2. Casa Boller
en Oncología
Presentación 3
Editorial 4
Quimioterapia y radioterapia concurrente 5
Introducción 6
Tabla 1 - Cáncer del cuello uterino 8
Quimioterapia 9
Tabla 2 - Cáncer del cuello de útero
Tratamiento con quimioterapia 10
Tabla 3 - Cáncer del cuello de útero
Quimioterapia 10
Control de la cadena de frío
para medicamentos de Biotecnología 11
Nuevas combinaciones 12
Tabla 4 - Cáncer del cuello de útero
Enfermedad avanzada - Recurrente
Estudios de fase II 12
Tabla 5 - Cáncer del cuello de útero
Estadio IVB - Recurrente Fase III
Randomizados 13
Cisplatino solo o en combinación concurrente con radioterapia 14
Conclusión 16
Bibliografía 19
CONTENIDO
2
Diseño y Diagramación - Miguel Angel Báez
3. Casa Boller
en Oncología
Con suma complacencia y satisfacción Casa Boller, que inicia en este mes de
Agosto el 70º Aniversario de su fundación, pone a disposición del cuerpo médico
paraguayo en las especialidades de oncología, trasplante y virología, la primera
edición de una revista que tiene como propósito, dentro del marco de una
modesta pretensión, divulgar avances significativos en el ámbito de la biología
molecular e ingeniería genética, mediante los éxitos en el hallazgo de nuevos
medicamentos innovadores, fruto de largos años de investigación y
multimillonarias inversiones de laboratorios de primera línea a nivel mundial.-
Con esta entrega iniciamos la primera Revista paraguaya, a nivel de la empresa
privada, que desea acoger en sus páginas trabajos de investigación de nuestros
calificados médicos compatriotas, inclusos extranjeros, que sirvan para la
divulgación, específicamente, de los progresos en el campo de la Oncología,
Transplantes yVirología, que constituyen los temas actuales, que requieren
atención y compromisos terapéuticos innovadores, para el resguardo de la salud
y la vida de las personas.-
Agradecemos, vivamente, en esta primera edición, la valiosa colaboración del
Editorialista de la Revista y mentor de la misma, Doctor Santiago Giménez
Negrete y aprovechamos para reiterar nuestra invitación a los profesionales de
las especialidades mencionadas, para que puedan aportar sus valiosos
conocimientos en la divulgación de los adelantos terapéuticos en esas respectivas
especialidades médicas.-
Casa Boller y Roche ponen a disposición, como se hizo, inicialmente, hace ya
14 años, la primera herramienta en Paraguay para los médicos que desean
conocer los últimos avances terapéuticos y protocolos de tratamientos
innovadores provenientes de países y de laboratorios de investigación, de primer
orden, mediante el ROCHELINK a disposición en la sede de nuestra empresa.-
Al iniciar esta Revista trataremos de seguir la atinada reflexión de un calificado
estadista brasilero que decía: “El éxito de toda empresa requiere: pensar
grande, empezar pequeño y andar rápido”.-
3
PRESENTACIÓN
Rodrigo Campos Cervera
Agosto/2006
4. Casa Boller
en Oncología
Se ha mejorado, la calidad de vida de los
pacientes, con fármacos que se administran por
vía oral con mejores perfiles de seguridad e
igual eficacia que los fármacos administrado por
vía parenteral, permitiendo un tratamiento
ambulatorio, como el Xeloda para el cancer
colo-rectal y de mama. Factores estimulantes de
colonia de granulocitos, con una pronta
recuperación de la leucemia post-quimioterapia
y radioterapia.
El conocimiento cada vez mas amplio de los
factores predictivos de respuesta, resistencia y
toxicidad, como el Her-2, CD20, factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF), nivel
tisular de la timidilato sintetasa, inestabilidad
microsatélite, perdida del alelo del cromosoma
18q , utilizados en cáncer de mama, linfoma no
Hodgkin, angiogenesis y cancer colo-rectal
respectivamente, entre otros.
Con lo dicho, nos acercamos paulatinamente al
ideal del tratamiento oncológico, dar la
terapeutica segura y correcta, basados en las
características biológicas individual de cada
enfermo.
Los progresos realizados en el campo de la
terapéutica oncológica, han sido sin lugar a
dudas significativos. En los EEUU viven
actualmente nueve millones de personas
curadas de cáncer, por lo cual el viejo mito de la
incurabilidad de esta enfermad fue superada.
Casa Boller, interpretando estos avances
científicos en el campos del tratamiento médico
del cáncer, pone al servicio de los oncólogos en
general y la oncología médica en particular,
estos nuevos agentes farmacológicos que están
a la vanguardia de la terapia oncológica.
Finalmente, la publicación de esta revista es un
esfuerzo y un desafío de Casa Boller, para llenar
un vacio en lo referete a publicaciones
cientificas a nivel nacional en materia oncológica,
recordando que el cáncer es un problema de
salud pública y constituye la segunda causa de
muerte en el Paraguay.-
4
Al finalizar la segunda guerra mundial, el desa-
rrollo médico ha tenido un ritmo vertiginoso sin
precedentes y una de sus ramas, la oncología fue
una de la más pujantes.
Nuevas tecnologías de imagen, estudios
patológicos con inmunohistoquimica, técnica de
la reacción en cadena de la polimerasa, marca-
dores genéticos para neoplasias hereditarias,
nuevas técnicas dentro del campo quirúrgico-
anestésico y modernos equipos de radioterapia,
han llevado a la oncología a un sitial de
privilegio.
Sin embargo, el avance mas significativo fue en el
campo de la biología molecular con el descubri-
miento de los factores de crecimiento y sus
receptores, virus carcinógenos, factores que
estimulan la angiogenesis, la cascada de señales
de traducción, genes supresores de tumores y
oncogenes, y según sea la vía del estimulo o
inhibición, la célula proliferará o morirá por
apoptosis.
Se suma el descubrimiento de la técnica del
hibridoma, para fabricar grandes cantidades de
agentes biológicos, como los anticuerpos
monoclonales. Estos conocimientos han
impulsado, una nueva estrategia del tratamiento
médico del cáncer, que son las terapias dirigidas
a blancos moleculares específicos de la célula o
su entorno. Ejemplos de ellos son los
anticuerpos monoclonales dirigidos contra
blancos de la superficie celular como el
Herceptin en cancer de mama, Mabthera en los
Linfomas No Hodgkin, inhibidores de la tirosin
quinasa como el Glivec para la leucemia
mieloide crónica y tumores estromales de tubo
digestivo, moléculas antiangiogenicas como el
Avastin, todas ellas utilizadas como monoterapia
o combinadas con quimioterapia, en el contexto
de la enfermedad avanzada y en el tratamiento
adyuvante como el Herceptin en el cancer de
mama, en este sentido están en marcha estudios
randomizados con Avastin en cáncer de colon
estadio II.
Dr. Santiago Giménez Negrete
EDITORIAL
5. Casa Boller
en Oncología
5
En los países desarrollados, donde el screening con
la prueba de Papanicolaou se realiza de
rutina, la mortalidad por cáncer del cuello de útero
ha disminuido notablemente. En Latinoamérica y
el Caribe constituye la primera causa de muerte
por cáncer en la mujer.Actualmente, el carcinoma
epidermoide invasivo del cuello de útero, forma
parte del complejo de inmunodeficiencia humana
(SIDA), por ello debe buscarse el HIV en aquellas
mujeres portadoras de esta neoplasia, cuya edad
sea inferior a los 40 años.
En el Inst. Nac. del Cáncer de Capiata (Par.),
consultan aproximadamente cada año, 350 casos
nuevos, el 67,1 % son portadoras de enfermedad
localmente avanzada, donde las
posibilidades de cura caen significativamente y los
costos aumentan. En las pacientes con
enfermedad metastasica, recurrente o persistente,
hemos usado un protocolo piloto de quiterapia de
combinación, con bajo costo, en forma ambulatoria,
sin derivados platinicos, en presencia de
hidronefrosis importante, anemia y regular estado
general. Observamos en la mayoría de las
pacientes, mejoría importante en la calidad de vida.
De los factores predictivos conocidos a la
quimioterapia, la edad y el sitio de recurrencia
fuera o dentro del campo de la irradiación previa,
parecen ser importantes.
La poliquimioterapia tiene mejor respuesta que la
terapia con un solo agente, pero no mejor
sobrevida. La mayoría de los protocolos de
tratamiento utilizan el cisplatino. Los nuevos
fármacos como la gemcitabine, irinotecan,
paclitaxel, están siendo testados solos o
combinados con cisplatino.
Cinco estudios randomizados de fase III, con
radioterapia y quimioterapia concurrente se
reportaron, que contienen casi 2000 pacientes, con
diferentes diseños y dosis de quimioterapia en
todos los estadios del cáncer del cuello de útero,
como adyuvante o neoadyuvante, por grupos
cooperativosde los Estados Unidos de gran
prestigio.
Globalmente, la quimioterapia y la radioterapia
concurrente reducen el riesgo de recaída y muerte
entre el 30 % y el 50 %. Es el avance más
importante de los últimos 40 años, en el
tratamiento del cáncer del cuello de útero, este
hecho, impulso al Inst. Nac. del Cáncer (USA) a
lanzar la alerta clínica en febrero de 1999.
In developing countries, where screening by means of
the Papanicolau test is performed on a routine basis,
mortality due to cervical cancer has decreased
noticeably. In Latin America and the Caribbean, it is the
main cause of cancer deaths in women.
At Instituto Nacional del Cancer in Capiata (Paraguay),
approximately 350 new cases are seen each year; 67.1%
are carriers of locally advanced disease, where chances
for cure are reduced significantly, and costs increase. In
patients with recurrent or persistent metastatic disease,
we have used a low-cost, outpatient pilot protocol
without platin derivatives, in the presence of significant
hydronephrosis, anemia, and fair overall condition.A
significant improvement in the quality of life has been
observed in the majority of patients.
Of the predictive factors known to chemotherapy, age
and site of recurrence, outside or within the field of
prior radiation, appear to be important.
Polychemotherapy has a better response than therapy
with a single agent, although no improved survival rate.
Most treatment protocols use cisplatin. New drugs such
as gemcitabine, irinotecan, and paclitaxel are being
tested alone or in combination with cisplatin.
Five randomized phase-III studies with chemotherapy
and concurrent radiotherapy have been reported by
very prestigious cooperative groups in the United States,
covering approximately 2,000 women with cervical
cancer at all stages, as adjuvant or neoadjuvant, with
different chemotherapy designs and doses.
Overall, they reduce the risk of relapse and death by
30% to 50%. It is the most significant advance in the last
40 years in the treatment of cervical cancer, which led
the National Cancer Institute (USA) to issue a clinical
alert in February 1999.
KEY WORDS: Cervical cancer. Chemotherapy alone.
Chemotherapy with concurrent radiotherapy.
PALABRA CLAVE: Cáncer del Cuello de Útero, quimioterapia,
quimioterapia y radioterapia concurrente.
Dr. Santiago Giménez Negrete (*)
* Dpto. Oncología Médica
Quimioterapia Adulto
Instituto Nacional del Cáncer
(Capiatá)
Servicio Hemato-Oncología
Hospital Día
Sanatorio Español
Docente Encargado
Cátedra Oncología
Facultad de Medicina - Villarrica
RESUMEN
QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA CONCURRENTE
6. Casa Boller
en Oncología
Hace cincuenta años, en los Estados Unidos, el
carcinoma epidermoide del cuello de útero
era la primera causa de muerte por cáncer en la
mujer, actualmente ocupa el octavo lugar
con 4.500 muertes por año. Esta disminución
notable, en la tasa de mortalidad, se debe en su
mayor parte al screening con el test de
Papanicolaou (1).
En las mujeres de la comunidad europea, la
situación es parecida, con una importante
reducción de la tasa de mortalidad del 50 % al 80
% en Finlandia y del 34 % en Suecia. El test de
Papanicolaou, como programa de screening están
organizados, a nivel nacional en Dinamarca,
Finlandia, Suecia, Holanda y en el Reino Unido, con
diferentes recomendaciones ,en el intervalo de
tiempo entre las pruebas (2).
La situación en América Latina y el Caribe es
diferente, en donde el cáncer del cuello de útero
es la forma mas común y la primera causa de
muerte por cáncer en la mujer.
La incidencia acumulada que tiene una mujer en
Latinoamérica desde su nacimiento hasta
los 75 años de edad es del 7 %, según algunos
registros de cáncer de la región. Las cifras de de
incidencia mas altas son las de Recife (Brasil).
Estadísticas de defunción, tasas de incidencia y
datos de registros hospitalarios muestran que cada
año, una de cada mil mujeres del grupo etario
entre 30 a 50 años, que viven en Latinoamérica y el
Caribe desarrollaran cáncer del cuello de útero
(3).
Nuestro país no escapa a esta problemática, cuyo
perfil es de carácter epidémico, la mayoría son
mujeres que se encuentran en la fase activa de sus
vidas, proceden de niveles socio-económico bajo,
las cuales requieren hospitalizaciones mas
prolongadas para tratar la enfermedad, avanzada,
en mas de la mitad, lo que agrava el problema
familiar y social.
En el Instituto Nacional del Cáncer de Capiata, es
la primera causa como motivo de consulta,
exceptuando los canceres de piel no melanoma,
con mas de 350 casos nuevos por año. En una
revisión retrospectiva de 64 casos de cáncer del
cuello de útero, extraídas al azar de los archivos
del Hospital del Cáncer, en un periodo de 8 años,
se encontró que el 67,1 % correspondían a
estadios localmente avanzados y solo 5 pacientes
(7,8 %) tenían el test de Papanicolaou ( una sola
prueba ), esta es una pequeña muestra de las
características clínica-patológica de nuestras
pacientes y nos da una idea aproximada de la
magnitud del problema
Desde 1993, el carcinoma epidermoide invasivo del
cuello de útero ha sido reconocido,
por el Centro de Control de Enfermedades de los
Estados Unidos como parte del síndrome de la
inmunodeficiencia humana (SIDA), también están
incluidas en esta categoría las
displasias cervicales, particularmente las displasias
severas. En las portadoras de esta
neoplasia, en especial las que tienen 40 años o
menos de edad, se debe realizar el test para el
HIV. ( Semin Oncol: 27: 248-254. 2000).
La cirugía (Cg) y/o radioterapia (Rt) han sido por
largo tiempo el tratamiento de elección
para los estadios iniciales del cáncer del cuello de
útero. Para la enfermedad localmente
avanzada la Rt externa y la braquiterapia siguen
siendo las herramientas principales.
La sobrevida a 5 años, en un estudio cooperativo
francés de 1.875 pacientes, tratadas con Rt
externa y braquiterapia, fue para el estadio IIB: 70
%; IIIA: 45 % y IVA: 10%, indicando que la
posibilidad de cura se aleja con el aumento del
estadio (4).
(Tabla 1).
6
INTRODUCCION
8. Casa Boller
en Oncología
PACIENTES PORCENTAJE
NUMERO (%)
EDAD (años)
Mediana 48
Rango 28-75
PAP 5 7,8
SÍNTOMAS
Sangrado por vagina 51 79,6
Dolor lumbar 17 26,5
HISTOLOGIA 64
Epidermoide 55 86
Adenocarcinoma 4 6,2
Adenoescamoso 2 3,1
Carcinoma Pob. Difer. 1 1,5
No especificado 2 3,1
ESTADIO INICIAL 17 26
In situ 1
IA 1
IB 9
IIA 6
LOCALMENTE
AVANZADO 43 67,1
IIB 24
IIIA 1
IIIB 12
METASTASICOS 4 6,2
Higado 1
No especificado 3
CIRUGÍA 32 50
W.M. 21 65,6
SEGUIMIENTO 33 51,1
(Años: 4 minimo)
CON ACTIVIDAD
TUMORAL 17 51
Recidiva locoregional 11
Reciva a distancia 6
G.S.C. Izq. 3
Higado 2
Hueso + pulmon 1
SIN ACTIVIDAD
TUMORAL 16 48,4
Tabla 1 - Cáncer del cuello uterino
Instituto Nacional del Cáncer - Capiata 1982-1990
Característica clínica-patológica - 64 pacientes
Giménez S. Servicio de quimioterapia Adulto. INC.Capiata. 2002
8
Casa Boller
en Oncología
Progresos
en el
cáncer del
Cuello Uterino
9. Casa Boller
en Oncología
El tratamiento medico del carcinoma
epidermoide del cuello de útero con agentes
antineoplasicos se inicia en la mitad de la década
de los 70 y actualmente se administra
en dos sentidos: con intención curativa y con
intención paliativa (Tabla 2). En la primera, en los
estadios IB, IIA (FIGO) “Bulky” como
neoadyuvante, Qt sola o Qt / Rt concurrente para
reducción tumoral o complementaria a la Cg
(adyuvante) concurrente con Rt en pacientes con
alto riesgo de recaída: compromiso ganglionar,
compromiso del parametrio y margen quirúrgico
positivo.
En los estadios IIB a IVA, localmente avanzada,
concurrente con radioterapia. Como tratamiento
paliativo en la enfermedad recurrente, persistente
o metastasica, con quimioterapia de un solo agente
o quimioterapia de combinación. En ese sentido,
en el Inst.Nac .del Cáncer, hemos utilizados desde
la mitad de la década de los 90, un protocolo con
Qt de combinación con triple fármacos, con
intervalo de administración entre uno y otro de
12 hs a 24 hs, en forma ambulatoria, con bajo
costo económico y poca toxicidad. Racionalmente
se basa en la sincronización, reclutamiento y doble
modulación. No utilizamos el cisplatino porque la
mayoría de nuestras pacientes tenían función renal
bordeline por hidronefrosis y síndrome anémico
importante, con dosis plena de Rt previa en la
región pélvica. Observamos respuestas objetivas
en mas de la mitad de las pacientes, casi todas
respuestas parciales y estabilización de la
enfermedad, con mejoría en la calidad de vida (ese
o menor sangrado por vagina, control del dolor,
etc).
En el carcinoma epidermoide del cuello de útero,
existen una serie de agentes citotóxicos con
actividad moderada, los mas utilizados son el
cisplatino y la ifosfamida con tasa de respuestas del
20 % al 23 %, y 5 a 6 meses de duración de las
respuestas (Tabla 3).
Los factores predictivos de respuestas a la
quimioterapia, en la revisión retrospectiva del
M.D Anderson, de 190 pacientes, tratadas con
diferentes protocolos de quimioterapia en
la enfermedad avanzada, persistente o recurrente.
La tasa de respuesta global fue del 20 %, respuesta
completa (RC) : 4,2 % y respuesta parcial (RP) :
15,8 %, y duración de la respuesta de 4,8 meses (5).
En el análisis de multivariables, factores predictivos
de respuestas fueron, la edad ( p= .001 ) y el sitio
de recurrencia ( p= .004 ).A mas edad, mayor
posibilidad de respuesta y estas a su vez se
corresponden con el sitio de recurrencia
fuera del campo irradiado ( 25,2 % ) versus dentro
del campo irradiado ( 5,3 % ). No fueron factores
predictivos de respuesta : la raza, clase socio-
económica, estadio tumoral, tipo de tratamiento
primario, tiempo de intervalo desde el diagnostico
a la recurrencia, estado general inicial y el uso del
cisplatino. A la inversa del cáncer de pulmón,
cáncer de vejiga, cáncer de ovario epitelial y
tumores germinales, entre otros, donde el
cisplatino es una variable importante de respuesta.
La poliquimioterapia del cáncer epidermoide del
cuello de útero, se basan en el cisplatino
(CDDP) y 5- fluoruracilo (5-FU), mas popular en
los Estados Unidos y el CDDP / ifosfamida en
Europa. Una combinación muy utilizada años atrás
fue la de CDDP/ vindesina/ mitomicina/ bleomicina
(BEMP).
En el contexto de la enfermedad diseminada,
epidermoide del cáncer del cuello de útero,
fuera del campo de irradiación, la superioridad de
la poliquimioterapia sobre un agente único, es
dudosa, como se desprende de los resultados del
protocolo 55863 de la European Organization
Research Trial Cooperative (EORTC), donde se
compara BEMP vs CDDP solo.
La respuesta global fue del 44 % vs 28 % a favor de
la combinación. Sin embargo la sobrevida libre de
progresión ( SLP ) y sobrevida global ( SG ) fueron
de 5,4 meses vs 4,7 meses y 10 meses vs 9,4
meses, respectivamente, sin significación estadística.
El BEMP fue más caro y más toxico. En la
enfermedad recurrente, la tasa de respuestas de
las combinaciones con cisplatino esta influenciada
por la radioterapia previa.
La tasa de respuesta objetiva mediana sin Rt
primaria es del 65 % (rango 50 % a 100 %)
y con Rt primaria cae al 29 % (rango 13 % a
72 %) (6).
QUIMIOTERAPIA
9
10. Casa Boller
en Oncología
A) Tratamiento curativo
Enfermedad inicial (FIGO)
IB2 - IIA (enf. “Bulky”)
1) Neoadyuvante: quimioterarapia sola.
quimioterapia / radioterarpia concurr.
2) Adyuvante: quimioterapia / radioterapia concurr.
Ganglios positivo.
Parametrio positvo.
Margenes Cg positivo.
B) Con intención curativa
IIB IVA ( localmente avanzada )
Qumioterapia / radioterapia concurrente
Inducción.
Adyuvante.
C) Tratamiento paliativo
IVB recurrente persistente:
Quimioterapia : CDDP solo o combinación.
Protocolo .N.C. Capiata
Estado general, regular (ECOG : 2-3).
Funcion renal y hepática bordeline.
Hb = < 10,5 gr / dl.
Vincristina (d 1) -> metotrexato (d 2) ->
Leucovorina / fluorurcilo ( d 3). I.C. 12 hs
Semanal, hasta progresión de la enfermedad.
Pacientes RC + RP ( % ).
(numeros)
Ifosfamida 221 23
Clorambucilo 44 25
Dibromodulcitol 102 23
Ciclofosfamida 251 15
Cisplatino 815 23
Carboplatino 261 19
Fluoruracilo 142 20
Metotrexato 96 18
Vinorelbine 19 21
Vincristina 55 18
Epirrubicina 65 35
Bleomicina 55 24
Doxorrubicina 266 17
Irinotecan 55 17
Gimenez S. Servicio de Quimioterapia. Adultos. I.N.C.Capiata. 2002.
Park R C. Cancer 71 : 1446-1450 1993
Tabla 2 - Cáncer del cuello de útero
Tabla 3 - Cáncer del cuello de útero
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
10
11. Casa Boller
en Oncología
ROCHE, fiel a su compromiso de controlar, resguardando porque el manejo de sus
productos que requieren cadena de frío, exigencia básica que asegura la calidad y
eficacia del fármaco, impone que el control de la misma se efectúe, permanentemente,
desde el lugar de origen hasta la entrega en el destino al Representante y de éste al
paciente que lo utilizará.
Con ese propósito, el transporte desde el origen al destino se hace por vía aérea, en
conservadoras con REGISTRADORES DETEMPERATURATEMPTALE 4,
programado para registrar rangos de temperaturas mínima y máxima. Estos medidores
de temperatura (termógrafo) proporcionan la información a que temperatura se
expuso el medicamento, desde su embalaje en origen (se inicia apretando la tecla
START del Temptale en el depósito de origen de Roche) y a su llegada al destino
final en Casa Boller (apretando la tecla STOP del termógrafo) Roche utiliza este
termógrafo para tener la información cierta, que la cadena de frío exigida, en el
transporte, se mantuvo o no.
El termógrafo funciona de la siguiente manera: Se programa en origen para que en
ciertos intervalos de tiempo durante el viaje se registre la temperatura, y lo guarda en
un archivo. Con estos datos se puede saber exactamente cual fue la constante de la
cadena de frío y, en caso de rotura, saber en que tiempo y lugar donde se produjo la
misma.
Cuando el medicamento llega al depósito de Casa Boller, se saca el termógrafo de la
conservadora y se aprieta STOP para finalizar el registro. Para la lectura en Roche
Internacional, de los datos registrados, los mismos son enviados a través de un
software instalado en la computadora de Casa Boller, que trasmite la información
directamente a Roche a través del Interface Plus. Luego de recibir Roche la
información, envían el Ok, para su venta si se mantuvo la cadena de frío en los límites
establecidos por el Departamento de Control de Roche.
Ponemos a disposición de los profesionales médicos que
utilizan los productos Roche que requieren Cadena de Frío,
para que puedan verificar, en la sede de Casa Boller, cada
uno de los pasos y exigencias establecidos, en este
relatorio, que tienen como propósito fundamental asegurar
la estabilidad y el cuidado del medicamento, que aseguren la
optima calidad y eficacia en el uso y resultado a favor del
paciente.
CONTROL DE LA CADENA DE FRÍO PARA
MEDICAMENTOS DE BIOTECNOLOGÍA
11
Rodrigo Campos Cervera
12. Casa Boller
en Oncología
A partir del año 2000, en la reunión anual de la
American Society of Clinical Oncology, se
inician los reportes de los resultados de las
nuevas combinaciones con paclitaxel,
carboplatino, gemcitabina e irinotecan, con
dosis y esquemas diferentes en estudios de fase
I-II y estudios de fase III, en la enfermedad
avanzada o recurrente
En estudios de fase I-II, la tasa de respuesta son
mas altas que las combinaciones mas viejas.
Con respuestas objetivas medianas del 64 % (
rango 43 % a 71 %). El régimen paclitaxel /
carboplatino fue el mas empleado, el rango de
la sobrevida entre 10 y 17 meses.
La toxicidad hematológica grado 3-4 afecto a
casi el 50 % de las pacientes. Una muerte
toxica en 22 pacientes en el estudio de Mc
( Tabla 4 ). (Tabla 5 ).
Dermott. Cabe recalcar que todos reportaron
pequeños números de pacientes ( 7 ) ( 8 ) ( 9 )
(10 ).
En trabajos randomizados de fase III, el grupo
cooperativo europeo con 97 pacientes en la
enfermedad metastasica fuera del campo de
irradiación primaria, el régimen irinotecan /
CDDP se mostró altamente activo, pero otra
vez la toxicidad ha sido importante. El 80 %
de las pacientes experimentaron neutropenia
grado 3-4 y 19 % de los casos diarrea grado 3.
El CDDP / paclitaxel, mayor respuesta, pero
mas toxico que el CDDP solo. No hubo
diferencia en la sobrevida global ( 11 ) ( 12 )
Autor PAC. QT RO RC RP Seguim. ILP SG
(No) (%) (m) (m)
Mahfuf H 32 Gem 62 40 22 12 vomitos anemia
(Argelia) recur. CDDP trombocitopenia
Neutropenia
Mickiewicz E 32 Pac 72 22 50 13 7 10 neutropenia,
(GOL) metast. Cb anemia, artralgia,
Parestesia,anafilaxia
Sit A S 15 Pac 66 33 33 17 mielosupresion
(USA) recur. Cb
Mc Dermott R 22 Vnb 43 11 32 7 13 1 muerte toxica
(Francia) metast. CDDP
Recur. 5-Fu
GOL: grupo oncológico latinoamericano; Gem: gemcitabina; Pac: paclitaxel; CDDP: cisplatino; Cb: carboplatino;
Vnb: vinorelbine; 5-Fu: fluoruracilo; ILP: intervalo libre de progresion; SG: sobrevida global; RO resp. objetiva; RC:
resp. completa; RP: resp. Parcial.
A.S.C.O. Proceedings: 37 (vol 20) Part 1 . 2001
Tabla 4 - Cáncer del cuello de útero
ENFERMEDAD AVANZADA - RECURRENTE. ESTUDIOS DE FASE II
Toxicidad
12
NUEVAS COMBINACIONES
13. Casa Boller
en Oncología
Autor PAC. QT RO RC RP Seguim. ILP SG
(No) (%) (m) (m)
Moore DH 204 CDDP 19,4 2,8 8,8 nauseas,vomitos
(USA) mielosupresión
CDDP 36,2 4,8 9,7
Pac
(P=002) (p=<001) (n.s.)
Garin A 97 Ir 13 0 13
Grupo on- Ir 37 4 33 80% neutropenia
-cológico EUR CDDP 7% infección
CDDP 19 4 33 19% diarrea
A.S.C.O. Proceedings: 37 (vol 20) Part 1 . 2001
Ir : irinotecan.
Tabla 5 - Cáncer del cuello de útero
Estadio IVB - Recurrente. Fase III. Randomizados
Toxicidad
13
R I T U X I M A B
T M
Nuevo tratamiento para
el linfoma no Hodgkin
Poderoso y especifico
El primer anticuerpo monoclonal diseñado para reconocer
y eliminar las células B (CD 20+) en el LNH
1 VIAL 500 mg 10 mg/ml
2 VIALES 100 mg 10 mg/ml
LIDER MUNDIAL EN BIOTECNOLOGIA
Tabla 5 - Cáncer del cuello de útero
Estadio IVB - Recurrente. Fase III. Randomizados
REPRESENTA
14. Casa Boller
en Oncología
Las pacientes que no pueden ser curadas por
cirugía, reciben radioterapia que es el tratamiento
de elección para los estadios IIB a IVA. Sin
embargo las tasas de fracasos, fundamentalmente
pélvico sigue siendo un problema importante, así
para el estadios IIB es del 20 % al 50 % y para el
estadio III del 50 % al 75 % (13). Con la esperanza
de mejorar estos resultados, se iniciaron estudios
no randomizados de Qt y Rt concurrente a partir
de la observación “in vitro” del sinergismo entre
ambas modalidades de tratamiento. Se evoca como
probable mecanismo a la sincronización celular,
efecto sensibilizante de algunos fármacos,
inhibición de la reparación del daño subletal de la
radioterapia. Probablemente también estén involu-
crados eventos fármacocinéticos. La asociación
simultanea de quimioterapia y radioterapia ha
probado ser eficaz en el cáncer de cabeza y cuello,
esófago, canal anal, vejiga, recto y pulmón, entre
otros.
Lin J y col. Revisaron los estudios de fase II, no
randomizados de QT / Rt concurrente en cáncer
epidermoide del cuello de útero, localmente
avanzados. Cada estudio individual reunía pocos
pacientes, pero sumados totalizaban 700 pacientes.
La tasa de respuesta completa: 62 % al 98 % y la
tasa de control pélvico del 55 % al 85 %. Los
resultados son mejores que los controles
históricos, para este grupo de pacientes (14).
Posteriormente se inician los estudios randomi-
zados, de fase III, por grupos cooperativos dentro
de los Estados Unidos, la mayoría del Ginecologic
Oncology Group (GOG).
El South West Oncology Group (SWOG) y el
GOG, estadio IIB-IVA, epidermoide,
adenoescamoso y adenocarcinoma. Comparo Rt +
Hidroxiurea (HU) versus Rt + cisplatino /
fluoruracilo (PF). La estadificación clínica fue la
estándar y para la estadificación quirúrgica, se
realizo linfadenectomia para-aortica por vía
retroperitoneal desde el nivel de la arteria
mesenterica inferior hasta la mitad de la arteria
iliaca común, bilateralmente.
Exploración intraperitoneal con inspección de
todos los órganos y lavado citológico desde
la pelvis. Cualquier área sospechosa era biopsiada.
La lifadenectomia pélvica no fue un requisito y
quedo a criterio del investigador. Con una
mediana de seguimiento de 8,7 años de la
pacientes vivas, en el grupo PF: 76 /177 (43 %)
tenían enfermedad progresiva versus HU : 101 /
191 (53 %). La reducción del riesgo relativo de
muerte para el PF fue del 21 % (RR= 0.72). Los
factores que influyeron en la sobrevida libre de
progresión (SLP) fueron : estadio clínico, ganglios
pélvicos, edad al diagnostico y el estado general
(PS). La toxicidad hematológica, en particular, la
leucopenia severa (grado 3-4), fue mas común en la
rama de Rt / HU : 24 % versus Rt / PF : 4 % (15).
El Radiation Treatment Oncology Group (RTOG),
estadio IB2-IVA. Comparo Rt de campo extendido
a ganglios para-aortico como profilaxis versus Rt
pélvica pélvica / PF, que fue administrada durante la
Rt externa y braquiterapia. El reclutamiento de las
pacientes se paro prematuramente por diferencias
significativas en la tasa de control local, metástasis
a distancia, sobrevida global y sobrevida libre de
progresión, a favor de la rama de la Qt. La
reducción del riesgo relativo de muerte para la
Rt / PF fue del 0.52. La toxicidad aguda fue mas
importante en la rama de la QT (16). En el
estudio de Malfetano J H y col. con CDDP y Rt
con campo extendido a ganglios para-aortico,
observaron importante toxicidad tardia con la Rt
extendida (17).
El GOG (Rose P G y col.), estadio IIB-IVA,
comparo Rt / HU versus Rt / CDP semanal
versus Rt / PF+HU. Las dos ramas del cisplatino
fueron superiors a Rt / HU en control
local y sobrevida. RR= 0.61 para Rt / CDDP
semanal ; RR= 0.58 para Rt / PF+HU (18).
El GOG (Keys H M), estadio IB2, comparo Rt sola
versus Rt / CDDP semanal, como neoadyuvante en
tumores con diámetro mínimo de 4 cms. La cirugía
CISPLATINO SOLO O EN COMBINACIÓN CONCURRENTE
CON RADIOTERAPIA
ESTUDIOS RANDOMIZADOS
14
16. Casa Boller
en Oncología
consistió en una histerectomia extrafacial. La rama
con Qt mostró, mas respuestas patológicas
completas y una RR= 0.54 (19).
En un reporte randomizado con Qt neoadyuvante
sin Rt , en 205 enfermas, seguido por cirugía y Rt
post-operatoria, estadio IB, de la Cátedra de
Ginecología de la facultad de Medicina (Univ. Nac.
de Bs As), resulto en una alta de tasa de
resecabilidad del 100 % en la rama de la Qt versus
85 % cirugía sola y mejor sobrevida 81 % vs 66 % ,
a favor de la Qt (20).
El GOG, RTOG, SWOG, estadio IB-IIA, adyuvante
con factores de riesgo de recurrencia, como
ganglios positivos, márgenes quirúrgicos
comprometidos y parametrio invádido.
Randomizado con Rt sola versus Rt / PF. La
histología fue epidermoide, adenoescamoso,
y adenocarcinoma. La SLP a los 4 años para Rt sola
versus Rt / PF fue del 63 % y 80 %,
respectivamente. El único factor pronostico
independiente para la SLP y sobrevida global,
fue el tamaño de la lesión. Las pacientes que
En el Paraguay, el cáncer del cuello de útero, es un
problema de salud publica, por su características
epidémicas. En el Inst. Nac. del Cáncer ( Capiata)
en una pequeña muestra, el 67 % se presentan con
enfermedad localmente avanzada, estadios IIB-IVA
y solo el 7,8% tenían una prueba de PAP. Se
impone sin demora un programa nacional de
prevención secundaria con el test de Papanicolaou.
Además, el cáncer del cuello de útero esta
considerado como una enfermedad del complejo
de la inmunodeficiencia humana, por el Centro de
Control de Enfermedades de los Estados Unidos,
igual al sarcoma de Kaposi, LNH cerebral primario,
etc. Es buena práctica, pesquisar el virus del HIV
en toda mujer portadora de carcinoma
epidermoide del cuello de útero invasivo, por
debajo de los 40 años de edad y en mujeres que
progresan rápidamente a displasia severa.
El tratamiento medico, con quimioterapia, del
cáncer del cuello de útero, se debe encarar con
sentido curativo o paliativo, según los estadios. La
cirugía y la radioterapia ocupan lugares
preponderantes en el tratamiento, en particular en
los estadios iniciales. Los factores predictivos a la
quimioterapia a tener en cuenta, son la edad de la
paciente y el sitio de recurrencia, dentro o fuera
del campo irradiado. En la enfermedad avanzada,
recurrente o persistente, la poliquimioterapia tiene
mayor tasa de respuesta sobre la
monoquimioterapia, pero el beneficio en la
sobrevida es dudoso y es mas toxica. El cisplatino
es el más utilizado, pero también posee respuesta
dependiente según el campo de Rt previa.
Fármacos nuevos como la gemcitabina, paclitaxel,
irinotecan, carboplatino, están en estudios de fase
II, en la mayoría de los casos, con resultados
alentadores, pero aun es prematuro sacar
conclusiones. En el Hospital del Cáncer (Capiata),
en este grupo de enfermas con metástasis,
recurrencias o persistencia de la enfermedad,
hemos utilizados
un protocolo piloto, semanal, sin cisplatino,
observamos que mas de la mitad de las pacientes
mejoraron su calidad de vida.
tenían compromiso ganglionar por encima de la
iliaca común, recibieron Rt extendida a la región
para-aortica. El riesgo relativo de muerte para la
Rt / PF, fue de 0,50. La toxicidad hematológica y
gastrointestinal, grado 3-4, fue mas frecuente en la
rama combinada (21).
Estos estudios randomizados, con Qt / Rt
concurrente, demostraron una ventaja significativa
en todos parámetros medidos : control local,
control a distancia, sobrevida libre de progresión y
sobrevida global, lo que constituye, el adelanto
terapéutico mas importante de los últimos 40 años
(Figura 1). Esta reducción del riesgo relativo de
recaída y muerte del 30 % al 50 %, que
comprenden a 1.894 pacientes, impulso al Inst.
Nacional del Cáncer de los Estados Unidos a
lanzar una alerta clínica, en el mes de febrero de
1.999, recomendando la adopción de la
quimioterapia como estrategia de tratamiento,
para aquellas pacientes con cáncer epidermoide
del cuello de útero, que requieran radioterapia
(22)
16
CONCLUSIÓN
17. Casa Boller
en Oncología
El avance más significativo de las últimas décadas,
ha sido sin duda la combinación de ambas
modalidades de tratamiento, la radioterapia y la
quimioterapia concurrente en el manejo del
cáncer epidermoide del cuello de útero, como se
desprende de los estudios randomizados hechos
en los Estados Unidos (N.A), con altos niveles de
evidencia.
Sin embargo debemos hacer algunas
consideraciones de estos estudios randomizados,
en general, sus criterios de inclusión coinciden:
buen estado general, con estadificacion quirúrgica
ganglionar retroperitoneal, buena función renal y
hepática. La mayoría de nuestras pacientes con
enfermedad localmente avanzada no poseen estas
características, por eso es importante corroborar
estos resultados en nuestra practica hospitalaria,
que de hecho lo estamos haciendo en un estudio
protocolizado prospectivo con el servicio de
cirugía, radioterapia y quimioterapia desde el 2004,
pese a los innumerables inconvenientes.
Por ultimo, quedo demostrado que el CDDP, en
estos reportes, es mas eficaz y menos toxico que
la hidroxiurea, pero que dosis y esquema (?) ; es
mejor el CDDP semanal o cada tres semanas (?) ;
que combinación (?), debido a que los estudios
mencionados, tienen diseños diferentes.
Cual es el lugar del fluoruracilo y de los nuevos
fármacos anteriormente mencionados (?).
Hasta que no se resuelvan estas interrogantes,
cualquier fármaco antineoplasico utilizado
solo o en combinación, en forma concurrente con
radioterapia, en el tratamiento del carcinoma
epidermoide del cuello de utero, debe ser a dosis
plena, es mas, con los conceptos modernos de
intensidad de dosis y no meramente con el
concepto de agente radiosensibilizador. La
toxicidad es mayor, sin duda alguna, pero hay que
asumirla de antemano y manejarla sobre la base
clinica individual de cada paciente, para tener
posibilidad de éxito en esta grave enfermedad,
fundamentalmente si la usamos con intención
curativa
PALABRA CLAVE: Cáncer del cuello de útero. Quimioterapia sola. Quimioterapia con radioterapia concurrente
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Whitney
606
(15)
Rose P6: J. Clin Oncol: 20 : 891 - 893 - 2002
Riesgo Relativo (IC=90%)
Rose
606
PFH
(18)
Peters
SW06
(21)
Rose
606
CDDP
(18)
Key
606
(19)
Morris
RT06
(16)
17
19. Casa Boller
en Oncología
19
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