Kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% sebagai multimodal analgesia menurunkan kadar sitokin pro-inflamasi IL-6, meningkatkan kadar sitokin anti-inflamasi IL-10, dan menurunkan rasio IL-6:IL-10 serum pada 2 jam paskabedah Kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% sebagai multimodal analgesia dapat menekan dan menstabilkan kadar sitokin pro-inflamasi IL-6, sitokin anti-inflamasi IL-10, dan rasio IL-6:IL-10 serum dalam 24 jam paskabedah . Kombinasi parecoxib 40mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% sebagai multimodal analgesia dapat menurunkan NRS paskabedah. Teknik multimodal analgesia kombinasi COX-2 selektif inhibitor dan epidural analgesia dapat memberikan penanganan nyeri yang lebih baik dan dapat menekan proses inflamasi sehingga dapat mencegah terjadinya sensitisasi perifer maupun sentral.

1. EFEK MULTI MODAL ANALGESIA PARECOXIB 40 MG INTRAVENA
KOMBINASI DENGAN EPIDURAL BUPIVAKAIN 0,125%
PADA PEMBEDAHAN EKSTREMITAS BAWAH
TINJAUAN TERHADAP KADAR INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN -10, RASIO KADAR IL-6 : IL-10, SERTA INTENSITAS NYERI
dr. Muhammad Nala
Dr.dr.Syafri K.Arief,Sp.An,KIC-KAKV

2. Latar Belakang Penelitian
Nyeri paska bedah
• Mempengaruhi morbiditas dan mortalitas
Nyeri Paska Bedah
• Beaugard dkk ( 2000) 40% mengalami nyeri paskabedah pada
24 jam
• Apfelbaum dkk (2003) : 80% mengalami nyeri akut paska
bedah
• Sommer dkk (2007) : 41% pada 1490 pasien paskabedah
mengalami nyeri pascabedah sedang – berat.
Strategi Multimodal Analgesia
• Kombinasi analgetik dengan mekanisme kerja berbeda pada
jalur nyeri menurunkan skor nyeri, dosis total
analgesia lebih sedikit dan efek samping lebih rendah

3. Dikutip dari Cousins MJ. Acute pain management : scientific evidence. 2nd ed. Melbourne: Australian and New Zealand College of Anesthetics and Faculty of Pain Medicine; 2005. p. 34

4. Peranan Sitokin Pada Proses Inflamasi Nyeri
• Diproduksi oleh leukosit & beberapa jenis sel imun pada
lokasi terjadinya cedera .
• Memainkan peran penting respon terhadap inflamasi
akut trauma jaringan + infeksi
• Nyeri dan sistem imun saling mempengaruhi
sulit menentukan memotong jalur nyeri akan
mengurangi produksi sitokin inflamasi atau sebaliknya.
• Bersifat proinflamasi atau anti-inflamasi
SITOKIN

5. INTERLEUKIN-6
Disekresi  Makrofag, monosit,
eosinofil, hepatosit , astrosit, dan
sel glia
Konsentrasi dalam plasma
dideteksi dalam 60 menit,
puncak 4-6 jam dan
bertahan hingga 10 hari
pasca trauma
Merupakan penanda paling
sesuai dg derajat kerusakan
jaringan
Produksinya di induksi
oleh TNF-α dan IL-1ß
Mediator induksi dan kontrol pada
sintesis protein fase akut yg
dilepaskan o/ hepatosit selama
stimuli nyeri
PGE2 menginduksi produksi IL6 melalui
subtipe reseptor prostaglandin EP yg akan
mengaktifkan NF-κβ

6. INTERLEUKIN-10 Dihasilkan oleh berbagai tipe sel
seperti limfosit, monosit, makrofag, dan
sel mast
Merupakan sitokin anti-inflamasi
yang sangat kuat menekan
semua sitokin pro-inflamasi
Ikut meningkat dalam sirkulasi darah
selama pembedahan memelihara
keseimbangan dengan sitokin pro-
inflamasi .

7. RUMUSAN MASALAH
• Menurunkan kadar IL-6
• Meningkatkan kadar IL-10
• Menurunkan kadar ratio IL-
6/IL-10
• Menurunkan intensitas nyeri
Apakah
penggunaan
kombinasi
parecoxib 40 mg IV
dengan analgesia
epidural
bupivakain 0,125%

8. • Menilai kadar IL-6, IL-10, rasio IL-
6/IL-10, dan intensitas nyeri
terhadap pemberian kombinasi
parecoxib 40 mg IV dengan
analgesia epidural bupivakain
0,125% paskabedah ekstremitas
bawah
TUJUAN
PENELITIAN

9. HIPOTESA PENELITIAN
1. Kadar IL-6 menurun, kadar IL-10 meningkat, dan rasio
kadar IL-6/IL-10 menurun pada kelompok kombinasi
parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain
0,125% dibandingkan kelompok epidural bupivakain
0,125%
2. NRS pada kelompok kombinasi parecoxib 40 mg IV
dengan epidural bupivakain 0,125% lebih rendah
dibandingkan kelompok epidural bupivakain 0,125%.

10. Memberikan informasi ilmiah tentang pengaruh
kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural
bupivakain 0,125% dalam menurunkan kadar IL-6,
meningkatkan kadar IL-10, serta pengelolaan nyeri
paskabedah
Sebagai referensi untuk penelitian lebih lanjut
sehubungan dengan multimodal analgesia pada
berbagai jenis pembedahan
MANFAAT PENELITIAN

12. VARIABEL ANTARA
TRAUMA PEMBEDAHAN
VARIABEL BEBAS
PARECOXIB 40 MG/IV
KOMBINASI DENGAN EPIDURAL
BUPIVACAINE 0,125 %
VARIABEL BEBAS
NaCl 0,9 % 2 CC/IV
KOMBINASI DENGAN EPIDURAL
BUPIVACAINE 0,125 %
JALUR NEURAL
TRANSDUKSI
TRANSMISI
JALUR HUMORAL
PELEPASAN SITOKIN
INFLAMASI
COX-2
MODULASI
PERSEPSI
VARIABEL
TERGANTUNG
•IL-6
•IL-10
•Rasio IL-6: IL-10
• Intensitas Nyeri
•PS ASA
BMI
TINGGI BADAN
LAMA OPERASI
UMUR
KONSUMSI ANESTETIK
LOKAL
VARIABEL KENDALI
Variabel Bebas
Variabel Antara
Variabel Kendali
Variabel Tergantung

13. Penelitian ini menggunakan desain penelitian
uji acak tersamar ganda.
Dilakukan mulai bulan September 2012 di
RS. dr. Wahidin Sudirohusodo
Berdasarkan tabel Isaac Michael, jumlah
sampel adalah 26 subyek yang memenuhi
kriteria penelitian, selanjutnya menjalani
operasi ekstremitas bawah
Dibagi menjadi dua kelompok, yaitu:
- Kelompok perlakuan: mendapat
analgesia epidural bupivacaine
0,125%+parecoxib 40 mg/IV
- Kelompok kontrol: mendapat analgesia
epidural bupivacaine 0,125%.

14. • Akan menjalani pembedahan elektif
ekstremitas bawah.
• PS ASA 1-2.
• Laki-laki.
• Usia 20-50 tahun.
• Tinggi badan diatas 150 cm.
• BMI 18,5-25 kg/cm2.
• Tidak leukositosis dan leukopeni.
• Setuju dilakukan teknik anestesi dan
analgesia epidural.
• Ada persetujuan dari dokter primer
yang merawatnya
Kriteria
Inklusi

15. • Adanya kontra indikasi tindakan
pemasangan kateter epidural.
• Riwayat alergi terhadap obat yang
digunakan.
• Menderita penyakit kardiovaskular,
sirosis hepar dan gagal ginjal.
• Penggunaan NSAID terakhir kurang
dari 5 hari sebelum operasi.
Kriteria
Eksklusi
• Komplikasi pembedahan.
• Durasi operasi lebih dari 3 jam.
• Anestesi epidural yang tidak optimal
Kriteria
Drop out

16. Pasien yang sesuai kriteria inklusi
Consecutive random
sampling
Pengukuran kadar
IL-6 dan IL-10
Dosis pemeliharaan anestesi epidural dengan bupivakain
0,5% 50% volume initial dose setiap 90 menit
Placebo NaCl 0,9% 2 cc ivParecoxib 40 mg IV (2 cc)
Prosedur anestesi
•Initial dose : anestik lokal bupivakain 0,5% sebanyak 1-2 ml/dermatom
via kateter epidural
•Sedasi : propofol 25-100µg/kg/menit
Pembedahan selesai
Rescue bupivakain 3 cc via
kateter epidural bila NRS>4
Analgesia dengan bupivakain
0,125% 5 cc/jam via epidural
Pengolahan dan
analisa data
Kelompok Perlakuan
Pemasangan kateter epidural pada interspace L2-L3 atau L3-L4
Test dose : Lidokain 2% 3 ml + epinefrin 1 200.000
Kelompok Kontrol
Pemasangan kateter epidural pada interspace L2-L3
atau L3-L4
Test dose : Lidokain 2% 3 ml + epinefrin 1 200.000
30 menit
prabedah
35 menit prabedah
Pembedahan dimulai
Pengukuran kadar IL-6 dan IL-10
(2 & 24 jam paska Bedah )
Alur Penelitian

17. Hasil Penelitian
Variabel
Kelompok Epidural + Parecoxib (n=13) Kelompok Epidural
(n=13) Kemaknaan (nilai p)
Min-Maks Mean±SD Min-Maks Mean±SD
Umur 18-48 29,15±9,63 23-50 36,31±10,15 P=0,080
Tinggi Badan 154-173 165,15± 5,62 157-174 168,0 ±4,45 P=0,165
BMI 20,01- 24,80 21,18±1,39 20,20-24,38 22,09±1,45 P=0,081
Durasi Operasi 100-175 139,61(25,85) 100-175 141,92±21,05 P=0,817
Konsumsi Anestesi Lokal 90-135 110,76±23,34 90-135 110,76±23,34 P=1,000
Tabel 1. Karakteristik Sampel
Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan rerata/mean (standar deviasi) kemudian probabilitas (nilai p) diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.
Tabel 2. Karakteristik status fisik
Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan rerata/mean (standar deviasi) kemudian probabilitas (nilai p) diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.
Variabel
Kelompok Epidural + Parecoxib
(n=13)
Kelompok Epidural
(n=13) Kemaknaan (nilai p)
Min-Maks Median Min-Maks Median
PS ASA 1-2 1,00 1-2 1,00 P=1,000

18. KADAR IL-6
Tabel 3. Kadar IL-6 serum
Waktu Pengamatan
Kelompok Epi +Parecoxib
(n=13)
Kelompok Epidural
(n=13)
Nilai p
Mean ±SD Mean±SD
Prabedah 21,030±2,460 16,153±6,534 0,096
2 jam paskabedah 16,027±5,438 22,865 ±3,631 0,002
24 jam paskabedah 22,614±2,755 24,241±3,446 0,369
Data disajikan dalam bentuk nilai mean,simpangan deviasi dan nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, bermakna jika p<0,05.
Grafik 1. Kadar IL-6 serum
16.153
22.865
24.241
21.03
16.027
22.614
0
5
10
15
20
25
30
Prabedah 2 jam pascabedah 24 jam pasca bedah
KadarIL-6(pg/ml)
Kontrol Parecoxib
p=0,002

19. Perubahan Velocity IL-6 prabedah ke 2 jam paskabedah
Kelompok Epi + P Kelompok Epi Nilai p
∆IL-6 % ∆ IL-6 %
-5,003 ↓ 24 % 6,711 80↑ 0,049
Velocity IL-6 2 jam paskabedah ke 24 jam paskabedah
Kelompok Epi + P Kelompok Epi Nilai p
∆ IL-6 % ∆ IL-6 %
6,587 61↑ 1,375 9,1↑ 0,004
Velocity IL-6 prabedah ke 24 jam paskabedah
Kelompok Epi + P Kelompok Epi Nilai p
∆ IL-6 % ∆ IL-6 %
1,584 8↑ 8,086 91↑ 0,001
Data disajikan dalam bentuk velocity nilai IL-6 selama pengamatan. Velocity diukur dengan Independent Sample Test, Nilai p<0,05
dinyatakan bermakna
Tabel 4. Perubahan Velocity IL-6

20. • 105 pasien operasi abdomen tiga
tekhnik analgesia paskabedah, PCEA
lebih menekan respon sitokin pro-
inflamasi dibanding IOR dan PCA.
Beilin,dkk
(2003)
• 48 pasien operasi ekstremitas bawah
epidural preemptive menurunkan
intensitas nyeri, namun tidak dapat
menekan respon humoral.
Ahmad ,R
(2011)
• Pemberian parecoxib 40 mg IM
operasi optamologi kadar IL-6
menurun pada paskabedah sampai 6
jam
Xu,dkk
(2010)
Ahmad MR. Peran analgesia epidural preemtif terhadap intensitas nyeri, respon hemodinamika serta dinamika kadar sitokin proinflamasi dan antiinflamasi pada paskabedah ekstremitas bawah
[Disertasi]. Makassar: Universitas Hasanuddin; 2012
Xu LL., Shen, J J & Zhou, H. Y. 2010. Effects of parecoxib sodium preemtive analgesia on perioperative cytokine responses and stress responses in patients undergoing opthalmology surgery. Chin J Med Gen, 90, 1893-1896.
Beilin B, Bessler H, Mayburd E, Smirnov G, Dekel A, Yerdeni I, et al. Effect of preemtive analgesia on pain and cytokine production in postoperative period. Am Societ Anesth. 2003;98(1):151-5.

21. Kadar IL-10
Waktu Pengamatan
Kelompok Epi +Parecoxib
(n=13)
Kelompok Epidural
(n=13)
Nilai p
Mean ±SD Mean±SD
Prabedah 2,2228±1,528 1,7927±0,961 0,590
2 jam paskabedah 4,4589±3,646 2,4041±1,172 0,144
24 jam paskabedah 3,9804±1,712 4,9627±3,458 0,739
Data disajikan dalam bentuk nilai mean,simpangan deviasi dan nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, bermakna jika p<0,05.
Grafik 3. Perbandingan kadar IL-10 kelompok epidural dan epidural+parecoxib
1.7927
2.4041
4.9627
2.2228
4.4589
3.9804
0
1
2
3
4
5
6
Prabedah 2 jam pascabedah 24 jam pasca bedah
KadarIL-10(pg/ml)
Kontrol Parecoxib
p=0,144
p=0,590
p=0,739

22. Tabel 6. Perubahan velocity IL-10 selama pengamatan pada kedua kelompok
Velocity IL-10 prabedah ke 2 Jam paskabedah
Kelompok Epi + P Kelompok Epidural
Nilai p
∆IL-10 % ∆ IL-10 %
2,2362 111,5↑ 0,6114 69,6↑ 0,025
Velocity IL-10 2 Jam paskabedah ke 24 Jam paskabedah
Kelompok Epi + P Kelompok Epidural
Nilai p
∆ IL-10 % ∆ IL-10 %
-0,4785 40,1↓ 2,5586 134,8↑ 0,019
Velocity IL-10 prabedah ke 24 Jam paskabedah
Kelompok Epi + P Kelompok Epidural
Nilai p
∆ IL-10 % ∆ IL-10 %
1,7576 120,7↑ 3,1700 275,1↑ 0,015
Data disajikan dalam bentuk velocity nilai IL-10 selama pengamatan. Velocity diukur dengan Independent
Sample Test, Nilai p diuji dengan Independent Sample Test. Bermakna jika p< 0,05

23. • Kadar IL-10 pasien yang menjalani
pembedahan abdomen atas dengan
anestesi CEGA meningkat
• Kadar plasma IL-10 indikator yang
berguna dari besarnya stres paskabedah
Kato,dkk
(1998)
• 35 pasien yang menjalani operasi kanker
colon kadar IL-10 pada 3 dan 24 jam
paskabedah kelompok anestesi epidural
meningkat secara signifikan dibanding pada
anestesi intravena
Moselli,dkk
(2011)
Kato M, Suzuki H, Murakami M, Akama M, Matsukawa S, Hashimoto Y. Elevated plasma levels of interleukin-6, interleukin- 8, and granulocyte colony-stimulating factor during and
after major abdominal surgery. J Clin Anesth 1997;9:293– 8.
Moselli NM, Baricocchi E, Ribero D, Sottile A. Intraoperative epidural analgesia prevent the early proinflamatory response to surgical Trauma. Result from a prospective randomized
clinical trial of intraoperative epidural vs general anestesia. Ann.Surg.Oncol. 2011;18:2722-31.

24. Rasio Kadar IL-6/IL-10
Tabel 7. Kadar Ratio IL6-/IL-10 Serum
Waktu Pengamatan
Kelompok Epi + Parecoxib
(n=13)
Kelompok Epidural
(n=13)
Nilai p
Mean ±SD Mean±SD
Prabedah 12,5217±5,755 11,0619±6,434 0,590
2 jam paskabedah
5,7090±3,932 11,8343±5,749 0,006
24 jam paskabedah 7,4512±5,504 7,4703±5,026 0,980
Grafik 4. Perbandingan kadar ratio IL-6/IL-10 kelompok epidural dan epidural + parecoxib
Data disajikan dalam bentuk nilai mean,simpangan deviasi dan nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, bermakna jika p<0,05.
11.0619
11.8343
7.4703
12.5217
6.2591
7.4512
0
2
4
6
8
10
12
14
Prabedah 2 jam pascabedah 24 jam pasca bedah
RatioIL-6/IL-10(pg/ml)
Kontrol Parecoxib
p=0,006
p=0,590
p=0,980

25. Tabel 8. Perubahan Velocity ratio kadar IL-6/IL-10 kedua kelompok
Velocity ratio IL-6/IL-10 prabedah ke 2 jam paskabedah
Kelompok Epi+ P Kelompok Epidural Nilai p
∆Ratio IL-6/IL-10 % ∆ Ratio IL-6/IL-10 %
-6,81 -52,2↓ 0,77 57,1 ↑ 0,001
Velocity ratio IL-6/IL-10 2 jam paskabedah ke 24 jam paskabedah
Kelompok Epi+ P Kelompok Epidural Nilai p
∆ Ratio IL-6/IL-10 % ∆ Ratio IL-6/IL-10 %
1,74 87,4↑ -4,36 -24,4↓ 0,014
Velocity ratio IL-6/IL-10 prabedah ke 24 jam paskabedah
Kelompok Epi+ P Kelompok Epidural Nilai p
∆ Ratio IL-6/IL-10 % ∆ Ratio IL-6/IL-10 %
-5,07 -33,5↓ -3,59 -3,2↓ 0,015
Data disajikan dalam bentuk velocity nilai rasio kadar IL-6/IL-10 selama pengamatan. Velocity diukur dengan Independent Sample Test, Nilai
p<0,05 dinyatakan bermakna

26. • Efek pemberian natrium
diklofenak kadar IL-6 dan
IL-10 Pembedahan urologi
• Kadar IL-6 menurun secara
signifikan dibanding placebo
pada 12 jam paska bedah
• Kadar IL-10 ditemukan
meningkat secara bermakna
dibanding plasebo pada 6 jam
paska bedah
Mahdy,dkk
Mahdy AM, Galley H.F, Wahed MA, El Korny AF. Differential modulation of interleukin-6 and interleukin-10 by diclofenac in patient undergoing major surgery. Br J Anesth 2002; 88:797-802

27. • 22 pasien operasi abdominal
histerektomi membandingkan
ketorolac+morfin dengan ketorolac .
• Kadar IL-6 meningkat segera
setelah operasi dan masih konsisten
hingga 24 jam paskabedah
• Kadar IL-10 mencapai puncak
dalam 2 jam setelah operasi, dan
tetap konsisten kadarnya hingga 24
jam paskabedah
Kim,dkk
(2001)
Kim MH, Hahm TS. Plasma Levels of Interleukin-6 and Interleukin-10 Are Affected by Ketorolac as an Adjunct to Patient-Controlled Morphine After Abdominal Hysterectomy. The Clin J Pain 2001; 17:72-7

28. Tabel 9. Dinamika NRSI
Waktu Pengamatan
NRSI
Kemaknaan
Kelompok E + Parecoxib
(n=13)
Kelompok Epidural (n=13)
Min - Maks Median Min -Maks Median
Prabedah 0-2 0 0-1 0 p=0,956
2 jam paskabedah 0-0 0 0-0 0 p=1,00
24 jam paskabedah 0-1 0 0-1 0 p=0,311
Waktu Pengamatan
NRSB
Kemaknaan
Kelompok E +Parecoxib
(n=13)
Kelompok Epidural
(n=13)
Min - Maks Median Min -Maks Median
Prabedah 0-2 1 0-1 0 p=0,098
2 jam paskabedah 0-0 0 0-0 0 p=1,00
24 jam paskabedah 0-1 0 2-5 3 p=0,00
Tabel 10. Dinamika NRSB
Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan median, nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.
Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan median, nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.

29. • Tidak didapatkan perbedaan
intensitas nyeri saat istirahat (NRSI)
pada kedua kelompok.
• Intensitas nyeri saat bergerak
(NRSB) tampak lebih rendah pada
24 jam paskabedah di kelompok
kombinasi epidural+parecoxib
Pada
penelitian
ini
• Rofecoxib 25 mg + epidural anestesia
dibandingkan dengan kelompok
epidural nyeri dan kebutuhan
opiat lebih rendah pada kelompok
kombinasi
Buvanendran,
dkk
(2003)

30. 1. Kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural
bupivakain 0,125% sebagai multimodal
analgesia menurunkan kadar sitokin pro-
inflamasi IL-6, meningkatkan kadar sitokin anti-
inflamasi IL-10, dan menurunkan rasio IL-6:IL-
10 serum pada 2 jam paskabedah
2. Kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural
bupivakain 0,125% sebagai multimodal
analgesia dapat menekan dan menstabilkan
kadar sitokin pro-inflamasi IL-6, sitokin anti-
inflamasi IL-10, dan rasio IL-6:IL-10 serum
dalam 24 jam paskabedah .

31. 3. Kombinasi parecoxib 40mg IV dengan epidural
bupivakain 0,125% sebagai multimodal
analgesia dapat menurunkan NRS paskabedah.
4. Teknik multimodal analgesia kombinasi COX-2
selektif inhibitor dan epidural analgesia dapat
memberikan penanganan nyeri yang lebih baik
dan dapat menekan proses inflamasi sehingga
dapat mencegah terjadinya sensitisasi perifer
maupun sentral.

32. Perlu penelitian lanjutan pada penggunaan kombinasi COX-2
inhibitor dan analgesia epidural terhadap kadar sitokin pro-
inflamasi dan anti-inflamasi dengan waktu pengamatan yang
sesuai dengan waktu terapeutik parecoxib pada pemberian
ulangan berikutnya
Perlu penelitian lanjutan untuk melihat apakah teknik
multimodal analgesia kombinasi COX-2 selektif inhibitor
dengan epidural analgesia juga efektif dalam mempertahankan
homeostasis kadar sitokin dalam tubuh pada operasi yang
melibatkan organ viscera
Perlu pemeriksaan biometer lain sebagai penanda inflamasi
dengan melihat ekspresi kadar prostaglandin.