Sativex 09 05_slide

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/14

Delta-9-tetrahidrocanabinol / Cannabidiol
Espasticitat en Esclerosi Múltiple
Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron
Data 12/05/2011 Codi 09/11

1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ

Facultatiu que efectua la sol·licitud: XXX
Servei: Neurologia
Justificació de la sol·licitud: Tractament addicional per a la millora dels símptomes en
pacients amb espasticitat moderada o greu deguda a esclerosi múltiple que no han respost de
manera adequada a altres medicaments antiespàstics.
Data recepció de la sol·licitud: Març 2011
Autors: Ariadna Perez Ricart , Joan Carles Juárez, Lourdes Girona Brumos

2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT

Nom genèric: Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) i Cannabidiol (CBD) (nabiximols)
Nom comercial: Sativex®
Laboratori: GW Pharma LTD - Almirall S.A. (drets de comercialització a Espanya)
Grup terapèutic. Denominació: Altres analgèsics i antipirètics Codi ATC: N02BG10
Via d’administració: Bucal
Dispensació: Diagnòstic Hospitalari sense cupó precinte. Estupefaent
Via de registre: Descentralitzada.

Presentacions i preu
Envàs de x Cost per unitat PVP Cost per unitat PVL
Forma farmacèutica i dosis Codi nacional
unitats amb IVA (€) amb IVA (€)
Sativex 2.7 mg/2.5 mg solució per 3 esprais de 6722251 510,55 € 446,26 €
polvorització bucal 10 ml

3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA

3.1 Introducció i mecanisme d’acció

L’esclerosis múltiple (EM) és una malaltia incapacitant que es caracteritza per presentar
imflamació, desmielinització i degeneració axonal que afecten tant al cervell com a la medul·la
espinal, provocant múltiples plaques escleròtiques que redueixen o bloquejen la transmissió de
senyals cap i des del cervell i medul·la espinal1. Aquests bloqueigs neuronals provoquen, entre
d’altres símptomes, espasticitat i espasmes musculars en un 90 % dels pacients en algun
moment de la malaltia.

La espasticitat es defineix com un increment involuntari del to muscular, tant persistent com
transitori que deriva en angoixa provocada pel dolor, la mobilitat reduïda i la interferència
d’aquests símptomes en les activitats de la vida diària2.

El tractament de la espasticitat és simptomàtic i té com a objectiu reduir l’elevat to muscular.
Actualment, el tractament de referència inclou el baclofè, la tizanidina, les benzodiazepines com
clonazepam, la gabapentina, el dantrolè i la toxina botulínica A3.

1
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

El Sativex® és un extracte de Cannabis sativa que inclou una combinació en proporció 1:1 dos
dels principals components de la planta, el THC i el CBD4. El THC, que és el component més
psicoactiu de la planta, actua com agonista parcial dels receptors cannabinoides CB 1 i CB2 de
les terminacions nervioses, modulant l’alliberació de diferents neurotransmissors2. A través
d’aquest mecanisme d’acció, en models animals d’EM i espasticitat, s’ha mostrat una reducció
de la rigidesa de les extremitats i millores en la funció motora 5. És per això que s’ha postulat el
seu benefici clínic en el control de l’espasticitat associada a EM. El CBD, en canvi, és un
component no psicotròpic de la mateixa planta, que antagonitza l’activitat psicòtropa i sedativa
del THC a la vegada que potencia els seus efectes terapèutics4.

Existeixen altres medicaments no aprovats en el nostre medi però sí a nivell internacional que
incorporen cannabinoides6:

Fàrmac Nom comercial Indicació Països amb aprovació
Dronabinol Marinol® Nàusees i vòmits secundaris a EEUU
Nabilona Cesamet® quimioteràpia, que no responen Regne Unit
als tractaments habituals. Canada
Irlanda
Dronabinol Marinol® Pèrdua de la gana en el síndrome EEUU
anorèxia-caquèxia en malalts amb
SIDA

3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació

AEMyPS (Juliol 2010): Tractament addicional per la millora dels símptomes en pacients amb
espasticitat moderada o greu deguda a l’Esclerosi Múltiple (EM) que no han respost de manera
adequada a altres medicaments antiespàstics i que han mostrat una millora clínicament
significativa dels símptomes relacionats amb l’espasticitat durant un període inicial de prova del
tractament.

Indacions aprovades per Sativex® en altres països:
País Espasticitat Dolor neuropàtic
Espanya X
Regne Unit X
Canada X

3.3 Posologia, forma de preparació i administració5,7

Posologia: Variable, en funció dels símptomes de cada pacient. La dosi mitja en els assajos
clínics va ser de 8 polvoritzacions al dia.

Es requereix un període d’ajust de dosi, que pot durar fins a dues setmanes. Aquest període
s’inicia amb 1 polvorització per la nit i s’incrementa gradualment la dosi diària, fins a un màxim
de 12 polvoritzacions al dia, per tal d’aconseguir un alleujament òptim dels símptomes. Es
recomana mantenir aquesta dosi òptima en funció de la resposta i tolerabilitat individuals i no
superar les12 polvoritzacions/dia.

2

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

La resposta del pacient al fàrmac s’ha de reavaluar després de 4 setmanes de tractament. Si
no s’observa una millora clínicament significativa dels símptomes relacionats amb l’espasticitat
durant el període inicial de prova, s’ha de suspendre l’ús del fàrmac. Aquesta millora, en els
assaigs clínics, es defineix com una millora d’almenys el 20% en els símptomes relacionats
amb l’espasticitat en l’escala numèrica de valoració (NRS).

El benefici del tractament a llarg termini s’ha de reavaluar periòdicament.

Administració:
S’administra per via sublingual o en la mucosa oral en forma de polvorització. Cada
polvorització correspon a 100 mcl i conté 2.7 mg de THC i 2.5 mg de CBD.

Preparació:
Cada cop que s’estrena un polvoritzador, s’ha de realitzar un únic cop 3 polvoritzacions de
preparació, amb l’objectiu de preparar el mecanisme de la bomba dosificadora. Un cop
realitzades aquestes polvoritzacions, en cada envàs queden 90 polvoritzacions.

S’ha de conservar en nevera. Un cop obert el polvoritzador, es manté estable a temperatura
ambient durant 6 setmanes (42 dies).

3.4 Farmacocinètica 5,8

Absorció: Ràpida absorció, Cmax mitjana: 4 ng/ml amb Tmax: 45-120 minuts després de
l’administració en dosi única de 10.8 mg de THC (4 polvoritzacions).
Els paràmetres farmacocinètics presenten una elevada variabilitat interindividual, que també
està influenciada per la via d’administració. Amb dosis similars, s’assoleixen nivells plasmàtics
inferiors de THC i altres cannabinoides per via bucal respecte a la forma d’administració d’abús,
tal com mostra la figura . L’efecte psicòtrop del THC està relacionat amb l’increment ràpid dels
seus nivells en plasma.

3

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Figura 1: Nivells plasmàtics de THC en funció de la via d’administració8.

Distribució: UPP: 97%. Ràpida distribució al greix corporal.
Metabolisme: Substrat del CYP1A2, del CYP2C9, del CYP2C19 i del CYP3A4.
Tant el THC com el CBD pateixen metabolisme de primer pas hepàtic a 11-OH-THC i
7-OH-CBD. Principals metabòlits del THC i CBD: 11-OH-THC i CBD-7-oic.
Eliminació: Per femta. Aproximadament un terç d’aquests fàrmacs inalterats i els seus
metabòlits són excretats en l’orina.

4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA

4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada

Principalment, destaquen 4 estudis fase II, 2 de seguiment i un metaanàlisi, que s’exposen a
continuació.

4

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

4.2.a Resultats dels assaigs clínics

• Estudis fase III

Tots els estudis inclouen com a grup de tractament 2.7 mg de THC i 2.5 mg de CBD (NABS) vs
placebo.

Estudi Criteris inclusió Variables Resultats Observacions
Wade et al9 EM estable 4 Diferència entre NABS i placebo: -Limitació:
2004 setmanes abans -Primària: Primària: Combinació dels
de l’estudi i en Reducció en l’escala VAS -5.93, (IC -13.52, 1.65) p=0.124 resultats dels
160 pacients tractament estable pel símptoma que diferents
80 NABS que experimenta representa més problemes símptomes en una
80 placebo un dels següents pel pacient (PSS) única variable
Màx. 48 problemes amb (PSS).
polvoritzacions/ suficient grau de -Secundàries: Secundàries:
dia gravetat: -Puntuació VAS per cada Grup espasticitat: 37 pacients -Les últimes 4
espasticitat, símptoma VAS: -22.79, (-35.52, -10.07) setmanes són de
multicèntric espasmes, p=0.001 fase oberta.
doble ceg problemes urinaris, -Mesures de discapacitat Presenten els
al·leatoritzat tremolor o dolor no (escala modificada Tota la resta de variables resultats obtinguts
paral·lel musculoesquelètic. d’Ashworth, índex de secundàries són no estadísticament al final de les 6
No haver utilitzat motricitat, tems a recòrrer significatives excepte 2: setmanes.
Duració: altres 10 metres), cognició, estat GNDS:
10 setmanes cannabinoides d’ànim, son i fatiga i BADL. 1.81 (0.02, 3.60) p=0.048 -No poden
com a mínim 7 Qualitat del son, reducció de la assegurar que els
dies abans de la puntuació en l’escala VAS pacients no
selecció de -7.10 (-14.11, -0.08) p= 0.047 prenien altres
pacients. cannabinoides ni
que els pacients
siguin cegs al
tractament.

-Variables
secundàries
significatives:3/18
Collin et al10 ±18 anys, EM Diferència entre NABS i placebo: -Els pacients
2007 estable ≥ 3 mesos -Primària: Primària: podrien no ser
amb espasticitat ≥ Reducció de la gravetat de 0.52, (IC -1.029, -0.004) p=0.048 cegs al tractament
189 pacients 2 grups musculars l’espasticitat utilitzant NRS pel patró d’efectes
124 NABS i Ashworth ≥ 2 adversos
65 placebo amb resposta % pacients amb reducció
Màx. 48 inadequada a la de l’espasticitat mesurada
polvoritzacions/ teràpia per NRS
dia antiespàstica del ≥30% NABS: 48 (40%) Placebo:14 (21.9%)
estàndard 18.1% (IC 4.73, 31.52), p=0.014
multicèntric Tractament del ≥50% NABS: 27 (17.5%) Placebo 6 (9.4%)
doble ceg estable ≥ 30 dies 8.1% (IC -1.73, 17.98) p=0.189
al·leatoritzat 2:1 abans d’entrar i
paral·lel durant l’estudi -Secundàries: Secundàries:
-Reducció de l’escala Cap variable és estadísticament
Duració: Es permet ús Ashworth, índex de significativa
6 setmanes concomitant de la motricitat, mitja
resta de d’espasmes diaris.
medicació,
prohibint l’ús
d’altres
cannabinoides

5

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Collin et al11 EM ≥ 6 mesos, Diferència entre NABS i placebo: -Limitació:
2010 espasticitat -Primària: Primària Anàlisi per
moderada (min ≥ 4 Reducció de la gravetat de -0.46, p=0.035 protocol: únics
337 pacients NRS) provocada l’espasticitat utilitzant NRS resultats
167 NAVS per EM ≥ 3 mesos significatius
170 placebo i amb resposta (resultats mostrats)
inadequada al -Secundàries: Secundàries:
Màx. 24 tractament - Mesures de discapacitat Totes les variables són -Variables
polvoritzacions/ antiespàstic. (escala modificada estadísticament no significatives secundàries
dia Tractament per d’Ashworth, temps a excepte 3: significatives: 3/15
l’espasticitat recórrer 10 metres), Pacients que aconsegueixen
multicèntric estable els cognició, son, fatiga, BADL millora ≥ 30% en NRS
doble ceg ≥ 30 dies abans i gravetat dels espasmes. NABS: 44 pacients,
al·leatoritzat d’entrar i durant placebo: 35 pacients, OR= 1.74
paral·lel l’estudi (IC 1.024-2.960), p=0.040
Dels 51 pacients que amb NABS
Duració: aconsegueixen ≥ 30% de millora, el
15 setmanes 50 (98%), 48 (94%) i 37 (73%) diuen
que han millorat en un 10, 20 i 30%,
respectivament, al menys un cop
dins de les primeres 4 setmanes de
tractament.
Temps a recòrrer 10 metres:
-1, p=0.042
CGIC: OR 1.79, p=0.013; facilitat
de transport: OR= 2.144, p=0.007

Novotna et al12 EM ≥ 6 mesos, Diferència entre NABS i placebo: -Durant la fase A
2011 espasticitat -Primària: Primària: només es tracta
moderada-greu (≥ -Reducció de la gravetat de Final fase A: amb NABS (simple
572 pacients 4 NRS) provocada l’espasticitat utilitzant NRS % de millora dels pacients que no ceg), durant la fase
fase A per EM durant ≥ 3 passen a fase B (no responedors) B: NABS vs
241 fase B: mesos i amb Resultats inici estudi-final fase A: placebo.
124 NAVS resposta ≤5% de millora: 50%
117 placebo inadequada al >5-≤10% de millora: 14% -Variables
tractament >10-≤15% de millora: 16% secundàries
antiespàstic >15-≤20% de milora: 11% significatives: 7/23.
Màx. 12 estàndard. >20% (pacients no són elegibles per
Polvoritzacions/ Tractament EM i la fase B): 9%
dia espasticitat estable Pacients que passen a fase B (241,
≥ 30 dies abans i -Reducció de la gravetat de 42%) Resultats inici-final fase A:
multicèntric durant l’estudi. l’espasticitat utilitzant NRS -3.01 punts
doble ceg
al·leatoritzat Es permetia Final fase B (NRS inici fase B-final
paral·lel continuar amb la -Reducció de la gravetat de fase B):
en 2 fases teràpia l’espasticitat utilitzant NRS 0.84 (IC -1.29, -0.40) p=0.0002
antiespàstica.
Duració: -Secundàries: -Secundàries (inici fase B-final
19 setmanes -Per la fase B: - Mesures de discapacitat fase B):
1 screenig ≥20% de millora (escala modificada A excepció de les següents
Fase A: de mitjana en NRS d’Ashworth, temps a variables, la resta són no
4 setmanes a la setmana 4 recórrer 10 metres, índex estadísticament significatives:
Fase B: (final fase A) en de motricitat), cognició, son
12 setmanes relació al nivell i estat d’ànim.
2 setmanes basal
seguiment post -Número de pacients que NABS: 74%; placebo 51 %;
estudi responen (≥ 30%) OR: 2.73 (1.59-4.69) p= 0.0003

6

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

-Freqüència d’espasmes -2.53, p=0.005
-Interrupcions al dormir -0.88, p<0.0001
NRS
-BADL 2.04, P=0.0067
- SGIC 1.70, p= 0.023
-CGIC; impressió de la
funció 2.40, p=0.005
-PGIC 1.96, p=0.005
EM: Esclerosi Múltiple BADL: Barthel Activities of Daily Living
NABS: Nabiximols, (Sativex® , no disposa de DCI) PGIC: physician global impression of change
VAS: Visual Analogue Scale CGIC: Carer global impression of change
GNDS: The Guy’s Neurological Disability Scale SGIC: Subject global impression of change
NRS: Numerical Rating Scale

Motius d’exclusió de pacients (anàlisi per protocol):
Collin et al 2010: En el grup NABS, es van excloure pacients per presentar pobre resposta al
tractament.

• Altres estudis
Estudi Criteris Variables Resultats Observacions
inclusió
Wade et al13
EM amb un -Nivells Pacients que completen l’any de tractament (73 pacients) -No dissenyat
2006 dels d’intoxicació →Evolució de les escales VAS des de l’inici de l’estudi per demostrar
següents segons escala Wade et al 2004 fins a la setmana 82 pels diferents eficàcia a llarg
137 pacients símptomes: VAS símptomes: termini sinó
espasticitat, -Aparició de manteniment
obert espasmes, síndrome dels efectes
seguiment, problemes d’abstinència
extensió de de bufeta, física o -Elevada
l’estudi Wade tremolor o psicològica a la pèrdua de
et al 2004 dolor. Com a retirada pacients: 58
mínim un (42%).
Duració d’aquests D’aquests, 24
mitja: símptomes pacients es
434 dies ha de tenir perden per
VAS ≥ 50 falta d’eficàcia
Duració mm. Han de (no milloren
segumiment haver més els
post completat símptomes) i
interrupció: l’estudi de →Nivells d’intoxicació segons escala VAS: la mediana va 17 (12%)
14 dies Wade et al ser de <5% durant tot l’estudi. Només 3 pacients van paren per
2004 interrompre l’estudi per possibles símptomes associats a efectes
intoxicació (confusió/somnolència, atordiment). adversos.
Pacients que realitzen una supressió brusca dels NABS (25
pacients, 18%) després de 225 dies: -Pacients
• Temps en que tarden els símptomes relacionats amb amb
l’EM a reaparèixer després de la supressió dels NABS: interrupció
10 dies brusca dels
• Pacients que tornen a utilitzar NABS: 22 (88%) NABS: mostra
• No apareixen símptomes consistents amb síndrome poc
d’abstinència però 11 van experimentar símptomes representativa
tipus síndrome de retirada: interrupcions en el son,
onades de calor i fred, cansament, baix estat d’ànim,
disminució de la gana, labilitat emocional, somnis vívids,
intoxicació (1 pacient).
Departamen > 18 anys, -Primària: Primària, per al grup d’espasticitat en EM: -Tractament a
t de Salut de S’inclouen Caracts. →Pacients amb EM: 49.7% 6 hospitals de
la varis Clíniques i EM + espasticitat: 52 pacients (31.5%) Barcelona
Generalitat símptomes. epidemiològique →Mitja de polvoritzacions: 6 /dia. amb Sativex®
de Pel que fa a s →Tractament concomitant pacients amb espasticitat: com a ús
Catalunya espasticitat: 30 pacients amb 1-2 fàrmacs, 13 amb 3-4 i 2 amb ≥ 5. compassiu
EM amb -Secundàries: →Motius de retirada de l’estudi: RA 15 (28.8%), falta
Estudi espasticitat entre altres: d’eficàcia 14 (26.9%) -Es retiren de
SEGUIVEX14 clínicament -Efecte percebut l’estudi 99
rellevant pels pacients Millora del percentatge d’espasticitat: pacients dels

7

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

174 pacients (escala -Impacte sobre la →La proporció de pacients que presentava espasticitat 174 pacients
Espasticitat: d’Ashworth ≥ qualitat de vida contínuament passa del 48.2% a la visita inicial al 36.5% en (60%), un 40%
54 (31%) 2 grups -Evaluar l’última visita. en els 3
Dolor musculars l’impacte de primers
neuropàtic en les NABS en la Resultats globals de l’estudi: mesos.
crònic: extremitats discapacitat →Grau satisfacció:Molt satisfet, metge 26 (19.3%), pacient 29
47 (27%) inferiors), (EDSS) (21.5%). Una mica satisfet: metge 29 (21.5%), pacient 29
que hagi -Grau satisfacció (21.5%), ni satisfet ni insatisfet: metge 35 (25.9%), pacient 22
Duració: transcorregu del pacient i del (16.3%).
21 mesos t almenys 1 investigador del
mes des de tractament
l’últim brot -Toxicitat
amb -Dosis de
resposta manteniment
inadequada
a tractament
antiespàstic.

EDSS: extended disability status scale
• Metaanàlisis

Estudi Criteris inclusió Variables Resultats Observacions
Wade et al15 Diferència entre NABS i placebo: -Escala VAS
2010 EM -Primària: Primària: modificada a
Espasticitat Eficàcia: Canvi en: escala numèrica
Metanàlisi de: Escala VAS i -0.32 (IC -0.61, -0.04) p=0.026
escala NRS -Pot ser que els
- Wade et al pacients no siguin
2004 (1) Pacients amb NABS 130, placebo 77, OR: 1.62 cegs al tractament
- Collin et al ≥ 30% de millora (IC 1.15, 2.28), p=0.0073
2007 (2) en espasticitat -Només s’ha fet el
- Collin et al metanàlisi amb tres
2010 (3) NABS 169, placebo 105, OR: 1.66 assaigs clínics.
(IC 1.19, 2.30), p=0.0036
666 pacients
363 NAVS Valoració
303 placebo subjectiva del
pacient OR: 1.67 (IC 1.05, 2.65) p=0.030

4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats

• La MHRAconsidera adequat l’ús de l’escala NRS per a determinar canvis en la gravetat
de l’espasticitat tot i que l’escala amb què històricament s’ha avaluat aquesta és
l’escala Ashworth8. Segons Farrar et al.16, un 18% (20%) és el mínim canvi que ha
d’experimentar un pacient per considerar-se clínicament important, i un pacient
responedor és a aquell que experimenta una reducció de l’escala NRS del 30%.

• Els estudis són molt curts, inclús els estudis a llarg termini. A més a més, l’estudi
d’extensió inclou pocs pacients.

• Les significacions estadístiques s’obtenen en alguns dels estudis després d’un anàlisi
per protocol.

• Les diferències entre els tractament obtingudes, al seu torn, són petites. A excepció de
l’estudi de Novotna et al, on la disminució al final de la fase A dels pacients
responedors és de 3 punts, i al final de la fase B és de 1 punt, les disminucions són de

8

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

mitjana 0.5 punts en l’escala NRS, probablement, pel fet d’incloure en els estudis
pacients no responedors dins dels estudis.

• Les variables secundàries avaluen l’increment de mobilitat, millora de les activitats de la
vida diària i percepció del pacient. Mostren una tendència a ser favorables amb l’ús de
Sativex però poques d’elles aconsegueixen significació estadística.

• No hi ha estudis comparatius de NABS amb baclofè intratecal o altres antiespàstics.

4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusions

Les revisions sistemàtiques avaluen l’evidència disponible dels cannabinoides (nabilona, THC
oral) en general, incloen la combinació de THC amb CBD, no només en l’espasticitat
secundària a Esclerosi Múltiple sinó també en d’altres indicacions (antiemèsi, dolor) encara que
hi ha dos revisions especifiques d’espasticitat.

Les conclusions són les següents:

• Karst M17: Els cannabinoides són efectius en el tractament del dolor crònic, especialment en
el dolor neuropàtic i en la espasticitat dolorosa.

• Turcotte D18: En l’ús dels cannabinoides, és important la selecció del pacient i realitzar un
ajust de dosis gradual, considerant que és un punt clau per millorar els resultats terapèutics
amb aquests fàrmacs. L’actual evidència en eficàcia i tolerabilitat situa aquests fàrmacs
com a fàrmacs de segona línia, quan hagin fallat les teràpies o fàrmacs coadjuvants en cas
de ser necessaris.

• Smith P19: Els efectes terapèutics dels cannabinoides poden ser descrits com a moderats i
apareixen en les mesure subjectives més que les mesures objectives.

4.4 Avaluació de fonts secundàries

• National Institute of Clinical Excellence (NICE)20: Té un informe tècnic d’avaluació de
Sativex aturat.

Per la recent introducció del fàrmac, a la guia clínica del NICE pel maneig de l’EM en l’atenció
primària i secundària21, no hi ha posicionament dels NABS dins del tractament de l’espasticitat
en l’EM.

• Scottish Medicines Consortium22: no ho recomana en el seu sistema de salut perquè el
laboratori que té l’autorització no ha demanat la revisió d’aquest producte per aquesta
indicació.

• Revisió d’experts, Sastre-Garriga, J23: Conclou que els estudis mostren una reducció en
la gravetat dels símptomes associats a l’espasticiat, el que condueix a una major habilitat
per realitzar les activitats de la vida diària i una millor percepció dels pacients i dels seus

9

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

cuidadors en relació al seu estat funcional. Tot això, no tots els pacients amb espasticitat
deguda a EM es poden beneficiar del tractament.

• Generalitat de Catalunya - Institut Català de Farmacologia - Informe Seguivex14: En les
conclusions de l’estudi Seguivex i Seguivex-emesi, on avaluen la combinació THC amb
CBD en diferents indicacions (dolor neuropàtic, espasticitat en EM, antiemètic, caquèxia en
SIDA) conclou que s’ha observat una millora en alguns dels símptomes tot i que aquest
estudi no permet arribar a conclusions sobre l’eficàcia ja que és un estudi observacional
d’usos compassius. Tot i això, considera que aquests els resultats d’aquest estudi (ref.
Taula eficàcia) haurien de permetre continuar amb l’ús compassiu de NABS com a
alternativa terapèutica per als pacients que no responen als tractaments de referència. (bit)

5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT

5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o
gravetat)

Resum dels efectes adversos descrits a cada estudi
Estudi Efectes adversos NABS Placebo Observacions
Wade et al9 Mareigs 26 (32.5%) 10 (12.5%) Efectes dosi limitants: intoxicació i
2004 Desconfort al lloc reducció excessiva del to de les
d’aplicació 21 (26%) 18 (22.5%) extremitats inferiors.
160 pacients Fatiga 12 (15%) 3 (3.8%)
80 NABS Alteracions en
80 placebo l’atenció 7 (8.8%) 0
Mal de cap 7 (8.8%) 13 (16.3%)
Somnolència 7 (8.8%) 1 (1.3%)
Wade et al13 Dolor bucal 28 (20.4%) No hi ha grup RA greus possiblement relacionades
2006 Mareigs 20 (14.6%) placebo amb NABS: 5 RA en 3 pacients:
Diarrea 17 (12.4%) Convulsions (2), vòmits (1), alteracions
Estudi a Nausea 15 (10.9%) de l’equilibri (1) i diarrea (1).
llarg termini Desordres de la
mucosa oral 12 (8.8%)
Mal gust 11 (8%)

Collin et al10 Mareigs 40 (32.3%) 7 (10.8%) RA:
2007 Fatiga 13 (10.5%) 4 (6.2%) NABS:102 pacients (82%)
Infeccions del tracte Placebo: 46 pacients (71%)
189 pacients urinari 13 (10.5%) 6 (9.2%) →Apareixen 7 RA greus, 4 en el grup de
124 NABS Sequedat de boca 11 (8.9%) 4 (6.2%) NABS.
65 placebo →6 pacients es retiren de l’estudi per RA
en el grup NABS, 2 en el grup placebo.

10

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Collin et al 11 Mareigs 53 (32%) 17 (10%) Reaccions adverses (RA):
2010 Fatiga 42 (25%) 32 (19%) NABS:156 pacients (93%); 87%
Nausea 53 (32%) 17 (10%) relacionat amb el fàrmac
337 pacients Desordres Placebo: 132 pacients (78%); 56%
167 NAVS psiquiàtrics 28 (17%) relacionats amb el fàrmac
170 placebo →Depressió 4 (2%) 2 (1%) →15 pacients en el grup NABS
→Insomni 4 (2%) 5 (3%) presenten RA greus, 4 considerats
→Apatia 3 (2%) 1 (1%) relacionats amb el tractament i resolts.
→Estat de confusió 3 (2%) 0 →Interrupció de l’estudi per RA:
→Dissociació 3 (2%) 0 NABS: 9 ( 5%)
Placebo: 5 (3%)
→46 pacients (28 NABS, 17%; 18
placebo, 11%) presenten desordres
psiquiàtrics, 6 considerats greus i
relacionats amb NABS
Novotna et al12 Fase A (n=572) 80 (14%) Fase A (n= 572)
2011 Mareigs 34 (5.9%) RA en 268 pacients (46.9%)
Fatiga 29 (5.1%)
572 pacients Somnolència 24 (4.2%) Fase B (n=241)
fase A Sequedat de boca 23 (4%) NAVS: 66 pacients (53%)
241 fase B: Nàusea 21 (3.7%) Placebo: 57 pacients (49%)
124 NAVS Vertigen
117 placebo
Fase B (n=241)
Infeccions del tracte 9 (7%) 12 (10%)
urinari 7 (6%) 1 (1%)
Vertigen
Espasmes 7 (6%) 8 (7%)
musculars 5 (4%) 2 (2%)
Nàusees
Estudi Sequedat de boca 26 (50%) No hi ha grup →RA motiu de retirada: Sequedat de
SEGUIVEX14 Somnolència 23 (44.2%) placebo boca 9 (60%), somnolència 7 (46.7%) i
Confusió 15 (28.8%) en igual proporció mareigs, confusió,
Mareigs 14 (26.9%) fatiga i ansietat 6 (40 %).
Fatiga 13 (25%)
Alteració del gust 9 (17.3%)
RA: Reacció Adversa

A continuació, s’indiquen els efectes adversos segons fitxa tècnica, obtinguts a partir d’assaigs
controlats amb placebo en 1.500 pacients amb EM, d’acord amb la classificació d’òrgans del
sistema MedDRA5:

Classificació d’òrgans del Molt freqüents Freqüents Poc freqüents
sistema MedDRA ≥ 1/10 de ≥ 1/100 a < 1/10 de ≥ 1/1000 a < 1/100
Infeccions i infestacions Faringitis
Trastorns del metabolisme i Anorèxia (incloent disminució de
de la nutrició la gana), increment de la gana
Trastorns psiquiàtrics Depressió, desorientació, Al·lucinació (no
dissociació, eufòria especificades, auditives,
visuals), il·lusions, paranoia,
ideació suïcida, percepció
delirant*
Trastorns del sistema Mareigs Amnèsia, alteració de l’equilibri, Síncope
nerviós alteració de l’atenció, disàrtria,
disgeusia, letargia, alteració de
la memòria, somnolència
Trastorns oculars Visió borrosa
Trastorns de l’oïda i del Vertigen
laberint
Trastorns cardíacs Palpitacions, taquicàrdia
Trastorns vasculars Hipertensió
Trastorns respiratoris, Irritació de la gola

11

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

toràcics i mediastínics
Trastorns gastrointestinals Restrenyiment, diarrea, boca Dolor abdominal (superior),
seca, glossodínia, ulceració de canvi de color de la mucosa
la boca, nàusees, molèsties en oral, exfol·liació de la
la boca, dolor bucal, vòmits mucosa oral*, estomatitis,
canvi de color de les dents
Trastorns generals i Fatiga Dolor en la zona d’aplicació, Irritació en la zona
alteracions en el lloc astènia, sensació anormal, d’aplicació
d’administració sensació de borratxera, malestar
general
Lesions traumàtiques, Caiguda
intoxicacions i
complicacions de
procediments terapèutics
*Notificada en estudis oberts a llarg termini

5.3. Fonts secundàries sobre seguretat

• Wang T23: revisió sistemàtica d’efectes adversos publicats dels cannabinoides. A part de la
combinació THC i CBD, també avalua el THC oral en diferents indicacions i dosis. Conclou
que molts dels efectes adversos no són greus ni inesperats.

• Smith, P19: conclou que els cannabinoides no semblen tenir reaccions adverses serioses
sobre la cognició i l’estat d’ànim a llarg termini però hi ha raons per estar preocupat sobre
els efectes dels cannabinoides en adolescents, gent predisposada a la psicosis i sobre el
SNC del fetus.

5.4. Precaucions d’ús en casos especials

Pediatria
No es recomana l’ús d’aquest fàrmac en menors de 18 anys per falta de dades.

Ancians
Es recomana administrar el fàrmac amb precaució per les seves possibles reaccions adverses
a nivell del SNC, malgrat que en els assajos clínics es van incloure pacients fins a 90 anys
d’edat.
Embaràs
No s’ha d’utilitzar a no ser que el benefici superi els riscs potencials pel fetus i/o embrió.

Lactància
Contraindicat ja que hi ha probabilitat d’excreció de nivells considerables de cannabinoides a la
llet materna.

Contraindicacions
• Hipersensibilitat als cannabinoides o algun dels excipients.
• Antecedents personals o familiars d’esquizofrènia o altres malalties psicòtiques com
trastorn greu de la personalitat.
• Lactància.

12

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Interaccions14:

El THC i el CBD són inhibidors dèbils de les subunitats CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
No obstant, l’efecte inhibidor in vitro s’ha observat a dosis molt superiors a les administrades en
humans.

• Precaucions amb els fàrmacs depressors del Sistema nerviós central com opioides,
sedants (clonazepam) i hipnòtics ja que poden augmentar l’efecte sedant de la
combinació THC i CBD.
• Nabiximols podria augmentar els nivells plasmàtics d’amitriptilina.

6. ÀREA ECONÒMICA

6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació
amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals

Sativex® es comercialitza en caixes de 3 flascons amb 90 polvoritzacions útils per flascó. Cada
flascó té un preu de 148,75€. El cost d’una polvorització és de 1,65€.

La dosi s’ajusta segons tolerància i efectivitat. La mitja observada als assajos clínics per
pacients amb esclerosi múltiple és de 8 polvoritzacions al dia. Per tant el cost diari del
tractament seria de 13,2 €, i si s’utilitzessin dosis de 12 polvoritzacions seria de 19,8€.

Segons aquestes dades, el cost anual per pacient és de 4.818-7.227€.

L’impacta pressupostari per la dispensació ambulatòria de l’hospital seria de 72.270€ (8 polv
per 15 pac) - 144.540€ (12 polv per 20 pac)

7. ÀREA DE CONCLUSIONS

7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i
conclusions a l’hospital

Sativex® és un fàrmac força segur que mostra eficàcia moderada com a tractament adjuvant
en la disminució de l’espasticitat associada a Esclerosi Múltiple sempre que el pacient mostri
com a mínim un 20% de millora en l’escala NRS a les 4 setmanes.

Degut el elevat cost s’hauria d’ajustar la seva utilització als pacients en que el benefici
justifiqués el cost

13

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

8. BIBLIOGRAFIA

1. Avaluació del Protocol Farmacològic de l’Esclerosi Múltiple. Informe d’avaluació per la Comissió
Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron 10/03/2011. Codi 05/11.
2. Malfitano AM, Proto MC, Bifulco M. Cannabinoids in the management of spasticity associated with multiple
sclerosis Neuropsychiatr Dis Treat 2008:4(5) 847-853
3. Thompson A, Toosy A, Ciccarelli O. Pharmacological management of symptoms in multiple sclerosis: current
approaches and future directions. Lancet Neurol 2010; 9: 1182-99
4. Sastre-Garriga J, Vila C, Clissold S, Montalban X. THC and CBD oromucosal spray (Sativex®) in the
management of spasticity associated with multiple sclerosis. Expert REv. Neurother. 2011: 11(5)
5. Fitxa tècnica de Sativex. Disponible a: http://www.agemed.es Accés el 18 d’Abril de 2011
6. Comisión Clínica de la Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. Ministerio de Sanidad y
Politica Social. Secretaria General de Politica Social. Cannabis II. Informe de la Comisión Clínica.
7. Rabanal M, Rams N. Ús terapèutic dels cannabinoides: Estudis Seguivex i Seguivex-Emesi. Butlleti
d’informació Terapèutica 2008: 20 (5)
8. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Public Information Report. Sativex® Oromucosal
spray UK/H/961/01/DC. Disponible a: http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/CON2033380 Accés el 18
d’Abril de 2011
9. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or
specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on
160 patients. Mult Scler 2004; 10: 434-441
10. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in
spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14 (3): 290-6
11. Collin C, Ehler E, Waberzinek G, Alsindi Z, Davies P, Powell K et al. A double-blind, randomized, placebo-
controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis.
Neurol Res 2010; 32 (5): 451-9
12. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O et al. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex®), as add-on therapy, in
subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010; Mar 1. doi:
10.1111/j.1468-1331.2010.03328.x.
13. Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use of a cannabis-based medicine in the
treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 639-645
14. Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. Fundació Institut Català de Farmacologia. Informe
final. Estudio piloto de seguimiento de pacientes que reciben Sativex® como uso compasivo o como
medicación extranjera en seis centros hospitalarios de Barcelona para el tratamiento del dolor neuropático,
espasticidad secundaria en esclerosis múltiple o el síndrome de anorexia-caquexia (SEGUIVEX). Març 2008.
Disponible a: http://www.gencat.cat/salut/depsalut/pdf/seguivexemeinf.pdf Accés el 18 d’abril de 2011
15. Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on
spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16 (6) 707-714
16. Farrar JT, Troxel AB, Stott C, Duncombe P, Jensen MP. Validity, reliability and clinical importance of change
in a 0-10 numeric rating scale measure of spasticity: a post-hoc analysis of a randomized, double-bind,
placebo-controlled trial. Clin Ther 2008; 30: 974-985
17. Karst M, Wippermann S, Ahrens J. Role of Cannabinoids in the treatment of pain and (painful) spasticity.
Drugs 2010; 70 (18): 2409-2438
18. Turcotte D, Le Dorze J, Esfahani F, Frost E, Gomori A, Namaka M. Examining the roles of cannabinoids in
pain and other therapeutic indications: a review. Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11 (1): 17-31
19. Smith P. New approaches in the management of spasticity in multiple sclerosis patients: role of cannabinoids.
Ther Clin Risk Manag 2010: 6 59-63
20. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Health Technology Appraisal. Sativex as an add-
on treatment of moderate to severe spasticity in multiple sclerosis.
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11681/52258/52258.pdf Accés el 18 d’abril de 2011
21. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Management of multiple sclerosis in primary and
secondary care. Disponible a: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10930/29199/29199.pdf Accés el 18
d’abril de 2011
22. Sottish Medicines Consortium. Cannabinoid oromucosal spray (Sativex®) No 703/11. Disponible a:
http://www.scottishmedicines.org.uk/files/advice/cannabinoid_Sativex_NON-
SUBMISSION_FINAL_MARCH_2011_for_website.pdf Accés el 18 d’abril de 2011
23. Wang Tongtong, Collet JP, Shapiro S, Ware M. Adverse effects of medial cannabinoids: a systematic review.
CMAJ 2008; 178 (13): 1669-78

14

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

15

Sativex 09 05_slide

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Sativex 09 05_slide

Similar to Sativex 09 05_slide (19)

More from CIMSFHUVH

More from CIMSFHUVH (20)

Sativex 09 05_slide