Dal convegno "Novità diagnostico-terapeutiche in Allergologia e Immunologia Clinica" del 5 Novembre 2016, Torino

1. L’AIT/ITS nel bambino: perchè c’è
sempre indicazione a praticarla
Dott. Alberto Martelli UOC Pediatria
Ospedale G. Salvini Garbagnate Milanese

2. Landi M et al. The perception of allergen-specific immunotherapy among
pediatricians in the primary care setting. Clin Mol Allergy. 2015;13:15.
Congressi: cosa ne pensano 130 Pdf

3. Landi M et al. The perception of allergen-specific immunotherapy among
pediatricians in the primary care setting. Clin Mol Allergy. 2015;13:15.
Linee guida: cosa ne pensano 130 Pdf

4. Hellings PW et al. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where
do we stand today? Allergy. 2013;68:1-7.
LG ARIA: ITS considerata in ogni livello

5. Clinical practice recommendations for allergen-specific
immunotherapy in children: the Italian consensus report
Giovanni Pajno MD¹, Roberto Bernardini MD2
, Diego Peroni MD3
,
Stefania Arasi MD 1,4
, Alberto Martelli MD5
, Massimo Landi MD6
,
Giovanni Passalacqua MD7
, Stefania La Grutta MD8
,
Alessandro Fiocchi MD9
, Marzia Duse10
on behalf of the AIT panel of the Italian Society of Pediatric Allergy
and Immunology (SIAIP)*
2016 Italian Journal of Pediatric (in press)

6. Perché praticarla sempre
• Esistono criteri per la prescrizione all’ITS
• Modifica alcuni parametri sierici riducendo la
sintomatologia.
• E’ l’unica terapia che potrebbe modificare la
storia naturale dell’allergia respiratoria
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• La SLIT è efficace, maneggevole e sicura
• Può giovarsi delle nuove conoscenze di
allergologia molecolare

7. FATTORI DA CONSIDERARE PER LA
PRESCRIZIONE DELL’ITS
1. Meccanismo IgE accertato (skin test/IgE sieriche specifiche)
2. Chiara relazione causale tra esposizione all’allergene
e sintomatologia
3. Esclusione di altri fattori scatenanti
4. Gravità dei sintomi (inclusi effetti su attività scolastica)
5. Risposta insufficiente alla farmacoterapia
6. Disponibilità di estratto standardizzato di cui sia stata
dimostrata efficacia.
7. Assenza di controindicazioni (trattamento con beta-
bloccanti, malattie immunologiche sistemiche, asma
grave, accertata mancanza di compliance)
8. Costi
WHO, 1998, ARIA, 2008
© 2012 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it •

8. Perché praticarla sempre
• Esistono criteri per la prescrizione all’ITS
• Modifica alcuni parametri sierici riducendo la
sintomatologia.
• E’ l’unica terapia che potrebbe modificare la
storia naturale dell’allergia respiratoria
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• La SLIT è efficace, maneggevole e sicura
• Può giovarsi delle nuove conoscenze di
allergologia molecolare

9. IgE specifiche per acaro e IL 10
Yukselen A et al. Effect of one-year subcutaneous and sublingual
immunotherapy on clinical and laboratory parameters in children with rhinitis and
asthma: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study.
Int Arch Allergy Immunol. 2012;157:288-98.

10. sIgG4 per DPP e DPF aumentano solo
per SCIT
Yukselen A et al. Effect of one-year subcutaneous and sublingual
immunotherapy on clinical and laboratory parameters in children with rhinitis and
asthma: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study.
Int Arch Allergy Immunol. 2012;157:288-98.

11. Perché praticarla sempre
• Esistono criteri per la prescrizione all’ITS
• Modifica alcuni parametri sierici riducendo la
sintomatologia.
• E’ l’unica terapia che potrebbe modificare la
storia naturale dell’allergia respiratoria
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• La SLIT è efficace, maneggevole e sicura
• Può giovarsi delle nuove conoscenze di
allergologia molecolare

12. Di Cara G et al. Severity of allergic rhinitis and asthma development in children.
World Allergy Organ J. 2015;8:13.
Gravità della rinite e asma a 5 anni

13. Bambini che sviluppano asma dopo 3 anni
Passalacqua G et al. Specific immunotherapy: beyond the clinical scores.
Annals of Allergy 2011;107:401-406

14. La diapo dell’acqua calda
Bender BG. Motivating patient adherence to allergic rhinitis treatments. Curr
Allergy Asthma Rep. 2015;15:10.

15. La diapo dell’acqua calda
Bender BG. Motivating patient adherence to allergic rhinitis treatments. Curr
Allergy Asthma Rep. 2015;15:10.

16. Percentuale di bambini che abbandonano
SLIT nel I e II anno e visite eseguite
drop-out
%
2 visite/anno
3 visite/anno
1 visita/anno
Vita D et al. Sublingual immunotherapy : adherence based on timing and
monitoring control visit. Allergy 2010;65:668-9

18. Perché praticarla sempre
• Esistono criteri per la prescrizione all’ITS
• Modifica alcuni parametri sierici riducendo la
sintomatologia.
• E’ l’unica terapia che potrebbe modificare la
storia naturale dell’allergia respiratoria
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• La SLIT è efficace, maneggevole e sicura
• Può giovarsi delle nuove conoscenze di
allergologia molecolare

19. SLIT: anche effetto a distanza
Durham SR et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of
disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy
Clin Immunol. 2012;129:717-725

20. Calderon MA et al.Allergy 2007: 62: 958–961
Il p-value per farmaci e sintomi

21. Perché praticarla sempre
• Esistono criteri per la prescrizione all’ITS
• Modifica alcuni parametri sierici riducendo la
sintomatologia.
• E’ l’unica terapia che potrebbe modificare la
storia naturale dell’allergia respiratoria
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• La SLIT è efficace, maneggevole e sicura
• Può giovarsi delle nuove conoscenze di
allergologia molecolare

22. Rinite allergica in adulti e bambini:
49 lavori considerati per SLIT
Radulovic S et al. Systematic reviews of sublingual immunotherapy (SLIT).
Allergy. 2011;66:740-52.

23. Lo score dei sintomi per la SLIT
Radulovic S et al. Systematic reviews of sublingual immunotherapy (SLIT).
Allergy. 2011;66:740-52.

25. Devillier P et al. A meta-analysis of sublingual allergen immunotherapy and
pharmacotherapy in pollen-induced seasonal allergic rhinoconjunctivitis. BMC
Med. 2014;12:71.
SLIT per graminacee: efficacia

26. Penagos M, et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in
the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age.
Chest. 2008;133:599-609.
SLIT: sintomi e rescue per l’asma allergico

27. Penagos M, et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in
the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age.
Chest. 2008;133:599-609.
9 lavori per valutare sintomi

28. Penagos M, et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in
the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age.
Chest. 2008;133:599-609.
7 lavori per valutare rescue therapy

29. Penagos M, et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in
the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age.
Chest. 2008;133:599-609.
SLIT sicura in asma allergico?

32. SLIT per asma allergico
• Sono necessarie ulteriori ricerche utilizzando score
validati in modo che la SLIT possa essere
adeguatamente valutata come trattamento clinico per
l'asma.
• Sono stati segnalati pochi eventi avversi gravi, ma la
maggior parte degli studi hanno incluso pazienti con
asma intermittente o lieve, quindi non possiamo
commentare la sicurezza della SLIT per quelli con
asma moderata o grave.
Normansell R, Kew KM, Bridgman AL. Sublingual immunotherapy for
asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 28;8:CD011293.

33. Bachert C et al. Allergen immunotherapy on the way to product-based
evaluation-a WAO statement. World Allergy Organ J. 2015 16;8:29.

34. Perché praticarla sempre
• Esistono criteri per la prescrizione all’ITS
• Modifica alcuni parametri sierici riducendo la
sintomatologia.
• E’ l’unica terapia che potrebbe modificare la
storia naturale dell’allergia respiratoria
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• La SLIT è efficace, maneggevole e sicura
• Può giovarsi delle nuove conoscenze di
allergologia molecolare

35. • Grazie alla Diagnostica Molecolare
possiamo conoscere certamente meglio
le sensibilizzazioni specifiche dei nostri
bambini rispetto ad alcuni anni fa
• Ad esempio non più sensibilizzato agli
acari della polvere di casa ma…
Diagnostica molecolare

36. Der p 1 cysteine protease 25
Der p 2 14
Der p 3 trypsin 28/30
Der p 4 amylase 60
Der p 5 14
Der p 6 chymotrypsin 25
Der p 7 22/28
Der p 8 glutathione transferase
Der p 9 collagenolytic serine pro.
Der p 10 tropomyosin 36
Der p 11 paramyosin 103
Der p 14 apolipophorin like prot.
Der p 20 arginine kinase 40*
Una sola fonte, ma molte componenti
Allergene KD

37. G
Sono tutti bambini allergici alle graminacee:
stesso approccio ITS per tutti
G G G G G

38. Valenta R. et al. Immunotherapy of allergic disease. Adv Immunol. 2004;82:105-53.
Convenienza dell’ITS in base al profilo

39. Tailored Immunotherapy

40. GG G G G G
Differenti profili: differenti ITS

41. “Tollerabilità, effetti indesiderati ed efficacia
per un nuovo device nell’immunoterapia
specifica per il bambino allergico”
Marzo 2016

42. 81 studi e 9998 pz presi in esami
La SLIT è affetta da un importante
problema di aderenza (in media
14% ) soprattutto intorno al 3°
anno di terapia (41%), che ne
impedisce l’effetto modificante
l’evoluzione naturale della
patologia allergica.
.

43. Nir Y, et al. Fear of injections in young adults: prevalence and associations. Am
J Trop Med Hyg 2003;68:341-4.

44. Medijector Vision Vitajet
Insujet Powder injection
PharmaJet
W.L. Atkinson, L.K. Pickering, B. Schwartz, B.G. Weniger,J.K. Iskander, J.C. Watson, General recommendations on
Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices
(ACIP) and the American Academy of Family Physicians (AAFP), MMWR Recomm.Rep.
2002; 51:1– 35.
Jackson LA et al. Safety and immunogenicity of varying dosages of trivalent inactivated
influenza vaccine administered by needle-free jet injectors,Vaccine 2001; 9:4703–9

45. Allergoide
graminacee

47. La somministrazione di insulina per iniezione jet aumenta
l'assorbimento di insulina e riduce la durata d'azione ipoglicemizzante.
Questo profilo, proprio per la fine micronizzazione e maggiore
diffusione del liquido, simula in modo molto reale il modello di
secrezione di insulina endogena e può aiutare a raggiungere una
migliore copertura di insulina.

48. .
L'obiettivo di questo studio era di valutare la biodisponibilità relativa di r-hGH
(Saizen®,Merck Serono) somministrato con un nuovo dispositivo senza ago,
cool.click ™ 2, rispetto ad una siringa con ago standard. I risultati hanno
dimostrato che tale somministrazione è bioequivalente al modo convenzionale
di iniezione. Il nuovo dispositivo ha l'ulteriore vantaggio di essere ago-free, ed
aiuta ad aumentare l'aderenza del paziente ed ottenere buoni risultati
terapeutici nel trattamento R-hGH.

49. Studio prospettico, randomizzato per valutare l'applicazione di lidocaina
con Sistema INJEX vs ago 27-gauge, prima dell'inserimento dell'ago
epidurale.
Il sistema INJEX ha ridotto significativamente l'intensità del dolore durante
il processo, ed è risultata più efficace rispetto alla lidocaina applicata con
l'ago calibro 27, facile da usare e non invasiva.

50. Studio controllato, 94 pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni che hanno richiesto 2 trattamenti
simili su entrambi i lati della bocca, hanno ricevuto un'iniezione tradizionale in un lato ed
un’iniezione senza ago dall'altra parte durante la stessa visita. Ottantuno per cento dei bambini ha
dichiarato di preferire la tecnica senza ago.

51. Su 160 pz trattati per Condilomi acuminati, 80 sono stati trattati
con acido 5-aminolevulinico (ALA) e terapia fotodinamica (PDT)
ed 80 con la stessa molecola somministrata con iniettore senza
ago (Injex). Questi ultimi non solo hanno presentato una più
rapida e completa remissione, ma non hanno presentato dolore,
né nessuno degli effetti collaterali (infezione e necrosi), che
spesso si associano alle infiltrazioni di ALA con ago.

52. Numero
pz
Numero
dosi
Dolore
medio
needle
subito
Dolore
medio
needle
dopo 20
min
Dolore
medio
needle a
casa
Dolore
medio
without
subito
Dolore
medio
without
dopo 20
min
Dolore
medio
without
a casa
23 77 x 2 2,45 0,61 0 0,33 0,04 0

53. Needle Without
2,45 0,33
I VALORI PIU’ ALTI ESPRESSI, SONO
FREQUENTEMENTE INVERSAMENTE
PROPORZIONALI ALL’ETA’ DEI PAZIENTI

54. Tacchino
domestico
altezza
85 cm
T Rex
altezza
7 metri

57. Perché c’è sempre indicazione a praticarla
• E’ l’unico intervento terapeutico in grado di
modificare la storia naturale dell’allergia
• E’ sicura e nel futuro saranno ulteriormente
ampliati i margini di sicurezza con nuovi
device
• Prima iniziamo, prima interferiamo con la
progressione della malattia allergica
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• Può giovarsi delle nuove conoscenze di
allergologia molecolare

58. H Garbagnate Milanese
albmartelli@tiscali.it
Corsi ITS

59. Landi M et al. The perception of allergen-specific immunotherapy among
pediatricians in the primary care setting. Clin Mol Allergy. 2015;13:15.
Atteggiamento: cosa ne pensano 130
Pdf

68. Limiti
• Bassa compliance
• Ampia variazione nella concentrazione
allergenica
• Non può mai agire da sola
• Reazioni avverse non trascurabili

69. RA: predizione di non aderenza
Bender BG. Motivating patient adherence to allergic rhinitis treatments. Curr
Allergy Asthma Rep. 2015;15:10.

70. RA: predizione intenzionale o non
Bender BG. Motivating patient adherence to allergic rhinitis treatments. Curr
Allergy Asthma Rep. 2015;15:10.

71. Limiti
• Bassa compliance
• Ampia variazione nella concentrazione
allergenica
• Non può mai agire da sola
• Reazioni avverse non trascurabili

72. CONCETTO DI ESTRATTO DI
RIFERIMENTO (IHR)
L’ Estratto di Riferimento è un estratto di comprovata qualità e
potenza conosciuta, conservato in condizioni ottime e stabili e
utilizzato per controllare la qualità e potenza di altri estratti
allergenici.

73. Sander I et al. Allergen content of grass pollen preparations for skin prick
testing and sublingual immunotherapy. Allergy. 2009;64:1486-92.
Concentrazione proteica: 30 volte tanto

74. • Protein nitrogen units (PNU- world
wide)
• Allergy unit (AU- U.S. FDA)
• Bioequivalent allergy unit (BAU)
• Biologic units (BU- Europe)
• International unit (IU- WHO)
• Index of reactivity (IR- Europe)
• Specific treatment unit (STU)
• Activity Units by RAST (AUR- Europe)
Utilizzo delle differenti Unità

75. Moreno Benítez F et al. Variation in allergen content in Sublingual Allergen
Immunotherapy (SLIT) with house dust mites (HDM). Allergy. 2015 Jul 17.
Variazione degli allergeni in SLIT per acari

76. Limiti
• Bassa compliance
• Ampia variazione nella concentrazione
allergenica
• Non può mai agire da sola
• Reazioni avverse non trascurabili

77. Limiti
• Bassa compliance
• Ampia variazione nella concentrazione
allergenica
• Non può mai agire da sola
• Reazioni avverse non trascurabili

78. • La SLIT ha un miglior profilo di sicurezza della SCIT.
• Tuttavia sono stati segnalati 11 casi di anafilassi in corso di
SLIT, nessuno fatale.
• I fattori di rischio di reazioni avverse in corso di SLIT restano
da definire.
Resta inoltre da chiarire:
• La sicurezza della SLIT nell’asma moderato severo
• La sicurezza della SLIT in quei bambini che hanno
manifestato eventi avversi in corso di SCIT
• Se ITS sia sicura nei polisensibilizzati
Conclusioni safety

79. Conclusioni: somiglianze e differenze di SLIT e SCIT
Simili Efficacia certa per rinocongiuntivite e meno espressa
per asma allergico
- Cambiamento della malattia allergica.
- Persistenza dei benefici per alcuni anni dopo la
sospensione.
- Possibile prevenzione dell’asma allergico?
Meccanismi immunologici d’azione simili
Diversi Reazioni sistemiche (SCIT)
Migliore maneggevolezza (SLIT)
Aderenza all’IT (SCIT)
Terapia per i piccoli (SLIT)

80. I primi partecipanti
• Dott Massimo Andreotti (Pediatra H Desio)
• Dott.ssa Anna Barzaghi (Pediatra H Bassini)
• Dott Luca Brivio (Pdf Bollate)
• Dott Raffaele Ferrentino (Pdf Limbiate)
• Dott Daniele Ghiglioni (Pediatra H Melloni)

81. Larenas-Linnemann D. et al. European allergen extract units and potency:
review of available information. Ann Allergy Asthma Immunol
Estratti allergenici europei: le unità

82. L’efficacia clinica della ITS èL’efficacia clinica della ITS è
ampiamente comprovataampiamente comprovata
Standards for practical
allergen-
specific immunotherapy.
Allergy 2006
Allergen immunotherapy: A
practice parameter second
update.
JACI 2007
WHO Pos Pap.
Therapeutical
vaccines for allergic
diseases.
Allergy 1998

83. Landi M et al. The perception of allergen-specific immunotherapy among
pediatricians in the primary care setting. Clin Mol Allergy. 2015;13:15.
Sicurezza: cosa ne pensano 130 Pdf

84. Pajno GB et al. Adherence to sublingual immunotherapy in preschool children.
Pediatr Allergy Immunol 2012;23:688-9.
Bassa aderenza alla SLIT in età prescolare dopo 2 anni

85. 6 Domande
• Is it really possible to unify allergen units?
• Is there a real dose–efficacy and dose–safety
relationship?
• Is a particular schedule better than another?
• Is allergen immunotherapy effective and safe in
polysensitized patients?
• Are the new modalities of allergen immunotherapy
realistic?
• Is there evidence for long-term efficacy and preventive
effect of allergen immunotherapy?
Calderón M et al. EAACI 100 Years of Immunotherapy Experts Panel. One
hundred years of allergen immunotherapy European Academy of Allergy and
Clinical Immunology celebration: review of unanswered questions. Allergy. 2012;
67:462-76.

86. La più recente letteratura
Jutel M, et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol. 2015 Jul 7.

87. Scadding GW et al. Sublingual grass pollen immunotherapy is associated with increases
in sublingual Foxp3-expressing cells and elevated allergen-specific immunoglobulin G4,
immunoglobulin A and serum inhibitory activity for immunoglobulin E-facilitated allergen
binding to B cells. Clin Exp Allergy. 2010;40:598-606.
SLIT graminacee: IgA e IgG4 aumentano

88. La più recente letteratura
Jutel M, et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol. 2015 Jul 7.

89. Punti chiave
Vadlamudi A et al. New developments in allergen immunotherapy. Curr Opin
Pediatr. 2015 Aug 3.

90. “… The length of the treatment period prior to
the start of the grass pollen season (the
preseasonal treatment period) varied between 4
and 35 weeks. …”
Più è lungo il periodo prestagionale
più è efficace SLIT per graminacee

91. Moreno Benítez F et al. Variation in allergen content in Sublingual Allergen
Immunotherapy (SLIT) with house dust mites (HDM). Allergy. 2015 Jul 17.
Variazione degli allergeni in SLIT per acari

92. Moreno Benítez F et al. Variation in allergen content in Sublingual Allergen
Immunotherapy (SLIT) with house dust mites (HDM). Allergy. 2015 Jul 17.
Maria e ProteOn: assay per quantificare allergeni

93. Vantaggi
• E’ l’unica terapia che potrebbe modificare la
storia naturale dell’allergia respiratoria
• La SLIT è facilmente somministrabile e si può
somministrare a domicilio
• Spesso consente di ridurre le dosi di farmaci
assunti nelle fasi acute
• Può bloccare la marcia allergica verso l’asma
• E’ un preparato “naturale”

94. Limiti
• Non sempre è efficace
• Non criteri certi di pre-selezione
• Reazioni avverse sono frequenti
• SCIT deve essere somministrata in H
• E’ una terapia lunga e, come tale, con
scarsa compliance
• Talvolta le differenti dosi di allergene
rendono meno comparabili i lavori
• Schemi diversi di SLIT per allergeni
stagionali

95. SLIT FOR RESPIRATORY
ALLERGY CAUSED BY POLLENS
SCHEDULES
Continuous Regimens
Pre-Coseasonal Regimens
Coseasonal Regimens

96. Duration of treatment
Summary Statment 24
L. Cox H. Nelson
JACI 2013
“The patient’s response to immunotherapy
should be evaluated on a regular basis. A
decision about continuation of effective
immunotherapy should generally be made
after the initial period of 3 to 5 years of
treatment.”

97. Durham S.R. et al. Long-Term Clinical Efficacy of Grass-Pollen
Immunotherapy. N Eng J Med 1999; 341: 468-475
Initial trial
Trial
Current trialTrial
Cambia poco proseguirla per graminacee

98. Ma chi è candidato all’ITS?
Sintomatologia recente e non grave (esclusi soggetti
asmatici con FEV1 inferiore al 70%)
Presenza di IgE specifiche verso gli allergeni inalanti
“dominanti”
Evidenza di un rapporto causa – effetto fra sensibilizzazione
e sintomi
Gli allergeni devono essere non eliminabili
Deve essere disponibile un estratto standardizzato
I sintomi non sono sufficientemente controllati da una
moderata farmacoterapia

99. Non può mai agire da sola

100. Strengths Weaknesses Opportunities and Threats
Jutel M, et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol. 2015 Jul 7.

101. AIT
LONG TERM EFFECTS
1. Duration of efficacy after SIT withdrawal
2. Prevention of new sensitizations in
monosensitized children to House Dust
Mites
CONTINUOUS REGIMENS MAY ARE
ADVISABLE FOR PATIENTS
Bousquet 1997, Durham 1999, Pajno 2001