Voordracht 5-11-2013 / ESN (Erfelijke stofwisselingsziektenNederland) Driebergen. het achterblijvende kind / volwassene

1. Richtlijn psychomotore retardatie
(bijna) alles wordt anders!
Dr C.R. (Carsten) Lincke, kinderarts EAA
Erasmus MC Sophia Rotterdam
ESN – het achterblijvende kind / volwassene
5-11-2013
c.lincke@erasmusmc.nl

2. Geen / neen

3. verstandelijke beperking
terminologie
somethingold
somethingnew
alles wordt anders!

4. MR > ID
mentale retardatie
verstandelijke beperking
intellectualdisability

5. American Associationonon Mental
Retardation
(AAMR)
2006
American
AssociationonIntellectual&D
evelopmentalDisabilities
(AAIDD)
PUBMED
MeSH:
Mental retardation
>Intellectualdisability

6. Diagnostiek bij ontwikkelingsachterstand en verstandelijke beperking.
De noodzaak van een nieuwe richtlijn.
CR Lincke Praktische Pediatrie 2011/4

7. http://www.aaidd.org
NB: AAIDD was AAMR

8. PubmedMesh

9. somethingold
2005

10. NVK 2005
MR
IQ 70-80 licht
IQ 50-70 matig
IQ < 50 ernstig

11. NVK 2005

12. NVK 2005
MR met
bijz. kenmerken

15. Diagnostische opbrengst (2005)
etiologische diagnostiek bij ID
gemiddeld %
range %
chromosomaal
onderzoek (inclFra-X)
≈ 10
1,8 -48,5
metabool onderzoek
≈1
0.2-8,4
extra opbrengst
subtelomere FISH
≈5
4,4-6,7
totaal
15-20

16. somethingnew
• (karyotypering) >microarrays>exome-sequencing>whole
genome sequencing> (proteomics)
• creatinesynthese/transporterdefec
ten
• cholesterolbiosynthese (SLO)
• CDG
“1000 $ genome”

17. Genome scales
Whole genome
Exome = 1 %
mRNA
3 x 109bp (3000 Mb)
3 x 107 bp (30 MB)
500 – 4000 bp

19. Praktische Pediatrie 2011/4

20. GJ van Ommen
LUMC
HH Ropers
MPIMG - Berlin

21. Etiologie / Diagnostische opbrengst 2012 bij ernstige ID
(in theorie – volgens HH Ropers)
•
•
•
20% chromosomale rearrangementen
10% X-linked
1% metabool
•
50-60% defect onbekend
– dominante de novo mutaties
– polygene mutaties
– epigentische factoren
•
exogene factoren (Europa) relatief zeldzaam: C2H5OH, drugs, virus

22. HH Ropers, Farewell symposium prof Gert-Jan van Ommen
28-09-2012 LUMC

23. Het gaat hard!
2012 > 2013

24. Original Article
Diagnostic Exome Sequencing in Persons with
Severe Intellectual Disability
Joep de Ligt, M.Sc., Marjolein H. Willemsen, M.D., Bregje W.M. van
Bon, M.D., Ph.D., Tjitske Kleefstra, M.D., Ph.D., Helger G. Yntema, Ph.D.,
Thessa Kroes, B.Sc., Anneke T. Vulto-van Silfhout, M.D., David A.
Koolen, M.D., Ph.D., Petra de Vries, B.Sc., Christian Gilissen, Ph.D., Marisol
del Rosario, B.Sc., Alexander Hoischen, Ph.D., Hans Scheffer, Ph.D., Bert
B.A. de Vries, M.D., Ph.D., Han G. Brunner, M.D., Ph.D., Joris A.
Veltman, Ph.D., and Lisenka E.L.M. Vissers, Ph.D.
N Engl J Med
Volume 367(20):1921-1929
November 15, 2012

25. Diagnostic Yield of Exome Sequencing in the Patients.
2012
16%
n = 100
24.000
variants per
patient !
de Ligt J et al. N Engl J Med 2012;367:1921-1929

26. Original Article
Clinical Whole-Exome Sequencing for the
Diagnosis of Mendelian Disorders
Yaping Yang, Ph.D., Donna M. Muzny, M.Sc., Jeffrey G. Reid, Ph.D., Matthew N.
Bainbridge, Ph.D., Alecia Willis, Ph.D., Patricia A. Ward, M.S., Alicia Braxton, M.S.,
Joke Beuten, Ph.D., Fan Xia, Ph.D., Zhiyv Niu, Ph.D., Matthew Hardison, Ph.D.,
Richard Person, Ph.D., Mir Reza Bekheirnia, M.D., Magalie S. Leduc, Ph.D., Amelia
Kirby, M.D., Peter Pham, M.Sc., Jennifer Scull, Ph.D., Min Wang, Ph.D., Yan Ding,
M.D., Sharon E. Plon, M.D., Ph.D., James R. Lupski, M.D., Ph.D., Arthur L. Beaudet,
M.D., Richard A. Gibbs, Ph.D., and Christine M. Eng, M.D.
2013
N Engl J Med
Volume 369(16):1502-1511
October 17, 2013

27. Inheritance Pattern and Medical Presentation of Patients with Established Molecular
Diagnosis.
Yang Y et al. N Engl J Med 2013;369:1502-1511

29. Etiologische diagnostiek bij
verstandelijke beperking
•
mentale retardatie > verstandelijke beperking
•
de NVK richtlijn uit 2005 is verouderd in terminologie en inhoud
•
de snelheid van introductie van nieuwe diagnostische technieken in de
klinische praktijk is moeilijk te voorspellen
•
dit zal ingrijpende gevolgen hebben op de diagnostische strategie
– micro-arrays en NGS als eerste lijnsdiagnostiek (firsttyer)
– metabool onderzoek / enzymologie in 2e instantie om functionele betekenis te onderzoeken
•
het is de vraag of een nieuwe richtlijn gemaakt met de methodologie van 2012
de ontwikkelingen kan volgen
•
dat kan vermoedelijk beter met expertise-netwerken tussen kinderartsen en
klinisch genetici waarin altijd toegang tot up-to-date kennis en diagnostiek

30. (bijna) alles wordt anders!
•
wat blijft?
het belang van documentatie en signalering van CB/JGZ en goed klinisch onderzoek en
indicatiestelling
•
veel genomische variatie van onduidelijke betekenis
– wie legt dat uit?
– hoe leggen we klinische correlaties? (databanken, bioinformatica, proteomics)
•
nieuwe richtlijn verstandelijke beperking is in ontwikkeling
c.lincke@erasmusmc.nl