Este documento resume la información sobre Alejandro Melo Florián, miembro de varias asociaciones médicas colombianas e internacionales. Se enfoca en explicar la osteoartritis (OA) como una enfermedad inflamatoria que afecta tejidos articulares y causa deterioro progresivo que termina en falla de la articulación. Explica factores como IL-1 e IL-1ra en la patogénesis de la OA y su efecto degradante en el cartílago. También cubre evidencia de sinovitis en pacientes con

1. Asoc. Colombiana de Medicina Interna – ACMI
Asoc. Colombiana de Infectología – ACIN
Asoc. Colombiana de Neurología –ACN
Fellow: American College of Physicians
Editor asociado: Acta Rheumatologica (Barcelona)
IL-1 & TGF-β: importancia en
patogénesis de OA
ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., F.A.C.P.
MIEMBRO:
CONGRESO IOCIM 2014 – RIVIERA MAYA

2. - Síndrome agrupando afecciones con mecanismos:
genéticos, ortopédicos e inmunorreumatológicos
- Termina en falla de la articulación como órgano
(semejante a falla cardíaca o renal)
Afecta tejidos avasculares, sin drenaje
linfático.
 Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is
not osteoarthrosis!).Osteoarthritis Cartilage. 2013 Jan;21(1):16-21.
 B.J.E. de Lange-Brokaar, et al. Synovial inflammation, immune cells and
their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis and Cartilage. 2012
Dec; 20 (12): 1484-1499.
¿Qué es la OA?

3. OA:
Una condición mortal
Estudio Año Cohorte N Seguim.
Años
SMR Causa
Muerte
Monson 1976 Hospital 617 H 10.3
M11.2
111 IAM 51%
ECV 13%
TGI 6%
Lawrence 1989 NHANES I 2384 5 M1.17
F 1.45
IAM 38%
ECV 9.1%
Cerhan 1995 Poblacional 296 28 1.45
Watson 2003 GPRD 163.274 4.7 19.5
Haara 2003
2004
Población 3595 15-17 1.23
 Ryder JJ Ann Rheum Dis 2008; 67: 584-91
 Hochberg MC. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: S120-4

4. ¿Cuál es el Desafío Médico
de la OA ?
 Cambiar paradigma de la Enfermedad
 Nueva patogénesis
 Alta frecuencia en la población
 Elevado costo de tratamiento
 Disminuye calidad de vida
 Serias co-morbilidades
 Etiología multifactorial
 Múltiples orígenes del dolor

5. COLOMBIA
Estimaciones 1985-2005 y Proyecciones 2006-2020 anualizadas por Sexo y Edad
Grupos Quinquenales de Edad
Grupo 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Edad Total Total Total Total Total Total Total
Total 45,508,205 46,043,696 46,581,372 47,120,770 47,661,368 48,202,617 48,747,632
15-19 4,394,301 4,406,282 4,403,917 4,389,865 4,369,027 4,346,059 4,321,287
20-24 4,047,540 4,110,254 4,170,529 4,224,429 4,266,894 4,295,244 4,308,707
25-29 3,615,528 3,679,297 3,747,360 3,818,333 3,889,478 3,958,276 4,022,705
30-34 3,266,736 3,324,246 3,376,023 3,425,572 3,479,194 3,540,579 3,606,258
35-39 2,919,906 2,949,380 3,002,595 3,071,541 3,142,542 3,207,054 3,265,690
40-44 2,936,124 2,926,655 2,903,209 2,876,757 2,863,466 2,873,049 2,903,201
45-49 2,742,033 2,794,374 2,835,914 2,865,832 2,882,868 2,887,312 2,878,517
50-54 2,286,879 2,374,068 2,461,645 2,545,876 2,621,460 2,685,052 2,736,436
55-59 1,814,786 1,890,366 1,968,796 2,049,945 2,133,318 2,217,983 2,302,389
60-64 1,411,771 1,472,681 1,532,911 1,593,953 1,658,450 1,727,911 1,800,533
65-69 1,045,929 1,087,216 1,137,737 1,193,514 1,250,415 1,307,087 1,363,337
70-74 832,587 837,498 845,737 862,320 889,310 925,110 966,207
75-79 589,649 616,936 642,873 662,822 675,714 683,052 700,858
80 Y MÁS 593,511 612,088 630,829 649,882 669,399 689,484 709,973
> 65 años 3,061,676 3,153,738 3,257,176 3,368,538 3,484,838 3,604,733 3,740,375
Porcentaje 6.73% 6.85% 6.99% 7.15% 7.31% 7.48% 7.67%
6.20%
6.40%
6.60%
6.80%
7.00%
7.20%
7.40%
7.60%
7.80%
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
Porcentaje
Porcentaje

6. Enfermedad cardíaca isquémica
Enfermedad Cerebrovascular
Total enfermedad músculo-esquelética
OA
HIV/SIDA
EPOC
Cirrosis hepática
Asma
AR
0 2 106 84
Años de vida con discapacidad (millón)
27 millones de personas
2008 en E.U.
Carga de incapacidad de la
enfermedad músculo-esquelética
 Reginster J, Khaltaev N. Introduction and WHO perspective on the global burden of
musculoskeletal conditions. Rheumatology 2002;41:1–2.

7. Nueva definición de estados
en OA
IDENTIFICAR FORMAS TEMPRANAS
PRE-RADIOLOGIA
MRI - Ultrasonido
RADIOLOGIA
DAÑO ARTICULAR
OA TEMPRANA DX CORRIENTE ESTADO FINAL
REEMPLAZO
OPORTUNIDAD DE
TRATAMIENTO
KRAUS / CATTERAL 2011
CIRUGÍA

8. SÍNTESIS / DEGRADACIÓN

9. Fisiopatología de OA
 Caracterizada por una fase de biosíntesis
acelerada: los condrocitos intentan
reparar la matriz extracelular dañada
 Fase final de predominio de degradación:
enzimas proteolíticas condrocitarias
digieren la matriz y la erosión del
cartílago se acelera.

10. OA y índrome etabólico
 La Obesidad inducida por OA se incluye
ahora en un fenotipo mayor denominado "OA
metabólica"
 La OA se asocia con diversos parámetros de
Síndrome Metabólico (incluyendo diabetes
de tipo 2) y con el exceso de mortalidad
cardiovascular relacionada con DM II.
 Sellam J, Berenbaum F. Osteoarthritis and obesity. Rev Prat 2012; 62(5):
621-624  Rai MF, Sandell LJ. Inflammatory mediators: tracing links between
obesity and osteoarthritis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2011; 21(2): 131-142
 Berenbaum, F. SP0103 RAISING AWARENESS - THE PERSPECTIVE OF
EULAR. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2

11. ¿Qué ocurre en OA?

12. Factores de riesgo/tiempo
L.SANDELL NATURE REVIEW RHEUMATOLOGY 2012

13. OOA-3OA-1
OA-2
Genes asociados
con susceptibilidad
SoxWNT
IGF-1
RECP
ESTROGENO
c
MMP
IL4R
COMP
Genes probablemente asociados
con inducción y/o control de los
mecanismos de daño EMC
Gen asociado con
susceptibilidad
De OA de Rodiila y cadera
RUNX-2
IL-1 Moduladores de respuesta EMC
condrocito
Patrones clínicos y
subtipos de OA
IL4
LRCH-1
COL2A1
Gen asociado displasia de cadera
DISPLASIA ESPONDILO-EPIFISIRIA
TXNDC3 CALM-1 Genes en estudio

14. 14
Despolimerización de agregados proteoglicanos

15.  Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther
2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).
Membrana
sinovial
Cartílago
calcificado
Fuerzas
mecánicas
Productos de
ruptura
cartilaginosa
Homeóstasis de cartílago
Macrófagos
sinoviales
Fibroblastos
sinoviales

17. CARTÍLAGOSINOVIAL
 Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of
osteoarthritis. En: Koopman WJ Editor: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed
13 pág 1976
Inmunohistoquímica para IL-1

18. IL-1α. Principalmente intracelular, adherida a membrana
celular, efectos paracrinos en célula secretora.
IL-1β. Secretada a la circulación, interactúa con dos tipos de
receptores:
- Tipo I: en la mayoría de las células del cuerpo,
mediador de las respuestas clásicas de la IL-1.
- Tipo II: se encuentran sobre linfocitos B, neutrófilos,
monocitos y células de médula ósea.
IL-1ra. Antagonista del receptor de IL-1, impide la unión de
IL-1α e IL-1β a los sus receptores.
Tipos de IL-1

19.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Relevancia de IL-1 en OA
1. IL-1 se une a receptor en
membrana celular
2. Desencadena síntesis de MMP
3. Inhibe actividad anabólica del
condrocito
4. Aumenta Óxido Nítrico
inducible (iNOs).

20.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Relevancia de IL-1 en OA
 El cartílago es blanco de IL-1
 Juega un papel en el inicio de OA por la gran
sensibilidad de condrocito a IL-1
Con 1% de receptores ocupados
ocurren cambios catabólicos

21. Efecto deletéreo de IL-1 en
cartílago
CONTROL IL-1 TNF - α
 Blanco FJ

22. Evidencia BIOQUÍMICA de sinovitis por IL-1
 PgE2 de sinoviocitos es mayor por IL-1β, vs.
otras citoquinas; mayor en etapas tempranas de
OA.
 Benito M, Veale D, FitzGerald O, et al: Synovial tissue inflammation in early and
late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1263–1267

23. Evidencia de sinovitis en pacientes
con OA dolorosa de rodilla
 D'Agostino MA, et al. EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee
osteoarthritis. Part1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis.
2005;64(12):1703-1709

24. Compromiso de hueso subcondral en
OA por IL-1
• Remodelación del hueso subcondral en OA:
• Se forman canales y microfracturas entre el hueso
subcondral y el cartílago no calcificado
 Martel-Pelletier J & Pelletier JP . Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2(2): 95-104
 Sibakawa A et al. Osteoarthritis and Cartilage 2005; 13( 8): 679–687

25. IL-1 e injuria articular
 En modelos preclínicos, trauma contuso
induce expresión de IL-1, MMP-3
fibronectina, disminuye proteoglicanos
 Hacia dos semanas después del trauma
 Pickvance EA et al. Immunolocalization of selected cytokines and proteases in canine
articular cartilage after transarticular loading. J Orthop Res. 1993 May;11(3):313-23.

26. IL-1 y adipocinas
 Los Osteoblastos en OA responden a
adipocinas con inducción de actividad
inflamatoria.
 Junker S et al ANALYSIS OF THE EFFECT OF ADIPOKINES ON WNT
SIGNALING IN OSTEOARTHRITIS OSTEOBLASTS. Ann Rheum Dis June 2014
Volume 73 Supplement 2
.

27. Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2):
249–282
Imaginología de cambios de
homeóstasis cartilaginosa

28. Cambios de homeóstasis de cartílago:
aumento de H20
 Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011
May ; 19(2): 249–282

30. Homeóstasis alterada en cartílago por
lesión en LCA
 Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011
May ; 19(2): 249–282

31. cartílago tras reconstrucción de
ligamento
1 año después de ruptura LCA las imágenes de control (derecha)
muestran daño cartilaginoso persistente

32. Expresión de MMP en cartílago
luego de cirugía
 MMP-3 / (IL-1) : elevados en
pacientes con lesiones
cartilaginosas al ingreso
 Un año después, a pesar de
aspecto artroscópico normal,
MMP-3 / (IL-1) siguieron altos,
indicando remodelación o
degeneración temprana del
cartílago
 Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study.
Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72

33. MMP-3 como biomarcador
inducido por IL-1
 MMP-3
(Estromelisina 1)
degrada
Proteoglicanos
 Elevada en OA
temprana
 Heard BJ et al. Matrix metalloproteinase protein expression profiles cannot distinguish
between normal andearly osteoarthritic synovial fluid . BMC Musculoskeletal Disorders
2012; 13:126

34. Osteólisis en prótesis cementada
 Youn-Soo Park et al. Revision Total Hip Arthroplasty Using a Fluted and Tapered Modular Distal
Fixation Stem With and Without Extended Trochanteric Osteotomy . The Journal of Arthroplasty
2007; 22(7): 993–999

35. Hirayama T. Toll-like receptors and their adaptors are
regulated in macrophages after phagocytosis of
lipopolysaccharide-coated titanium particles. Journal
of Orthopaedic Research. 2011 Jul;29(7):984-92.
 Los macrófagos fagocitan partículas
metálicas de desgaste.
 producen mediadores que pueden inducir:
 Respuesta celular del huésped.
 El aflojamiento aséptico del implante.
Department of Orthopaedic Surgery, Yamagata University School of
Medicine, 2-2-2 Iida Nishi, Yamagata 990-9585, Japan.

36. St Pierre CA, et al. Periprosthetic osteolysis:
characterizing the innate immune response to
titanium wear-particles. Journal of Orthopedic
Research. 2010 Nov; 28 (11): 1418-24.
 Ti induce secreción de IL-1β por los
macrófagos:
 La emisión asociada de señales de IL-1
produce reclutamiento de neutrófilos.
University of Massachusetts Medical School, Lazare Research
Building, 364 Plantation St, Worcester, Massachusetts 01605, USA.

37. IL-1 como causal de OA
Sinovial
• En etapas pre-clínicas de OA
• Detectada por: Ecografía, Inmunohistoquímica
Cartílago
• Cambios en matriz cartilaginosa
• Detectada por imágenes Dx
Hueso
subcondral
• Cambios en Matriz cartilaginosa
• Mayor alteración en imágenes diagnósticas
Escenario
Qx
• Proceso inflamatorio posquirúrgico
• IL-1 en interfase de prótesis
• Detectada por osteólisis, aflojamiento

38. • Induce crecimiento,
proliferación,
diferenciación en
células blanco
• Proteína de
superfamilia de
factores de
crecimiento.
¿Qué es TGF-β?

39. Rol de TGF-β
 Promueve condrogénesis
 Induce diferenciación de células
mesenquimatosas a nuevos
condrocitos
 Promueve síntesis de matriz
cartilaginosa
 Osteoarthritis Cartilage, 2010 Jun, 18(6); 825-9.

40.  Promueve diferenciación
de células
mesenquimatosas a
nuevos Condrocitos.
 Grande DA, Shah NV ORS, et al: Regeneration of Cartilage Surfaces. JAAOS. 2011;19:59-62
TGF-β y Condrogénesis

41.  TGF-β promueve crecimiento de condrocitos
en placa de crecimiento (B)
TGF-β y condrogénesis
• Keller B, Yang T, Chen Y, Munivez E, Bertin T, Zabel B, Lee B: Interaction of TGFβ and BMP signaling
pathways during chondrogenesis. PLoS One, 2011, 6: e16421
Sin TGF- β Con TGF- β

42. TGF-β indujo síntesis de matriz
cartilatinosa (captación de 35S)
NORMAL BAJO IL-1
CON TGF-β CON TGF-β (al 4º día)
 van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. In vivo protection against interleukin-1-
induced articular cartilage damage by transforming growth factor-beta 1: age-related differences. Ann Rheum
Dis. 1994 Sep;53(9):593-600

43. Síntesis de proteoglicanos
inducida por TGF-
 Annals of the Rheumatic Diseases, 1993; 52: 185-191.

44.  La revisión de diferentes publicaciones
encuentra que TGF-β es esencial para
integridad del cartílago por:
 Prevenir lesión
 Estimular reparación.
 DAVIDSON E. N. Blaney ; VAN DER KRAAN P. M. ; VAN DEN BERG W. B: TGF-β and
osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2007
TGF-β & OA: Conclusiones

45.  Controlar dolor.
 Mejorar síntomas y funcionalidad :
 Mantener y mejorar movilidad articular.
 Mejorar calidad de vida.
 Limitar a largo plazo progresión del daño
articular = Modificación Estructural
 Educar paciente sobre enfermedad y manejo.
 Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip
and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-62.
Objetivos de tratamiento en OA

46. Tratamiento
Quirúrgico
Lavado articular
Sinovectomía farmacológica
Corticosteroides – orgoteína
ác. Hialurónico
Rehabilitación – fisioterapia – ortesis
analgesia no farmacológica
DMOADs
Inhibidores de IL-1 DIACEREINA
GLUCOSAMINA -CONDROITINA
AINES – analgésicos –
NO FARMACOLÓGICA
ahorro articular bastón – plantillas –
EJERCICIO articular y la fuerza muscular
Programa educación personal y familiar: régimen dietético,
pérdida de peso, prevención.
Terapia en OA

47. “Terapia que previene, retrasa o
revierte las lesiones cartilaginosas
de la OA in vivo en Estudios
Clínicos en Humanos; al menos 3
años de duración”
Métodos: Rx y estrechamiento
articular; qMRI en validación
 Lequesne M, et al: Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J
Rheumatol Suppl. 1994 Sep;41:65-71
Modificación Estructural en OA

48. Modificación Estructural
 La mejor técnica recomendada por OARSI /
OMERACT es la radiográfica con medición
del Estrechamiento del Espacio Articular
(JSN).
 Adecuada evaluación del JSN permite
evaluación de resultados en estudios clínicos
de odificación structural.
 Ornetti P, et al. OARSI-OMERACT definition of relevant radiological progression in
hip/knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2009 Jul;17(7):856-63.

49. Conclusiones OA 2014
 No es exclusiva de la vejez
 Componente genético e inflamatorio importantes
 IL-1: lenguaje molecular común a estructuras
articulares
 IL-1 y MMP alteran homeóstasis en escenarios Qx.
 TGF-β puede ayudar a rol terapéutico en OA
 Diagnóstico temprano mejora pronóstico; prevención
de mortalidad???
 Modificadores estructurales pueden tener papel en
mejorar deterioro articular
 Importante educación al paciente y entorno de soporte

50. Alejandro Melo-Florián MD, FACP
alejandromeloflorian@gmail.com
http://www.scoop.it/u/alejandro-melo-florian
http://about.me/alejandromeloflorian
http://alejandromeloflorian.wix.com/alejandromeloflorian