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Versorgungsfokus CED 2016

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In der Publikation „Versorgungsfokus Chronisch-Entzündliche Darmerkrankungen“ wird über einige grundlegende Aspekte der Biosimilars, deren Chancen für die Versorgung der Patientinnen und Patienten und insbesondere über deren Einsatz zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa informiert.

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Versorgungsfokus CED 2016

  1. 1. Versorgungsfokus CEDCHronisch-entzündliche Darmerkrankungen 2016 mit einem Beitrag von Dr. med. Bernd Bokemeyer, und Prof. Dr. med. Stefan Schreiber
  2. 2. Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen mit einem Beitrag von Dr. med. Bernd Bokemeyer, Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Minden und Prof. Dr. med. Stefan Schreiber, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel CED
  3. 3. 54 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Vorwort Biosimilars als Chance für die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Biosimilars werden schon seit 2007 bei der Patientenbehandlung eingesetzt und besitzen mittlerweile in ihren Therapiefeldern eine hohe Relevanz für die Versorgung. Die im Therapiealltag gesammelten Erfahrungen haben bestätigt, dass Biosimilars bei Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit absolut gleichwertig mit den Erstanbieterpräparaten sind, aber zusätzlich relevante Preisvor- teile bieten. Im Vergleich zu bisher verfügbaren Biosimilars ist der monoklonale Antikörper Infliximab aufgrund seiner Molekülgröße und der Ent- wicklungsdauer von sechs bis acht Jahren ein nochmals komple- xeres Arzneimittel. Infliximab-Biosimilars haben bereits Ende 2013 die hohen Anfor- derungen der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) erfüllt und ihre Zulassung erhalten. Mit dem Gütesiegel der EMA-Zulassung ist die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Infliximab-Biosimi- lars nachgewiesen. Im Februar 2015 ist, nach Patentablauf des Erstanbieterpräparats, mit Infliximab der erste biosimilare monoklonale Antikörper in Deutschland auf den Markt gekommen und steht somit für die Ver- sorgung bereit. Die Entscheidung über die individuelle Behandlung eines Patienten mit Infliximab-Biosimilars liegt dabei ausschließ- lich beim behandelnden Arzt. Infliximab ist das erste Biosimilar, das zur Therapie von chronisch- entzündlichen Erkrankungen, also von rheumatischen Gelen- kerkrankungen, Plaque Psoriasis und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zugelassen ist. Damit entstehen neue Chancen für eine verbesserte Patientenver- sorgung. Denn die Infliximab-Biosimilars bringen erstmalig Wett- bewerb in diesen Wirkstoffmarkt und können so dazu beitragen, bestehende Versorgungslücken zu schließen und mehr Patienten zu niedrigeren Kosten zu versorgen. Mit dem vorliegenden „Versorgungsfokus Chronisch-Entzündliche Darmerkrankungen“ möchten wir über einige grundlegende Aspekte der Biosimilars, deren Chancen für die Versorgung der Patientinnen und Patienten und insbesondere über deren Einsatz zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa informie- ren. Einen Beitrag hierzu leisten die CED-Experten Dr. med. Bernd Bokemeyer (Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Minden) und Prof. Dr. med. Stefan Schreiber (Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel) mit einem Artikel über die Rolle der Biosimilars in der Therapie chronisch- entzündlicher Darmerkrankungen. Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  4. 4. 76 Was sind Biosimilars? 1 Ein Biosimilar ist ein Folgeprodukt eines ehe- mals patentgeschützten Biopharmazeutikums. 2 Biosimilars müssen für ihre Zulassung deut- lich umfangrei­chere Nachweise er­bringen als Generika. 3 Ein zugelassenes Biosimilararzneimittel ist genauso wirksam und sicher wie das Referenzarzneimittel. 5 Die Zulassung durch die EMA ist ein »Gütesie- gel«, auf das sich Ärzte und Patienten verlassen können. 4 Das zentralisierte Zulassungsverfahren bei der EMA gewährleistet den hohen Qualitäts- und Sicher­- heitsstandard der zuge­ lassenen Biosimilars. 7 Biosimilars gleichen der Referenzarznei in dem Maße, wie sich unterschiedliche Chargen der Referenzarznei un- tereinander gleichen. 8 Biosimilars können zu einer bedarfsgerechten Versorgung der Patien- tinnen und Patienten mit modernen Biopharma­ zeutika beitragen. 6 Ein Biosimilar ist in der Anwendung, Dosie- rung und Wirksamkeit abso- lut vergleichbar zum Originalwirkstoff. 10 Wo immer möglich, sollte aus Kostengründen das Biosimilar eingesetzt werden. 9 Biosimilars sind eine Möglichkeit, Wettbewerb zu den teueren Biopharma­ zeutika zu generieren. Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  5. 5. 98 Dr. med. Bernd Bokemeyer, Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Minden Prof. Dr. med. Stefan Schreiber, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Infliximab-Biosimilars in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen Einleitung Die Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wurde im letzten Jahrzehnt mit der Entwicklung von gezielt anti-inflammatorisch wirkenden biotechnologisch hergestellten Proteinen (Anti-TNF-α-Antikörper) revolutioniert. Dadurch erga- ben sich erstmalig Möglichkeiten, die Krankheitsaktivität und den Krankheitsverlauf des M. Crohn (MC) und der Colitis ulcerosa (CU) effektiv zu kontrollieren. In der Europäischen Union (EU) und in den USA sind derzeit vier verschiedene Anti-TNF-α-Biologika für die Therapie von Morbus Crohn und/oder Colitis ulcerosa zugelassen: Infliximab, Adalimu­ mab, Certolizumab Pegol und Golimumab. Zu diesen Anti-TNF- α-Antikörpern gibt es umfangreiche Zulassungsstudien in den jeweiligen Indikationen. Aufgrund des auslaufenden Patent- schutzes für den Anti-TNF-α-Antikörper Infliximab zum Februar 2015 wurden erstmalig Infliximab-Biosimilars entwickelt. Biosimilars sind in der Definition der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA) Biologika, die nach dem Auslaufen des Patentes eines Referenzarzneimittels auf den Markt kommen und eine hohe Ähnlichkeit mit dem Originalpräparat ohne klinisch relevante Dif- ferenzen im Hinblick auf Qualität, Sicherheit und Effektivität auf- weisen1,2 . In einer neuen Definition werden sie auch als eine andere »Version« des Originalmoleküls bezeichnet. Abb.1 Struktureller Vergleich von Erstanbieter- Infliximab (grün) und biosimilarem Infliximab (blau) durch Röntgen- kristallographie Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Quelle: Jung et al, mAbs 6:5, 1163–1177; Oktober 2014. A B 90° Es handelt sich also im Gegensatz zu chemischen Generika nicht um identische, aber doch um weitgehend ähnliche Substanzen, was daran liegt, dass die Produktionsbedingungen, die lebende Zellen benötigen, nicht vollständig kopiert werden können. Biosimilars sind also keine pharmakologische Weiterentwicklung eines bereits vorhandenen Wirkstoffs, sondern die Abbildung des Patentschutz verlierenden Biologikums (Abb. 1). Zulassungsschritte für Biosimilars In der EU gibt es klare Vorgaben zur Herstellung und Zulassungs- verfahren von Biosimilars, die weltweit als weitgehender Standard anerkannt werden und auch von der Food and Drug Administration
  6. 6. 1110 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen mittel darzulegen. Einerseits muss zur Zulassung des Biosimilars eine pharmakokinetische Vergleichsuntersuchung und anderer- seits eine klinische Phase-III-Studie in der sensitivsten Indikation (»most sensitive indication«) im Vergleich mit dem Originator vor- liegen. Bei den Infliximab-Biosimilars wurden die ankylosierende in den USA (FDA) teilweise übernommen wurden1, 2, 3 . Nach diesen strengen Kriterien der EMA erfolgt die Zulassung von Biosimilars in Europa. Voraussetzung ist, dass ein Biosimilar bezüglich seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften und seiner biologischen Aktivität mit dem Originator vergleichbar ist. Etwaige Abwei- chungen dürfen keine Auswirkungen auf die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit haben. Des Weiteren müssen die pharmazeu- tischen Formulierungen, die benötigte Dosis sowie der Darrei- chungsweg des Biosimilars mit denen des Referenzarzneimittels identisch sein. Das Zulassungsverfahren bei der EMA ist daher nicht mit der Entwicklung von Generika gleichzusetzen, sondern entspricht in Teilen eher dem Zulassungsprozess, wie er bei neuen Biologika Anwendung findet, mit dem Unterschied, dass die prin­ zipielle Frage der klinischen Wirksamkeit schon durch die Vor­ studien zum Referenzprodukt geklärt sind. (Abb. 2). Generika sind im Gegensatz zu Biosimilars relativ kleine Moleküle, die wie z. B. Acetylsalicylsäure mit 180 Dalton problemlos durch chemische Synthese identisch kopiert werden. Biologika, insbe- sondere Antikörper, sind dagegen viel komplexere, deutlich größere und dreidimensional strukturierte Proteine (z. B. Infliximab mit 149.000 Dalton), die nicht unproblematisch zu kopieren sind. Hier müssen die Biosimilars die identische Abfolge der Proteinsequenz nachweisen, aber es können sich in der Sekundär- und Tertiär- struktur geringe Unterschiede bezüglich der Glykosylierung oder bei anderen posttranslationalen Modifikationen ergeben6, 7, 8, 9 . Als Hauptbestandteil der Prüfung dient ein physikochemischer und klinischer Vergleich der Biosimilars mit seinem Referenz- produkt, um die Ähnlichkeit bzw. Nicht-Unterlegenheit der Arznei- Abb.2 Invertiertes Paradigma in der Entwicklung von Biosimilars. Der Entwicklungsprozess von Biologika im Zulassungsverfahren ist normalerweise durch einen großen Anteil klinischer Studien gekennzeichnet. Die Vorschriften zur Zulassung von Biosimilars verlangen weniger klinische Studien, aber dafür eine extensive vergleichende Charak- terisierung der Substanz. Hohe regulatorische Gewichtung Niedrige regulatorische Gewichtung Entwicklungsprozess von Biosimilars: Beweis der Vergleichbarkeit Entwicklungsprozess von biologischen Erstanbieterpräparaten: Erforschung des klinischen Effekts Klinische Studien PK/PD-Modellierung Funktionale (biologische) Charakterisierung Physikochemische Charakterisierung Präklinik Klinische Studien Phase III Charakterisie- rung des Mole- küls Klinische Studien Phase II Klinische Studien Phase I Präklinik Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  7. 7. 1312 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Wenn ein Biosimilar in den Vergleichsstudien mit dem Referenz- produkt keine Unterlegenheit zeigte und die geschilderten Zulas- sungshürden bei der EMA bestanden hat, erhält das Biosimilar von der EMA neben der in der Zulassungsstudie untersuchten Indika- tion mit gezeigter Nicht-Unterlegenheit auch die Zulassung für alle weiteren Indikationen des Referenzpräparates (Extrapolation). Konkret bedeutet dies im Fall des Infliximab-Biosimilars CT-P13, dass dieses nach der vergleichenden Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht nur die Zulassung für diese Indika­ tion, sondern auch die Zulassung für alle anderen Indikationen des Referenzproduktes im Sinne einer Extrapolation, so also neben anderen Indikationen auch für die Behandlung des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa, erhalten hat. Markteintritt der Infliximab-Biosimilars – Notwendigkeiten und Chancen Die Anti-TNF-α-Antikörper mit dem zuerst zugelassenen Prä- parat Remicade® (Infliximab) haben die Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, wie auch anderer chronisch entzündlicher Erkrankungen in der Dermatologie und in der Rheumatologie, im letzten Jahrzehnt revolutioniert. In den von der EMA geforderten Zulassungsstudien hat das Infliximab-Biosimilar (Inflectra® , Remsima® ) seine Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zum Referenzprodukt (Remicade® ) nachgewiesen. Eine komplette Identität mit dem Referenz-Infliximab kann es bei den Produktionsbedingungen, die lebende Zellen benötigen, nicht geben, zumal sich das Referenzprodukt über die Jahre auch we- sentlich verändert hat. Die seit Jahren auf dem Markt befindlichen Spondylarthritis für die pharmakokinetische und immunologische Vergleichbarkeit (hohe Dosierung mit 5 mg/kg KG, keine Co- Immunsuppression) und die rheumatoide Arthritis (sehr stabiler Aktivitätsindex) als Indikation für die klinische Studie gewählt, um eine Nicht-Unterlegenheit des Biosimilars nachweisen zu können. Studienergebnisse des Infliximab-Biosimilars CT-P13 und Extrapolation der Zulassungsindikationen Im Jahr 2012 wurde das Zulassungsverfahren bei der EMA für das erste Anti-TNF-α-Biosimilar zu Infliximab (CT-P13) eingeleitet und im Juni 2013 abgeschlossen5 . Im Februar 2015 erfolgte nach dem Auslaufen des Patentes von Remicade® in vielen Ländern West- europas, so auch in Deutschland, der Markteintritt dieses neuen Infliximab-Biosimilars, das von Hospira unter dem Markennamen Inflectra® und von Mundipharma unter dem Marken­namen Rem- sima® vertrieben wird. Es handelt sich hierbei um eine gemein- schaftliche Entwicklung, wobei die Substanz von der Firma Cell- trion in Südkorea hergestellt wird. In einer Phase-III-Studie bei über 600 Patienten mit rheumatoi- der Arthritis, die entweder mit dem neuen Infliximab-Biosimilar CT-P13 oder mit Remicade® behandelt wurden, ergaben sich bei den primären und sekundären Studienzielen keine Unterschiede bezüglich der Effektivität und auch das Nebenwirkungsprofil und die Daten zur Immunogenität waren nicht unterschiedlich10 . Zusätzlich wurde eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis durchgeführt. Auch die Pharmakoki­ netik-Daten waren weitgehend identisch11 . Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  8. 8. 1514 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Durch die günstigen Entwicklungen bezüglich der Preissituation mit der Einführung der IFX-Biosimilars könnten sich positive Effekte für den Zugang zu Anti-TNF-α-Antikörper in der Therapie der komplexen Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Erkrankungen ergeben. Durch die Absenkung der Entscheidungsschwelle für die Einleitung einer IFX-Therapie wird es eventuell möglich sein, mehr Patienten bei gegebener Indikation die erforderlichen Therapie- optionen mit Anti-TNF-α-Antikörpern (Infliximab) zukommen zu lassen(13) . Durch das Vorhandensein mehrerer Anti-TNF-α-Produkte auf dem Markt ist zu hoffen, dass die breitere Datenlage und Erfahrung dazu führt, die bisher noch offenen Fragen der Anti-TNF-α-Therapie weiter zu beantworten und damit die Nutzung zu optimieren. Ein kostengünstigeres Infliximab-Biosimilar bietet dabei in nächster Zukunft die Chance einer breiteren Anwendung, um die doch häufig noch bestehenden »unmet needs« in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erreichen zu können. Eine Preisspirale mit einem extremen Preisverfall ist hingegen kontra- produktiv, da dann eine Optimierung der Anwendung von Infliximab nicht stattfinden und diese Therapieform dann möglicherweise in naher Zukunft mit dem Eintritt neuer Präparate verlassen werden würde. Auf diesem Wege ist zu erwarten, dass die Neuzulassung der Infliximab-Biosimilars für die CED-Behandlung insgesamt im Hinblick auf eine bessere Patientenversorgung ein sehr wichtiger Schritt nach vorn sein wird. Anti-TNF-α-Antikörper haben in den Jahren seit ihrer Zulassung wiederholt Änderungen ihres biotechnologischen Herstellungs- prozesses erfahren (18-mal wurde der biotechnologische Herstel- lungsprozess bei Remicade® und 9-mal bei Humira® entsprechend der Anzeigen bei der EMA umgestellt12 )* . Durch diese Umstellungen der Herstellungsprozesse wurden vergleichende Veränderungen wie bei den Biosimilars in der sekundären und tertiären Struktur der dreidimensionalen Proteine bedingt. Diese Veränderungen im Herstellungsprozess bedingten keine bemerkbaren Änderungen der Effektivität oder der Immunogenität, was damals aber auch nicht in entsprechenden Studien oder Registern klinisch nachge- prüft wurde. Dennoch gibt es aber noch einige Probleme, die zu klären sind. Durch die Extrapolation der Studienergebnisse auf eine Zulassung für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa stellt uns biosimilares Infliximab vor dieselben offenen Fragen zur optimalen Anwendung wie das Referenz-Infliximab. Uns fehlen für diese Indikationen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ent- sprechende Studien, die beantworten, wie individuell am besten dosiert wird. Wie können Blutspiegelmessungen, die weit vari- ieren, in Dosisänderungen umgesetzt werden und wann wird die Therapie am besten eingesetzt. Aus diesem Grund ist zu fordern, diese Studien mit dem Referenzprodukt oder dem Biosimilar bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa nachzuholen. Weiterhin muss ein prospektives Krankheitsregister eingerichtet werden, um die jetzt zugelassenen Biosimilars, aber auch das Referenz­ präparat sowie zukünftige Präparate bezüglich der Nebenwir- kungen zu über­wachen. Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen * Inzwischen wurde der Herstellungsprozess von Remicade® bereits über 35 Mal und der von Humira® über 15 Mal verändert (Schneider, Ann Rheum Dis März 2013 Vol 72 Nr. 3)
  9. 9. 1716 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen 10. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, Ramiterre E, Piotrowski M, Shevchuk S, Kovalenko V, Prodanovic N, Abello-Banfi M, Gutierrez-Ureña S, Morales-Olazabal L, Tee M, Jimenez R, Zamani O, Lee SJ, Kim H, Park W, Müller-Ladner U: A randomi- sed, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator Infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis. 2013; 72(10): 1613-20. 11. Park W, Hrycaj P, Jeka S, Kovalenko V, Lysenko G, Miranda P, Mikazane H, Gutierrez-Ureña S, Lim M, Lee YA, Lee SJ, Kim H, Yoo DH, Braun J: A rando- mised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator Infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013; 72(10): 1605-12. 12. Schiestl M, Stangler T, Torella C, Cepeljnik T, Toll H, Grau R: Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nat Biotech- nol 2011; 29(4): 310-2. 13. Miletich J, Eich G, Grampp G, Mounho B: Biosimilars 2.0: giding principles for a global »patient first« standard. MAbs 2011; 3(3): 318-25. Abbildungsverzeichnis: Abb. 1: Struktureller Vergleich von Erstanbieter-Infliximab und biosimilarem Infliximab durch Röntgenkristallographie Abb. 2: Invertiertes Paradigma in der Entwicklung von Biosimilars. Der Entwick- lungsprozess von Biologika im Zulassungsverfahren ist normalerweise durch einen großen Anteil klinischer Studien gekennzeichnet. Die Vorschriften zur Zulassung von Biosimilars verlangen weniger klinische Studien, aber dafür eine extensive vergleichende Charakterisierung der Substanz. Literaturverzeichnis 1. European Medicines Agency: Applications for new human medicines under evaluation by the Committee for Medicinal Products for Human Use. Novem- ber 2012; 14-11-2012. 2. European Medicines Agency: Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). 2012; 18 January 2013. 3. US Food and Drug Administration: Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: draft guidance February 2012. www.fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM291128.pdf (accessed 4 Apr 2012). 4. Rinaudo-Gaujous M, Paul S, Tedesco ED, Genin C, Roblin, X, Peyrin-Biroulet L: Review article: biosimilars are the next generation of drugs for liver and gastrointestinal diseases. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(8): 914-24. 5. European Medicines Agency: inflectra initial MAA – summary of opinion. www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Summary_of_opinion_-_ Initi- al_authorisation/human/002778/ WC500144831.pdf (accessed 11July 2013). 6. Karindervjit SN, Cheifetz AS, Moss AC: Impact of Antibodies to Infliximab on Clinical Outcomes and Serum Infliximab Levels in Patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD): A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2013; 108(1): 40-7. 7. Liang S, Dai J, Hou S, Su L, Zhang D, Guo H, Shi H, Wang H, Rao Z, Guo Y, Lou Z: Structural Basis for treating tumor necrosis factor (TNF)-associated diseases with the therapeutic antibody infliximab. J Biol Chem 2013; 288(19): 13799-807. 8. Lida S, Misaka H, Inoue M, Shibata M, Nakano R, Yamane-Ohnuki N, Wakitani M, Yano K, Shitara K, Satoh M: Nonfucosylated therapeutic IgG1 antibody can evade the inhibitory effect of serum immunoglobulin G on antibody-dependent cellular cytotoxicity through its high binding to FcgammaRIIIa. Clin Cancer Res 2006; 12(9): 2879-87. 9. Louis EJ, Watier HE, Schreiber S, Hampe J, Taillard F, Olson A, Thorne N, Zhang H, Colombel JF: Polymorphism in IgG Fc receptor gene FCGR3A and response to infliximab in Crohn‘s disease: a subanalysis of the ACCENT I study. Pharmacogenet Genomics 2006; 16(12): 911-4. Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  10. 10. 1918 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Durch eine frühzeitige Therapie könnte sich der Krankheitsverlauf von Morbus Crohn positiv beeinflussen lassen Eine frühe, kombinierte Immunsuppression kann die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten, Operatio­ nen und schweren Komplikationen verringern Eingreifen bei Diagnose Früheres Eingreifen Spätes Eingreifen Natürlicher Krankheitsverlauf Konventionelle Therapie frühe, kombinierte Immunsuppression HR (95 % CI) = 0,73 (0.62, 0.86), p ‹ 0.001 Quelle: Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R., Current Opinion in Gastroenterology 2008; 24: 475-481 Quelle: Khanna R. et al. J Crohn`s Colitis 2014;S(Suppl1):52–53 (ECCO 2014 Oral presen- tation OP004). Zeit (Monate) Einweisungen,Operationenoder Komplikationen(%) 34,7 % 27,4% Dauer der Erkrankung ZunahmederBeeinträchtigung Frühere Behandlung Behandlung bei Diagnose 0 5 10 15 20 25 30 35 40 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Späte Behandlung
  11. 11. 2120 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Die Ausgaben für Biopharmazeutika steigen bis 2020 weiter stark an Quelle: Analyse IMS Health im Auftrag der AG Pro Biosimilars, Juli 2015, Gesamtmarkt in der EU zuge- lassen 3rd phase 1st/2nd phase preclinical phase Infliximab Mundipharma Infliximab Hospira Infliximab Pfizer Infliximab Nichi-Iko Pharmaceutical Infliximab Epirus Infliximab Biocad Infliximab Samsung Bioepis Adalimumab Sandoz Adalimumab Epirus Adalimumab PfizerAdalimumab Coherus Bioscience Adalimumab Oncobiologics/Viropro Adalimumab BioXpress Adalimumab Amgen Adalimumab Biocon/Mylan Adalimumab AET/Bioexpress Adalimumab LG Life Sciences Adalimumab Fujifilm Kyowa Kirin Biologics Adalimumab Samsung Bioepis Adalimumab Biocad Infliximab BioXpress Infliximab Amgen Infliximab LG Life Science Infliximab Harvest Moon Die CED-Pipeline der Biosimilarhersteller ist gut gefüllt Quelle: Recherche Pro Generika für die Wirkstoffe: Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab; Stand Dezember 2015, Projekte können mittlerweile eingestellt sein oder andere Studienphasen erreicht haben. Bei zugelassenen Präparaten ist das Unterneh- men aufgeführt, das dieses in Deutschland vermarktet 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Umsatz in Mrd. € 2010 2011 2012 2013 2014 8,2 8,6 9,2 10,1 10,8 Prognose 2015 2016 2017 2018 2019 2020 11,5 12,3 13,3 14,4 15,4 16,4 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Adalimumab Boehringer Ingelheim Adalimumab Momenta Pharmaceuticals/Baxter International Golimumab Harvest Moon Golimumab BioXpress Golimumab Oncobiologics Golimumab Epirus Adalimumab Harvest Moon
  12. 12. 2322 nach Markteinrtitt Biosimilars + 50 Patienten Biosimilars bieten den Vorteil, dass aufgrund sinkender Behandlungskosten mehr Patienten zu gleichen Kosten behandelt werden können Quelle: Pro Generika, eigene Darstellung und Berechnung Vor Markteinrtitt Biosimilars 40 Patienten Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Zusammenfassung der von der EMA zugelassenen Biosimilars Stand: September 2015 alle Angaben ohne Gewähr Handelsname/ Hersteller INN Referenz- produkt Datum der Zulassung Vom Hersteller in Deutschland im Verkehr Omnitrope® /Sandoz Somatropin Genotropin® 12. 04. 2006 Binocrit® /Sandoz Epoetin alfa Hexal® /Hexal Abseamed® /Medice Epoetin alfa Eprex® 28. 08. 2007 Retacrit® /Hospira Silapo® /STADA Epoetin zeta Eprex® 18. 12. 2007 Biograstim® /AbZ Ratio­grastim® /ratiopharm Tevagrastim® / Teva Generics Filgrastim Neupogen® 15. 09. 2008 – Zarzio® /Sandoz Filgrastim Hexal® /Hexal Filgrastim Neupogen® 06. 02. 2009 – Nivestim® /Hospira Filgrastim Neupogen® 08. 06. 2010 Grastofil® /STADA / cell pharm Filgrastim Neupogen® 18. 10. 2013 Accofil® /Accord Healthcare Filgrastim Neupogen® 18. 09. 2014 Inflectra® /Hospira Remsima® /Mundipharma Infliximab Remicade® 10. 09. 2013 Ovaleap® /Teva Follitropin alfa GONAL-f® 27. 09. 2013 Bemfola® /Finox Follitropin alfa GONAL-f® 27. 03. 2014 ABASAGLAR Lilly/ Boehringer Ingelheim Insulin Glargin Lantus® 09. 09. 2014 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  13. 13. 2524 Quelle: 1 Prof. Dr. Theo Dingermann in »Biosimilars – Ein Handbuch«, Pro Generika, S. 49 Quelle: 2 Zitate aus Blood 2014, 124: 3191 – 3196, American Society of Hematology Extrapolation von Indikationen – ein bewährtes Konzept Ist das Referenzprodukt für mehr als eine Indikation zugelassen, müssen im strengen Sinne die Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars für jede einzelne Indikation über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedin- gungen, basierend auf einer Fall-zu-Fall-Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolierung einer Indikation.1 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen !Die Extrapolation kommt bereits seit vielen Jahren bei Änderungen im Herstellungsprozess von Referenz- Biologika zur Anwendung, bei denen oftmals mehr als nur kleinere Änderungen festgestellt wurden.2 !Die Abwägung von Nutzen und Risiken eines Arznei- mittels zum Zeitpunkt der Zulassung beinhaltet immer eine gewisse Unsicherheit, die für Bio­similars sehr viel geringer ist als für innovative Produkte.2 !Biosimilars sind seit etlichen Jahren auf dem europä- ischen Markt und haben bei allen zugelassenen Indika- tionen, einschließlich der extrapolierten Indikationen, das erwartete Verhalten gezeigt.2
  14. 14. 26 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Extrapolation Für jede Indikation, für die das Referenzprodukt zugelassen ist, müssen eigentlich Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu- Fall-Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolierung einer Indikation. Zum Beispiel: - wenn bereits in einer sehr sensitiven Indikation Sicherheit und Wirksamkeit nachgewiesen wurde - den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanis- mus des Wirkstoffs zugrunde liegt - wenn es keine wissenschaftlichen Einwände gibt FDA Food and Drug Administration IFX Infliximab INN International Nonproprietory Name, Internationaler Freiname MC Morbus Crohn TNF-α Tumornekrosefaktor-α, ein Signalstoff des Immunsystems, der an lokalen und systemischen Entzündungen beteiligt ist Glossar Biopharmazeutika sind Arzneimittel, die in gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Zu den Biopharmazeutika zählen u. a. folgende Wirkstoffgruppen: TNF-Hemmer, Insuline, Interferone, Impfstoffe, Enzyme, Wachs- tumshormone und Immunstimulantien. Biosimilars sind Arzneimittel, die von den Zulassungsbehörden wegen ihrer Ähnlichkeit in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit mit einem biologischen Referenzarzneimittel, mit dem sie verglichen worden sind, zugelassen werden. CED Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen CU Colitis ulcerosa Dalton Eine Gewichtseinheit, die bei der Angabe von Atom- und Molekül- massen verwendet wird DDD defined daily dose, definierte Tagestherapiedosis EMA European Medicines Agency, Europäische Arzneimittelagentur 27Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  15. 15. 29 Wofür wir uns engagieren 28 Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen 1 Teilhabe Jeder Patient braucht Zugang zu modernen biopharma­ zeutischen Arzneimitteltherapien. Noch zu oft werden Patienten in Deutschland nicht bedarfsge- recht mit Biopharmazeutika versorgt. Der Patentablauf dieser Arzneimittel öffnet jedoch ein Fenster für den Einsatz von Bio- similars und somit für eine bessere Arzneimittelversorgung. 2 Bezahlbar Deutschland braucht eine langfristig bezahlbare Arzneimittelversorgung. Nach dem Patentablauf von Biopharmazeutika können Bio- similars zu sinkenden Behandlungskosten beitragen und die Versorgung der Patientinnen und Patienten mit modernen Arzneimitteltherapien für unser Gesundheitssystem dauerhaft bezahlbar machen. Entscheidend dafür ist, dass Biosimilars rasch in die Versorgung kommen. 3 Nachhaltig Biosimilars brauchen faire und nachhaltige Wettbewerbsbedingungen. Um Patienten Zugang zu bezahlbaren modernen Biosimi­lars zu ermöglichen, braucht es zum Markteintritt eines Bio­ similars ein level playing field – einen Rahmen zur Teilnahme an einem fairen und nachhaltigen Wettbewerb. Versorgungsfokus Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
  16. 16. Die AG Pro Biosimilars ist die Interessenvertretung der Biosimilarunter- nehmen in Deutschland. Sie steht allen Unternehmen offen, die Biosimilars entwickeln, herstellen und für die Versorgung bereitstellen. Die Arbeitsge- meinschaft unter dem Dach des Pro Generika e.V. engagiert sich für einen bedarfsgerechten Zugang der Patientinnen und Patienten zu modernen bio- pharmazeutischen Arzneimitteltherapien, für eine bezahlbare Versorgung und für faire und nachhaltige Wettbewerbsbedingungen. Unterstützer sind: Inhaltliche Konzeption Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars | www.probiosimilars.de Herausgeber Pro Generika e.V. | Unter den Linden 32–34 | 10117 Berlin Tel. +49(0)30 - 81 61 60 9-0 | info@progenerika.de | www.progenerika.de Gestaltung www.tack-design.de
  17. 17. www.probiosimilars.de

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