos
intermedios
Distribución celular
Los filamentos intermedios forman redes que conectan la
membrana plasmática con la envoltura nuclear, formando
una red continua a su alrededor. Una red similar se
encuentra en la cara interna de la envoltura (lámina
nuclear).
12. Ejemplos de la función
y estructura del
citoesqueleto en
células epiteliales
Motilidad y movimiento celular
La motilidad y movimiento celular se logra
por medio de cilias y flagelos.
Las cilias son apéndices delgados, que surgen
de la superficie de distintos tipos celulares.
Los cilios de mayor longitud se llaman
flagelos. Las estructuras ciliares se encuentran
en epitelios especializados en eucariontes. Por
ejemplo, las cilias barren los fluidos sobre
células estacionarias en el epitelio de la
tráquea y tubos del oviducto femenino
(trompas de Falopio).
Los flagelos, son importantes para el
movimiento celular. Son más largos que las
cilias pero sus estructuras internas de
microtúbulos son similares. Los flagelos
procarióticos y eucarióticos poseen
estructuras muy diferentes.
13. Movimiento de organelos internos
Anteriormente hemos mencionado que el citoesqueleto actúa como un andamiaje sobre el cual, con
la ayuda de las proteínas accesorias es posible mover organelas, cromosomas, provocar flujos
citoplasmáticos y lograr la división celular (citocinesis).
Para tener una visión mas precisa de estos y otros fenómenos celulares veremos como actúan las
proteínas accesorias motoras.
Las proteínas accesorias motoras, son motores proteicos que ligan dos moléculas y que utilizando ATP
, provocan el desplazamiento de una molécula con respecto a la otra. Estas proteínas tienen un
extremo motor que unen al citoesqueleto (microtúbulos y actina) y por el extremo ligante pueden
unirse a diferentes tipos de estructuras moleculares, como por ejemplo organelas, vesículas u otras
proteínas del citoesqueleto.
Ejemplos de proteínas motoras:
Miosina que se une a actina
Quinesina o Kinesina que se une a microtúbulos
Dineína que se une a microtúbulos
Cuando se conectan a otros microtúbulos, las proteínas motoras pueden causar movimiento si los
15. EL ALZHEIMER ES UNA ALTERACIÓN
NEURODEGENERATIVA PRIMARIA QUE SUELE
APARECER A PARTIR DE LOS 65 AÑOS,
AUNQUE TAMBIÉN PUEDE PRESENTARSE
ENTRE GENTE MÁS JOVEN. CUANDO UNA
PERSONA PADECE LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER, EXPERIMENTA CAMBIOS
MICROSCÓPICOS EN EL TEJIDO DE CIERTAS
PARTES DE SU CEREBRO Y UNA PÉRDIDA,
PROGRESIVA, PERO CONSTANTE, DE UNA
SUSTANCIA QUÍMICA, VITAL PARA EL
FUNCIONAMIENTO CEREBRAL, LLAMADA
ACETILCOLINA. ESTA SUSTANCIA PERMITE
QUE LAS CÉLULAS NERVIOSAS SE
COMUNIQUEN ENTRE ELLAS Y ESTÁ
IMPLICADA EN ACTIVIDADES MENTALES
VINCULADAS AL APRENDIZAJE, MEMORIA Y
PENSAMIENTO.
16. PRESENTACIÓN CLÍNICA Y CARACTERÍSTICAS
NEUROPATOLÓGICAS
La EA es un proceso neurodegenerativo múltiple del sistema nervioso
central, que se caracteriza clínicamente por la pérdida progresiva de la
memoria a corto plazo y de la atención, seguida de la afectación de
otras habilidades cognitivas, como el lenguaje y el pensamiento
abstracto, el juicio crítico y el reconocimiento de lugares o personas. En
las primeras fases de la enfermedad el impacto psicológico en el
paciente es devastador, y en estadios avanzados, éste evoluciona a un
mutismo casi absoluto con un deterioro progresivo de sus capacidades
motrices pudiendo llegar a una total desconexión con el entorno, siendo
incapaz de controlar sus funciones fisiológicas más simples.
A nivel histopatológico, la EA se asocia a la formación masiva de dos
tipos de agregados protéicos: los ovillos neurofibrilares que se localizan
en el interior de la neurona y las placas seniles en el espacio extracelular
17. Los ovillos neurofibrilares están formados por los filamentos pareados helicoidales (PHFs), estructuras
anómalas de la neurona, cuya presencia provoca serios trastornos en la actividad de ésta que la llevan a
una pérdida de su capacidad de transmitir mensajes nerviosos, y finalmente al proceso
neurodegenerativo. Se sabe que las neuronas que contienen ovillos neurofibrilares pierden su capacidad
funcional, y muchas de ellas mueren como se evidencia por la presencia de residuos neuronales que
contienen dichos ovillos en el cerebro de pacientes con la enfermedad de Alzheimer.
En condiciones normales de la neurona, la proteína tau juega un papel fundamental en la modulación de
la formación de los microtúbulos, polímeros claves de la arquitectura neuronal y que son además
esenciales para mantener la dinámica del citoplasma, procesos de transporte en el interior de la neurona
y en la formación del huso mitótico en células en división. Debido a una alteración de las señales
regulatorias, tau deja de cumplir su papel en el mantenimiento de la estabilidad del citoesqueleto y se
transforma en una proteína con una capacidad aberrante de asociarse consigo misma para formar
polímeros intracelulares. Dichos polímeros de tau son los que se organizan en las estructuras helicoidales
altamente resistentes de los PHFs.
