Objectif: Le FOLFIRINOX, validé dans les formes métastatiques, est en cours d’évaluation dans l’adénocarcinome du pancréas borderline (BR) ou localement avancé (LA). Le but de cette étude était d’analyser les suites opératoires de patients réséqués pour ADCP BR/LA après traitement d'induction par FOLFIRINOX. Méthode: Les patients opérés après FOLFIRINOX ont été inclus dans cette étude rétrospective (20 centres). Les tumeurs ont été classées BR/LA selon la classification du NCCN. Les scanners diagnostiques de 60 patients ont fait l’objet d’une relecture centralisée. Résultats: De Nov. 2010 à Déc. 2013, 80 patients (âge médian 59 ans) ont été opérés après une médiane de 6 cycles (1-30) de FOFIRINOX, et 65% (n=52) ont reçu en complément une radiochimiothérapie préopératoire après FOLFIRINOX. Au diagnostic, 47 patients (59%) étaient classés BR et 33 (41%) LA. La taille moyenne tumorale était de 33 mm (+/-12,9), et 82,5% (n=66) des tumeurs étaient céphaliques. Une résection veineuse a été réalisée chez 30 patients (37,5%). La mortalité et la morbidité (Clavien grade III-IV) étaient de 3,7% (n=3) et 22%, dont 4% de fistules pancréatiques. Le taux de résections R0 était de 84%, avec 15% de réponse histologique complète. Après une médiane de suivi post-chirurgicale de 38,2 mois (IC 95% 29,3-47,0), 23 patients (28,7%) sont décédés et 42 (52%) ont présenté une récidive tumorale. La médiane de survie globale depuis le diagnostic (SGD) était de 59,2 mois (IC95% 45,7-72 ,7). La survie sans récidive (SSR) après chirurgie était de 17,2 mois [IC 95%: 11,3-23,0]. Les patients présentant une réponse histologique majeure, tumeurs classées ypT0-T1N0, présentaient une SGD significativement prolongée comparée aux patients ypT2-T4Nx avec, respectivement, des taux de SGC à 36 mois de 100% et 55% (p=0,001). En analyse univariée, le nombre de cycles de FOLFIRINOX inférieurs à 6 (HR=0,49 ; p=0,03), l’absence de résection veineuse (HR=0,39 ; p=0,003) et la réponse histologique majeure (HR=0,33 ; p=0,01) étaient des facteurs de SSR. En analyse multivariée, l’absence de résection veineuse (HR=0,92 ; p=0,03) et la réponse histologique majeure (HR=0,38 ; p=0,035) étaient des facteurs indépendants de SSR. Conclusion: La résection chirurgicale pour adénocarcinome du pancréas BR/LA après FOLFIRINOX +/- radiochimiothérapie est R0 dans 84% des cas, associée à une faible morbidité, et permet d’obtenir des SSR et SG proches de celles des patients résécables d’emblée. Ces résultats justifient une évaluation prospective du FOLFIRINOX dans ces indications.

1. Daniel PIETRASZ
Journées de Chirurgie du Centre Hépato-Biliaire
Centre de congrès Cap 15, Paris
12 et 13 Juin 2015

2.  L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt.

3.  La chirurgie : seul traitement curateur
[1] Siegel et al. Cancer Statistics 2015, CA Cancer J Clin 2015
[1]
Stade au diagnostic Survie à 5 ans

4. Introduction
 Comment évaluer la résécabilité?
 Quelle chirurgie? Pour qui?
 Quelle morbidité?
 Quels résultats oncologiques?

5. Avant Après

6. Avant Après
Chirurgie ?

7. Ferrone CR et al. Ann Surg 2015
 187 patients
 40 Pts Non Résécables
 Folfirinox +/- RxCTJan 2015

8. Ferrone CR et al. Ann Surg 2015
Jan 2015
 187 patients
 40 Pts Non Résécables
 Folfirinox +/- RxCT
 Diminution importante du contact
vasculaire après traitement d’induction
➡ Patient ypT3N0
 Persistance d’un engainement > 180°
de l’AMS
➡ Patient ypT0N0
Bilan morphologique :
Mauvaise évaluation de la
résécabilité

9. Cassinotto et al. Eur J Radiol 2012.
Chirurgie d’emblée
N=42
Traitement d’induction
N=38
BR ou LA
Rx-chimiothérapie (31)
Chimiothérapie (6)
Radiothérapie (1)

10. Cassinotto et al. Eur J Radiol 2012.
Chirurgie d’emblée
N=42
Traitement d’induction
N=38
Spécificité Faux Positifs Concordance
88%
53%
10%
39%
83%
58%
0,003p 0,005 0,039

11.  Persistance du contact vasculaire
 Fibrose?
 Nécrose?
 Envahissement tumoral?
 Nombreux Faux Positifs
 Résections R0
Après RCT
Tronc coeliaque
Tumeur

12. Après RCT
Tronc coeliaque
Tumeur
ypT0N0R0

13. Cassinotto et al. Radiology 2014
Facteurs associés à la résécabilité
Diminution contact veineux
100% de résécabilité
Diminution contact vasculaire
91% de résécabilité
Pas la diminution taille tumorale

14.  Sa Cunha et al. 2008, IHPBA
 Taux de CA 19-9 corrélé au degré de réponse tumorale
 Taux de CA 19-9 prédictif de résécabilité secondaire
 Ching Wei D Tzeng, Katz et al. HPB 2014
 Taux de CA 19-9 corrélé à la résécabilité
 Baisse du CA 19-9 prédictif de résécabilité secondaire
CA 19-9 (UI/ml) n Resecabilité / n (%) p
> 200 9 2 (22%) 0,035
< 200 18 13 (77%)
CA 19-9 Non réséqués Réséqués p
Médiane 222 UI/mL 49 UI/mL <0,001
< 200 UI/mL n=27 (47%) n=74 (88%) <0,001

15. Exploration chirurgicale
RE-STAGING
• Evaluation clinique
• CA 19-9
• Evaluation morphologique
 Recist
 Contacts vasculaires
Réponse ou Stabilité
Chirurgie R0

16. Eliminer une contre-indication
Biopsies des gaines vasculaires
Abord premier des vaisseaux

17.  Interventions plus longues
 Diminution de la morbidité post-opératoire
 Diminution du taux de fistules pancréatiques
Ferrone CR et al. Ann Surg 2015.
Cheng TY et al. Ann Surg Oncol 2006
Denost Q et al. HPB 2013

18. Petrelli et al. Pancréas 2015
Ferrone CR et al. Ann Surg 2015
Downstaging T et N
Taux de résections R0 identiques
Mai 2015

19. Ferrone CR et al. Ann Surg 2015.
Denost Q et al. HPB 2013.
Blazer et al. ASO 2014.
Suivi Médian 11 mois Suivi Médian 21 mois Suivi Médian 13,3 mois
FOLFIRINOX Radio-chimiothérapie Résection
 Suivis médian ≤ 24 mois
 Médianes de survie non atteintes
 Effectifs faibles ≤ 40 patients

20.   20 centres
 Adénocarcinomes du Pancréas BR / LA
 FOLFIRINOX +/- Rx-Chimiothérapie
 Opérés entre Nov. 2010 et Déc. 2013
 Relecture centralisée des Scanners
 Double relecture par un Radiologue et un Chirurgien pancréatique seniors
 n=60 patients (75%)
Pietrasz et al. 2015

21. Total
n=80
BR + R*
n=47 (59%)
LA
n=33 (41%)
p
Sexe
Masculin
Féminin
46 (57%)
34 (43%)
29 (67%)
18 (38%)
17 (52%)
16 (48%)
0,24
Age (ans) α 59 61 57 0,14
IMC (kg/m²) α 22,7 22,5 22,9 0,7
Localisation Tumorale
Tête et isthme
Corps
Queue
66 (82%)
11 (14%)
3 (4%)
42 (89%)
5 (11%)
24 (73%)
6 (18%)
3 (9%)
nc
Diamètre tumorale (mm) α 33,2 32,0 30 0,27
* 4 patients résécables d’emblée à la relecture centralisée
α médiane
Pietrasz et al. 2015

22. Total
n=80
BR + R
n=47
LA
n=33
p
Nbre de cycles FOLFIRINOX α 6 (+/-3) 5 (+/-2) 6 (+/-5) 0,06
Nbre de cycles FOLFIRINOX >6 19 (24%) 7 (15%) 12 (36%) 0,02
Radiochimiothérapie pré-op 52 (65%) 31 (66%) 21 (64%) 0,50
Délai diagnostic - chirurgie (mois) α 8,1 (+/- 4,2) 8,1 (+/- 3,3) 8,2 (+/- 5,2) 0,38
α médiane
Pietrasz et al. 2015

23. Total
n=80
BR + R
n=47
LA
n=33
p
Résection chirurgicale
Duodénopancréatectomie (DPC)
Pancréatectomie Gauche (PG)
Pancréatectomie totale (PT)
64 (80%)
14 (18%)
2 (2%)
43 (92%)
3 (6%)
1 (2%)
21 (64%)
11 (33%)
1 (3%)
nc
Anastomose DPC
Pancréatico-jéjunale
Pancréatico-gastrique
inconnu
52 (81%)
11 (17%)
1 (2%)
nc
Résection vasculaire 30 (38%) 14 (30%) 16 (49%) 0,06
Pietrasz et al. 2015

24. Total
n=80
DPC
n=64 (80%)
SPG
n=14 (18%)
PCT
n=2 (2%)
Fistule anastomotique 3 (4%) 2 (3%) 1 (7%) 0
Aspect pancréas (n=53)
Dur
Mou
42 (79%)
11 (21%)
nc nc nc
Complications post-op (Clavien 3-4) 18 (23%) 12 (19%) 6 (43%) 0
Ré-interventions 2 (3%)
Durée d’hospitalisation (jours) α 16 (+/- 11) 16 (+/- 11) 17 (+/- 12) 22 (+/- 10)
Mortalité post-op (< 30 jours) 2 (3%) 2 (3%) 0 0
α médiane
Pietrasz et al. 2015

25. Total
n=80
BR + R
n=47
LA
n=33
p
Résection R0 84% 83% 85% 0,53
Stade ypTNM ypT0-1N0
ypT2-4N0
ypTxN1
inconnu
21 (26%)
35 (44%)
23 (28%)
1 (2%)
13 (28%)
21 (45%)
12 (25%)
1 (2%)
7 (24%)
14 (43%)
11 (34%)
0
0,44
Réponse histologique complète
ypT0N0 n=12 (15%)
Pietrasz et al. 2015

26. Suivi médian 38,2 mois [IC 95% 29,30 – 47,03]
Total
n=80
BR + R
n=47 (59%)
LA
n=33 (41%)
Survie globale depuis diagnostic α 59,2 NA 49,5
Survie globale depuis chirurgie α 43,5 NA 38,4
Survie sans récidive (mois) α 17,4 19,4 17,4
Récidive
locorégionale
métastatique
locorégionale et métastatique
42 (52%)
12 (15%)
25 (32%)
5 (6%)
26 (55%)
6 (13%)
17 (36%)
3 (6%)
16 (48%)
6 (18%)
8 (15%)
2 (4%)
Décès 26 (32,5%) 12 (25%) 14 (42%)
α médiane ; NA = non atteinte
Pietrasz et al. 2015

27.  Taux à 1 an : 80%
 Taux à 2 ans : 70%
 Taux à 3 ans: 65%
 Taux à 1 an : 58%
 Taux à 2 ans : 43%
 Taux à 3 ans: 36%
BR
LA
BR
LA
Survie Globale post chirurgie
Survie sans récidive
p=0,17
p=0,8
N=80
N=80

28. Hazard Ratio (IC 95%) P
BR vs LA 1,07 (0,57 – 2,00) 0,82
Chimio ≤ 6 cycles FOLFIRINOX 0,49 (0,26 – 0,94) 0,03
Radiothérapie Néoadjuvante 0,85 (0,45 – 1,60) 0,62
Absence de Résection Veineuse 0,39 (0,21 – 0,72) 0,003
Résection R1 1,67 (0,80 – 3,50) 0,17
Stade ypT0-1N0 0,33 (0,14 – 0,78) 0,01
Stade ypN+ 1,49 (0,79 – 2,81) 0,21
Chimiothérapie Adjuvante 0,85 (0,45 – 1,61) 0,62
Pietrasz et al. 2015

29. Hazard Ratio (IC 95%) P
Chimio ≤ 6 cycles FOLFIRINOX 1,70 (0,88 – 3,28) 0,112
Absence de Résection Veineuse 0,41 (0,22 – 0,76) 0,005
Stade ypT0-1N0 0,38 (0,16 – 0,93) 0,035
Pietrasz et al. 2015

30. Survie globale diagnostic
 Facteur pronostique :
 stade ypTN
 Taux de survie à 3 ans :
 ypT0-1N0 : 100%
 ypT2-4Nx : 52%
P<0,001
ypT0-1N0
ypT2-4Nx
Pietrasz et al. 2015

31. Survie globale diagnostic Survie globale chirurgie Survie sans récidive
ypT0-1N0
ypT2-4Nx
p=0,001
ypT2-4Nx
ypT0-1N0
p=0,008P<0,001
ypT0-1N0
ypT2-4Nx
Pietrasz et al. 2015

32.  Adénocarcinome du pancréas BR ou LA réséqué après chimiothérapie d’induction
par FOLFIRINOX +/- radiochimiothérapie
 Taux de résection R0 : 84%
 Faible morbidité et mortalité
 15% Réponse Histologique Complète (ypT0N0)
 26% Réponse Histologique Majeure (ypT0-T1N0)
 Survies sans récidive au moins comparables aux patients résécables d’emblée
 Survies globales semblant supérieures
=> Nécessité de poursuivre le suivi avec un recul plus important (≥ 5 ans)
Pietrasz et al. 2015

33. Les malades ayant des tumeurs borderline ou LA
doivent être réévalués pour déterminer la possibilité d’une
chirurgie secondaire.
Les candidats à une chirurgie secondaire sont
Patient jeune en bon état général
Diminution ou normalisation des marqueurs
Sans progression sur le bilan morphologique
(Diminution contact vasculaire)
Cette chirurgie doit être menée dans les centres experts
Technicité / Résections vasculaires associées
Encrage standardisé des pièces