Diese Präsentation wurde erfolgreich gemeldet.
Wir verwenden Ihre LinkedIn Profilangaben und Informationen zu Ihren Aktivitäten, um Anzeigen zu personalisieren und Ihnen relevantere Inhalte anzuzeigen. Sie können Ihre Anzeigeneinstellungen jederzeit ändern.
2017
Handbuch
Biosimilars
ZUSAMMENFASSUNG DER VON DER EMA ZUGELASSENEN
UND IN DEUTSCHLAND IM VERKEHR BEFINDLICHEN BIOSIMILARS
Stand: Januar 2017
All...
HANDBUCH
Biosimilars
3Inhalt
INHALT
Kapitel 1
WAS SIND BIOSIMILARS? 		 04
Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf
Kapitel 2
ZULASSUNG, WIRK...
4 Biosimilars – Ein Handbuch
WAS SIND
BIOSIMILARS?
Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf
Kapitel
1
5Was sind Biosimilars?
Einleitung
Mit der Entdeckung des Kodierungsprinzips biologischer In-
formation in Form der DNA-Dop...
6 Biosimilars – ein Handbuch
Vom Biopharmazeutikum zum Biosimilar
Nach Einführung der ersten Biopharmazeutika in den frühe...
7Was sind Biosimilars?
Handelsname INN Jahr Patentablauf
Novolin®
Humaninsulin 2005
Activase®
Alteplase 2005
Neupogen®
Fil...
8 Biosimilars – ein Handbuch
von Biopharmazeutika entwickeln werden, wovon Patienten
ebenso profitieren werden wie das Ges...
9Was sind Biosimilars?
Was unterscheidet Biopharmazeutika von
„small molecules“?
Offensichtlich liegt ein Unterschied zwis...
10 Biosimilars – ein Handbuch
Weitere Unterschiede zwischen beiden Wirkstoffklassen be-
stehen darin, dass „small molecule...
11Was sind Biosimilars?
Dieses als Tertiärstruktur bezeichnete Molekülknäuel wird
durch schwache Wechselwirkungen zusammen...
12 Biosimilars – ein Handbuch
stanz kontrollieren. Unter Beachtung dieser Anforderungen
und durch den zunehmenden Erkenntn...
13Was sind Biosimilars?
Natürlich sind es auch im Falle der Biopharmazeutika die Mo-
leküle, die für Wirksamkeit und Vertr...
14 Biosimilars – ein Handbuch
Prinzipien der Herstellung von Biopharmazeutika
Biopharmazeutika sind per definitionem Prote...
15Was sind Biosimilars?
Klonierung in
Expressions-
plasmid
Herstellung der
Master-/Working-
Zellbank
Isolierung
des Gens
E...
16 Biosimilars – ein Handbuch
Dies bringt gewaltige Vorteile mit sich. Denn unter Sicher-
heitsaspekten ist es alles ander...
17Was sind Biosimilars?
Im Wesentlichen werden verwendet:
•	 das Bakterium Escherichia coli (ca. 35 Wirkstoffe)
•	 die Hef...
18 Biosimilars – ein Handbuch
eine humane Fibroblasten-Zelllinie) als Wirtszelle für die Her-
stellung eines therapeutisch...
19Was sind Biosimilars?
Vorbilder in der Natur gibt. Teilweise werden auch Proteine
therapeutisch eingesetzt, die beim Men...
20 Biosimilars – ein Handbuch
das entsprechende Referenzarzneimittel strukturell vergleich-
bar. Jedoch können wegen der k...
21Was sind Biosimilars?
Biopharmazeutika dar, die im Vorfeld einer klinischen Ent-
wicklung kaum sicher auszuräumen sind.
...
22 Biosimilars – ein Handbuch
•	 Da der Wirkstoff seit Jahren bekannt ist, müssen nicht alle
Informationen eingeholt werde...
23Was sind Biosimilars?
•	 Hierzu muss jeder pharmazeutische Hersteller ein Pharma-
kovigilanz-System etablieren, das jede...
24 Biosimilars – ein Handbuch
Mikroheterogenitäten und auch potenzielle Verunreinigungen
des Wirkstoffs, die aus dem Produ...
25Was sind Biosimilars?
werden, wenn sie eine Marktzulassung
erhalten wollen.
Hier müssen sich also offensichtlich eta-
bl...
26 Biosimilars – ein Handbuch
Welche Biosimilars gibt es in der EU /
Deutschland und seit wann?
Derzeit gibt es in der EU ...
27Was sind Biosimilars?
Handelsname(n) Wirkstoff Referenzarznei Zulassung
Benepali®
Etanercept Enbrel®
2016
Inhixa®
Enoxap...
28 Biosimilars – ein Handbuch
Mythen zu Biosimilars und deren
Entmystifizierung
Bei Ärzten und Apothekern herrscht nach wi...
29Was sind Biosimilars?
Mythen und Fakten zu Biosimilars
Mythos Fakt
Ein Biosimilar unterscheidet sich
grundlegend von der...
30 Biosimilars – Ein Handbuch
ZULASSUNG,
WIRKSAMKEIT UND
QUA­LITÄT
VON BIOSIMILARS
Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zün...
31
Zulassung eines Biosimilars:
zwingend zentralisiert bei der Euro­päischen
Arzneimittel-Agentur (EMA)
Alle gentechnisch ...
32 Biosimilars – ein Handbuch
Als Resultat dieser regulatorischen Pionierarbeit stehen heu-
te qualitativ hochwertige Nach...
33
Auch passiert nicht jeder zur Zulassung bei der EMA einge-
reichte Biosimilarkandidat die anspruchsvollen Anforderun-
g...
34 Biosimilars – ein Handbuch
Und schließlich wurden im November 2012 die Neueinrei-
chungen von drei Zulassungsanträgen f...
35Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
Handelsname / Hersteller INN Referenz-
produkt
Entscheidung Datum de...
36 Biosimilars – ein Handbuch
Die EMA als zentrales Kompetenzzentrum für
Biopharmazeutika
Durch das zentralisierte Zulassu...
37
Abb. 7: Bei der EMA dokumentierte Prozessänderungen für zugelassene
Biopharmazeutika10
Anzahl der
Prozessänderungen
Bio...
38 Biosimilars – ein Handbuch
Dies gab Anlass zu mehreren Publikationen, inwieweit Pro-
zessanpassungen mit Konsequenzen f...
39
rungen auf die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit und die
Verträglichkeit der Wirkstoffe auswirken.
Zusätzlich kennt...
40 Biosimilars – ein Handbuch
Abb. 9: Nachweise,
die vor der Biosimilar-
zulassung erbracht
werden müssen
Tab. 8: Untersch...
41
an Patienten. Alle zu erhebenden Daten zielen darauf ab,
Vergleichbarkeit mit der Referenzarznei zu belegen.
Das Verfah...
42 Biosimilars – ein Handbuch
dass Biosimilar und Referenzarznei ausreichend ähnlich
sind, dann ist auch damit zu rechnen,...
43
Gelten dieselben Anforderungen an
Biosimilars wie an Referenzpräparate?
Prinzipiell gelten für die Zulassung von Biosim...
44 Biosimilars – ein Handbuch
Marktzugang erhält das Biosimilarpräparat dann, wenn das
Referenzpräparat seinen Patentschut...
45
die Tertiärstruktur in Teilen verändert hat oder dass sich
Aggregate gebildet haben.
Alle diese Modifikationen, die let...
46 Biosimilars – ein Handbuch
Eine solche Aussage ist heute möglich, weil sich die Methoden
der Bioanalytik in den letzten...
47
Wie wird die Qualität von Biosimilars
sichergestellt? Besondere Rolle der EMA
Biosimilars werden in Europa ausnahmslos ...
48 Biosimilars – ein Handbuch
mehr als zehn Jahre weder neue unerwünschte Arzneimittel-
wirkungen durch Biosimilars gemeld...
49
Extrapolation der Indikationen
Ist das Referenzprodukt für mehr als eine Indikation zugelas-
sen, müssen im strengen Si...
50 Biosimilars – ein Handbuch
Welche Vorgaben der Arzneimittel­überwachung gibt
es für Biosimilars?
Wie bei den meisten ne...
51
Bei Biosimilars
muss wie bei an-
deren Biopharma-
zeu­tika auf die
Immunogenität
der Moleküle
geachtet werden.
Zulassun...
52 Biosimilars – ein Handbuch
Situation außerhalb der EU
Nicht nur in Europa gibt es ein Regelwerk für die Zulassung
von N...
53
Ferner wurden die CHMP-Guidelines der EMA von den Zulas-
sungsbehörden in Australien und Malaysia übernommen.
Letztlich...
54 Biosimilars – ein Handbuch
Die Zulassung
durch die EMA ist
ein „Gütesiegel“,
auf das sich Ärzte
und Patienten ver-
lass...
55Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
Mythen und Fakten zu Biosimilars
Biosimilars können ebenso wie
Gener...
56 Biosimilars – Ein Handbuch
BIOSIMILARS
IN DER VERSORGUNG
Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf
Kapitel
3
57
In welchen Indikationen kommen Biosimilars aktuell
zum Einsatz?
Derzeit gibt es in Deutschland Biosimilars in sieben ve...
58 Biosimilars – ein Handbuch
dass Anträge auch negativ beschieden wurden (siehe Kap. 2,
Tab. 6), zeigt, dass Zulassungsan...
59
Verbesserung der Versorgung
Biopharmazeutika gehören zu den hochpreisigen Arzneimit-
teln. Daher überrascht es nicht, d...
60 Biosimilars – ein Handbuch
Ähnliche Entwicklungen sind auch für andere Indikationen
zu erwarten, sobald günstigere Bios...
61
mab, Etanercept), Diabetes (Insulin glargin) und Fertilitätsstö-
rungen (Follitropin). Weitere Indikationen werden durc...
62 Biosimilars – ein Handbuch
monoklonale Antikörper als Biosimilars herstellen lassen. Die
aktuellen Entwicklungen widerl...
63
Wann ist der Einsatz von Biosimilars
sinnvoll?
Biosimilars sind nach strengen Kriterien auf Qualität, Wirk-
samkeit und...
64 Biosimilars – ein Handbuch
Regel sicher für das kostengünstigere Präparat entscheiden
wird. Die Entscheidung, welches A...
65
stoffs andererseits, sind im Vorfeld der klinischen Testung
eines solchen Wirkstoffs – also bis kurz vor Abschluss der
...
66 Biosimilars – ein Handbuch
Biosimilars
könnten
ca. 25 % günstiger
sein als die
Referenz­-
arzneimittel.
Erste Einschätz...
67
Mythen und Fakten zu Biosimilars
Mit den derzeit verfügbaren
Biosimilars ist das Behandlungs-
spektrum bereits ausgerei...
BIOSIMILARS 2.0:
MONOKLONALE
ANTIKÖRPER
Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf
Kapitel
4
69Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper
Was unterscheidet die kommenden Biosimilars von
den bislang zugelassenen?
Bis En...
70 Biosimilars – ein Handbuch
Monoklonale Antikörper als Paradebeispiel für
Biosimilarität
Monoklonale Antikörper sind noc...
71
Immunkomplex zwischen Antikörper und beispielsweise atta-
ckierter Tumorzelle steuern. Hier entscheidet sich maßgeb-
li...
72 Biosimilars – ein Handbuch
•	 Ganz oben, am N-Terminus des Antikörpers, kann die Ami-
nosäure Glutaminsäure zu Pyroglut...
73
Neben der terminalen Sialinisierung der Zuckerketten-Variati-
on steht dabei eine weitere Variante unter ganz besondere...
74 Biosimilars – ein Handbuch
Dies alles lässt sich heute lösen, und so wundert es nicht,
dass jüngst ein erster monoklona...
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Handbuch Biosimilars 2017
Nächste SlideShare
Wird geladen in …5
×

Handbuch Biosimilars 2017

235 Aufrufe

Veröffentlicht am

Die Publikation beinhaltet eine Annäherung an Biosimilars, deren Herstellung und Zulassung aus pharmazeutischer Sicht und dient somit als fundierter Einstieg in das Thema.

Die Publikation trägt aber auch den Entwicklungen der vergangenen Jahre Rechnung. So beinhaltet das Handbuch ein neues Kapitel zu Biosimilars 2.0 und geht sowohl rückblickend auf die Marktentwicklung der vergangenen Dekade ein, als auch - mit dem Blick in die Zukunft gerichtet - auf strategische Ansätze, die Biosimilars künftig noch stärker in die Versorgung bringen und damit zur nachhaltigen Finanzierbarkeit des Gesundheitssystems beitragen können.

Zu den Autoren gehören:
Detlef Böhler, BARMER,
Michael Dilger, Simon-Kucher & Partners,
Prof. Dr. Theodor Dingermann, Goethe-Universität Frankfurt am Main,
Johann Fischaleck, Kassenärztliche Vereinigung Bayerns,
Dr. Ilse Zündorf, Goethe-Universität Frankfurt am Main

Veröffentlicht in: Gesundheit & Medizin
  • Gehören Sie zu den Ersten, denen das gefällt!

Handbuch Biosimilars 2017

  1. 1. 2017 Handbuch Biosimilars
  2. 2. ZUSAMMENFASSUNG DER VON DER EMA ZUGELASSENEN UND IN DEUTSCHLAND IM VERKEHR BEFINDLICHEN BIOSIMILARS Stand: Januar 2017 Alle Angaben ohne Gewähr Handelsname / Hersteller INN Referenzprodukt Datum der Zulassung Omnitrope® / Sandoz Somatropin Genotropin® 12.04.2006 Binocrit® /Sandoz Epoetin alfa Hexal® /Hexal Abseamed® /Medice Epoetin alfa Eprex® 28.08.2007 Retacrit® /Hospira Silapo® /STADA Epoetin zeta Eprex® 18.12.2007 Biograstim® / AbZ Filgrastim Neupogen® 15.09.2008 Filgrastim Hexal® / Hexal Filgrastim Neupogen® 06.02.2009 Nivestim® /Hospira Filgrastim Neupogen® 08.06.2010 Grastofil® /STADA / cell pharm Filgrastim Neupogen® 18.10.2013 Accofil® /Accord Healthcare Filgrastim Neupogen® 18.09.2014 Inflectra® /Hospira Remsima® /Mundipharma Infliximab Remicade® 10.09.2013 Flixabi® /Biogen Infliximab Remicade® 30.05.2016 Ovaleap® /Teva Follitropin alfa GONAL-f® 27.09.2013 Bemfola® /Finox Follitropin alfa GONAL-f® 27.03.2014 Abasaglar® / Lilly/Boehringer Ingelheim Insulin Glargin Lantus® 09.09.2014 Benepali® /Biogen Etanercept Enbrel® 14.01.2016
  3. 3. HANDBUCH Biosimilars
  4. 4. 3Inhalt INHALT Kapitel 1 WAS SIND BIOSIMILARS? 04 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 2 ZULASSUNG, WIRKSAMKEIT UND QUALITÄT VON BIOSIMILARS 30 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 3 BIOSIMILARS IN DER VERSORGUNG 56 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 4 BIOSIMILARS 2.0: MONOKLONALE ANTIKÖRPER 68 Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 5 10 JAHRE BIOSIMILARS – LESSONS LEARNED 82 Michael Dilger Kapitel 6 DIE BEDEUTUNG VON BIOSIMILARS IN DER 98 VERTRAGSÄRZTLICHEN VERSORGUNG Johann Fischaleck Kapitel 7 DIE INITIATIVE „BIOLIKE“ DER BARMER GEK 106 Detlef Böhler Anhang GLOSSAR 115 IMPRESSUM / ABBILDUNGSNACHWEIS 120
  5. 5. 4 Biosimilars – Ein Handbuch WAS SIND BIOSIMILARS? Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 1
  6. 6. 5Was sind Biosimilars? Einleitung Mit der Entdeckung des Kodierungsprinzips biologischer In- formation in Form der DNA-Doppelhelix (Abb. 1) durch Watson und Crick im Jahre 1953 und mit der Entschlüsselung des ge- netischen Codes (Abb. 2) acht Jahre später wurden zwei uni- verselle Prinzipien beschrieben. Danach wird eine beliebige genetische Informationseinheit in jedem biologischen Orga- nismus eindeutig verstanden und kann somit prinzipiell auch in jedem biologischen Organismus exakt in das entsprechende Protein übersetzt werden. Dies bildet die Basis für die ab 1975 sich entwickelnde Über­ legung, eine neue Klasse von Arzneimitteln zu konzipieren, die als Biologicals, Biopharmazeutika oder gentechnisch herge- stellte Arzneimittel beschrieben werden. Hierzu wird die ge- netische Informationseinheit (das Gen) für ein therapeutisch relevantes Protein in aller Regel aus dem menschlichen Ge- nom isoliert und mithilfe gentechnischer Methoden so modifi- ziert, dass von dieser Informationseinheit dann in einem an- deren Organismus das menschliche Protein synthetisiert werden kann. Dieses Prinzip wurde 1982 erstmals mit der Produktion von Humaninsulin in dem Darmbakterium Escherichia coli reali- siert. Heute ist die Zahl gentechnisch hergestellter Wirkstoffe auf über 120 angestiegen, die in mindestens 160 Arzneimitteln enthalten sind. Fast alle diese Wirkstoffe sind von natürlichen, humanen Biomolekülen abgeleitet, die allerdings natürlicher- weise nur in so geringer Konzentration vorkommen, dass sie konventionell aus den klassischen Quellen (Blut, Urin, Gewe- be) nicht sicher isoliert werden konnten, obwohl sie therapeu- tisch dringend gebraucht werden. Abb. 2: Die Code-„Sonne“ als Illustration des uni- versellen genetischen Codes Abb. 1: Die DNA-Doppel- helix
  7. 7. 6 Biosimilars – ein Handbuch Vom Biopharmazeutikum zum Biosimilar Nach Einführung der ersten Biopharmazeutika in den frühen achtziger Jahren ist deren Bedeutung immer weiter gestie- gen. Im Jahre 2015 stieg der Umsatz von Biopharmazeutika in Deutschland auf rund 8,2 Milliarden Euro (zu Hersteller- abgabepreisen), was einem Wachstum gegenüber 2014 von 9,7 % entspricht. Damit erreichen Biopharmazeutika deutlich mehr als ein Fünftel (22,9 %) des Marktanteils aller Arznei- mittel in Deutschland.1 Seit 2001 begannen nach und nach die Patente einiger wich- tiger, umsatzstarker Biopharmazeutika auszulaufen. Ab 2006 betraten Nachahmerprodukte, sogenannte Biosimilars, die Bühne. Dies war konsequent und notwendig zur Entlastung des Gesundheitssystems, denn Biopharmazeutika gehören fast ausnahmslos zu den sehr hochpreisigen Arzneimitteln. Der Prozess der Patentabläufe wichtiger Biopharmazeutika beschleunigt sich zurzeit rasant (siehe Tab. 1). Handelsname INN Jahr Patentablauf Humulin® Human Insulin 2001 Cerezyme® Imiglucerase 2001 Intron A® Interferon alfa-2b 2002 Nutropin®  / Nutropin AQ Somatropin 2003 Avonex® Interferon beta-1a 2003 Humatrope® Somatropin 2003 Epogen®  / Procrit® Epoetin alfa 2004 Synagis® Palivizumab 2005 Tab. 1: Übersicht über Biopharmazeutika mit Blick auf die Patentlaufzeiten Nachahmer- produkte von Biopharma­zeu­tika nennt man Biosimilars. Seit mehr als 30 Jahren gibt es gentechnisch her- gestellte Arznei- mittel. 1 Medizinische Biotechnologie in Deutschland: BCG Biotech-Report 2016
  8. 8. 7Was sind Biosimilars? Handelsname INN Jahr Patentablauf Novolin® Humaninsulin 2005 Activase® Alteplase 2005 Neupogen® Filgrastim 2006 Albutein® Humanalbumin 2006 Herceptin® Trastuzumab 2014 Erbitux® Cetuximab 2014 Lantus® Insulin glargin 2014 Enbrel® Etanercept 2015 Avonex® , Rebif® Interferon Beta-1a 2015 Neulasts® Pegfilgrastim 2015 Rituxan® Rituximab 2015 Remicade® Infliximab 2015 Lucentis® Ranibizumab 2016 Humira® Adalimumab 2018 Avastin® Bevacizumab 2022 Folglich beginnen Biosimilars eine immer wichtigere Rolle zu spielen, indem sie mit umsatzstarken Biopharmazeutika um Marktanteile konkurrieren. Allerdings sind Biosimilars ebenso wenig mit klassischen Generika zu vergleichen, wie Biophar- mazeutika mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen, den so- genannten „small molecules“, verglichen werden können. Die Herstellung von Biosimilars ist aufwändig und kostenintensiv, und für ihre Zulassung müssen hohe Barrieren überwunden werden. Daher hatte ihre Einführung in den sehr teuren Biopharmazeutikamarkt zunächst einmal nicht die im gene- rischen Markt gewohnten Preisreduktionen zur Folge. Dies wird sich aber wahrscheinlich mit der Zeit ändern, so dass man davon ausgehen kann, dass sich Biosimilars zu einem maßgeblichen Element eines kosteneffizienteren Einsatzes
  9. 9. 8 Biosimilars – ein Handbuch von Biopharmazeutika entwickeln werden, wovon Patienten ebenso profitieren werden wie das Gesundheitssystem. Um sich einen Überblick über Biosimilars verschaffen zu kön- nen, ist es sinnvoll, sich vorab mit ein paar grundlegenden Fragen zu beschäftigen: 1. Was unterscheidet Biopharmazeutika von „small molecules“? 2. Nach welchen Prinzipien werden Biopharmazeutika hergestellt? 3. Was sind Biosimilars? 4. Warum sind Biosimilars keine Generika? 5. Welche Biosimilars gibt es derzeit in der EU / Deutschland und seit wann gibt es sie?
  10. 10. 9Was sind Biosimilars? Was unterscheidet Biopharmazeutika von „small molecules“? Offensichtlich liegt ein Unterschied zwischen Biopharmazeu­ tika und den sogenannten „small molecules“ zunächst einmal in der Größe der Moleküle. So unterscheiden sich beispiels- weise die Molekulargewichte der Acetylsalicylsäure (0,18 kDa) und des Biopharmazeutikums Interferon alfa (19 kDa), die jeweils als kleine Vertreter in den beiden Klassen gelten, um den Faktor 100 (Abb. 3). Nochmals 15-mal größer als Interfe- ron alfa, das bei bestimmten Tumorformen angewendet wird, ist der Gerinnungsfaktor VIII mit einem Molekulargewicht von ca. 330 kDa, der für Patienten mit einer Gerinnungsstörung (Hämophilie A) lebenswichtig ist. Chemischer Wirkstoff (Acetylsalicylsäure 0,18 kDa) „Kleiner“ Proteinwirkstoff (Interferon alfa 19 kDa) „Großer“ Proteinwirkstoff (Gerinnungsfaktor VIII ca. 330 kDa) Die Unterschiede in Größe und Komplexität sind so gewaltig, dass sich nur die „small molecules“ mit den Methoden der klassischen organischen Chemie rentabel synthetisieren lassen. Biopharmazeutika werden hingegen immer biologisch, d. h. vom Biosynthese-Apparat lebender Zellen, synthetisiert und dann aus diesen Zellen isoliert. Abb. 3: Unterschiede der Molekulargewichte verschiedener Wirkstoffe aus der Gruppe der che- misch hergestellten bzw. der biotechnologisch hergestellten Moleküle
  11. 11. 10 Biosimilars – ein Handbuch Weitere Unterschiede zwischen beiden Wirkstoffklassen be- stehen darin, dass „small molecules“ in den meisten Fällen keine Kopien von Biomolekülen sind, sondern der kreativen Fantasie von Chemikern entstammen. Hingegen lehnen sich Biopharmazeutika immer an biologische Vorbilder an, die zudem in den allermeisten Fällen im Menschen vorkommen. Die enorme Größe von Biopharmazeutika und die chemisch- physikalischen Eigenschaften dieser Molekülklasse bewirken einige Besonderheiten, die „small molecules“ gar nicht oder nicht in einem solchen Ausmaß aufweisen (Tab. 2). Parameter Kleine Moleküle Biologika Herstellung Meist chemische Synthese Biochemische Synthese in lebenden Zellen Chemisch-physikali- sche Eigenschaften Einfach / Stabil / Gut definiert Komplex / Labil / Heterogen Analytik (Struktur) Einfache Bestimmung der chemischen Struk- tur Schwierige Bestimmung der komplexen, hetero- genen Struktur Analytik (Reinheit) Einfache Bestimmung der Reinheit Schwierige Bestimmung der Reinheit Immunogenität (Auslösen einer uner- wünschten immunolo- gischen Reaktion) Selten Prinzipiell immunogen Biologische Verunreinigungen Keine oder selten Aufwändige Maßnah- men müssen getroffen werden, um virale / bakterielle / fungale Verunreinigungen auszuschließen Applikationsform Überwiegend (bevor- zugt) orale Applikation Überwiegend parente- rale, selten lokale Appli- kation • Die Wirkung der Biopharmazeutika kommt immer durch ei- ne sehr einzigartige Faltung der großen, linearkettigen Ami- nosäurepolymeren – einer Art „Superstruktur“ – zustande. Tab. 2: Unterschiede zwischen kleinen Molekülen und Biopharmazeutika
  12. 12. 11Was sind Biosimilars? Dieses als Tertiärstruktur bezeichnete Molekülknäuel wird durch schwache Wechselwirkungen zusammengehalten und kann bereits durch geringe Energieeinträge wie Erwärmung oder Agitation gestört werden. Dann geht die aktive, „native“ Struktur in eine inaktive, „denaturierte“ Struktur über, ohne dass auch nur eine kovalente che- mische Bindung gelöst wurde. Dies ist der Grund dafür, dass Biopharmazeutika in der Regel kühl zu lagern und zu transportieren sind und nicht geschüttelt werden dürfen. • Die relative Labilität der Peptidbindungen, durch die die Aminosäuren der Proteine miteinander verknüpft sind und die Anfälligkeit einzelner Aminosäuren für chemische Reak- tionen bedingen, dass Proteine generell nicht in Form einer einzelnen Molekülspezies, sondern in Form von Molekül- gruppen mit einer charakteristischen Heterogenität vorlie- gen. Diese Tatsache stellt ganz erhebliche Anforderungen an die molekulare Charakterisierung von Biopharmazeutika. • Ferner neigen die großen Proteine zur Aggregatbildung, was durch stabilisierende Formulierungen so weit wie mög- lich zu unterbinden ist. • Da Biopharmazeutika keine extremen pH-Werte tolerieren, sind diese Wirkstoffe immer parenteral zu applizieren. Dies stellt hohe Anforderungen an eine aseptische Herstellung. • Schließlich verlangen die großen, strukturell heterogenen Molekülgruppen immer ein wachsames Beobachten einer eventuellen immunologischen Reaktivität. Diese potenzielle, unerwünschte Eigenschaft lässt sich nur durch eine hohe Prozessstabilität und der daraus folgenden Produktkon- Biopharmazeutika und Biosimilars sind wesentlich größer, schwieriger herzustellen und deutlich labiler als chemisch-synthe- tische Wirkstoffe.
  13. 13. 12 Biosimilars – ein Handbuch stanz kontrollieren. Unter Beachtung dieser Anforderungen und durch den zunehmenden Erkenntnisgewinn durch Studien und Überwachung wird das immunologische Poten- zial von Biopharmazeutika heute deutlich weniger kritisch gesehen, als dies noch vor Jahren der Fall war. Biopharmazeutika sind also hochkomplexe Wirkstoffe, die heu- te in Prozessen hergestellt werden, die sehr detailliert spezi­ fiziert sind. Dazu gehören unter anderem die Auswahl der für die Biosynthese erforderlichen Zelllinie, die technische Aus­ gestaltung der Produktionsanlage, die komplexe Zusammen- setzung und die Charakterisierung der Nährsubstanzen, die Temperaturverhältnisse während der Fermentation und schließlich der anspruchsvolle Aufreinigungsprozess aus einer sehr komplexen Matrix, um nur einige Spezifikationen zu nen- nen. Die Einhaltung der im Rahmen der Prozessentwicklung definierten Spezifikationsgrenzen, gewissermaßen das Spezi­ fikationsfenster (Abb. 4), bildet die Basis für die große Produkt- reproduzierbarkeit der komplexen Moleküle. Dies ist von so immenser Bedeutung, dass Biopharmazeutika in den entsprechenden Wirkstoff-Monografien, beispiels­weise im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.), nicht nur über Mole- kül-Charakteristika, sondern auch über Prozess-Charakteri- stika definiert sind. So lautet das neue Paradigma „the pro- duct is the process“. Dies ist eine signifikante Erweiterung des alten, für kleine, chemisch synthetisierte Moleküle geltenden Paradigmas „the product is the molecule“.
  14. 14. 13Was sind Biosimilars? Natürlich sind es auch im Falle der Biopharmazeutika die Mo- leküle, die für Wirksamkeit und Verträglichkeit verantwortlich sind. Um jedoch eine Reproduzierbarkeit der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Charge zu Charge zu garantieren, ist jeder Schritt eines Herstellungsverfahrens für ein Biopharmazeuti- kum genauestens spezifiziert. Dabei gelten wie auch bei den „small molecules“ Spezifikationskorridore, die durch eine Ober- und eine Untergrenze definiert sind. Dieser große Anspruch an einen Herstellungsprozess für ein Biopharmazeutikum bedeutet jedoch nicht, dass nur ein bestimmter Herstellungsprozess zum Ziel führen kann. In jedem Fall ist es jedoch zwingend erforderlich, alle Einzel- schritte eines gewählten Herstellungsprozesses so reprodu- zierbar einzustellen, dass alle Qualitätskriterien von Charge zu Charge sicher erfüllt werden. Während bei einem chemisch- synthe­tischen Wirkstoff das Molekül relevant ist, ist bei Biophar- mazeutika und Biosimilars auch der Herstellungs- prozess wichtig. Qualitäts- attribut Grenzen des Attributes Originator Klonpool-Selektion Klon-Selektion Prozessentwicklung Abb. 4: Betrachtet man eine bestimmte Eigenschaft des Originalwirkstoffes in verschiedenen Chargen, wird diese Eigenschaft innerhalb gewisser Grenzen variieren (blauer Balken). Bei der Entwicklung eines Biosimilars werden die verschiedenen Produktionsklone sukzessive so selektioniert, dass sie die Grenzwerte in der untersuchten Eigenschaft einhalten und diese weder über- noch unterschreiten.
  15. 15. 14 Biosimilars – ein Handbuch Prinzipien der Herstellung von Biopharmazeutika Biopharmazeutika sind per definitionem Proteine oder Pepti- de, die in lebenden Zellen produziert werden. Jedoch werden sie nicht aus den Organismen oder Zellen isoliert, in denen sie natürlicherweise vorkommen. Vielmehr handelt es sich bei diesen Molekülen um „ektopische“, d. h. in einem fremden Organismus oder in einer fremden Zelle hergestellte Proteine (Abb. 5).
  16. 16. 15Was sind Biosimilars? Klonierung in Expressions- plasmid Herstellung der Master-/Working- Zellbank Isolierung des Gens Etablierung der Expressions- Zelllinie Auswahl des Expressions- plasmids Auswahl der Wirtszelle Scale-up der Zellkultur, Fermentation Etablierung des Reinigungs- prozesses Stabile Formulierung Applikation Abb. 5: Herstellung eines rekombinanten Arzneimittels Ausgehend von einem häufig aus dem Menschen stammenden Gen muss zunächst ein geeignetes Expres­ sionsplasmid und eine geeignete Wirtszelle gefunden und etabliert werden. Das entstehende Expressions­ system muss optimiert sein, weshalb meist mehrere, verschiedene Vektor-/Zell-Kombinationen getestet werden müssen. Von der etablierten, optimierten Expressions-Zelllinie werden anschließend ausreichende Mengen in Form einer Master- und Working-Zellbank gelagert. Für den Produktionsprozess wird ein Aliquot der Arbeits-Zellbank kultiviert und propagiert, so dass schließlich ausreichende Mengen des rekombinanten Proteins zur Verfügung stehen. Auch dieser Teil des Prozesses erfordert meist verschiedene Testläufe zur Optimierung. Ist ausreichend rekombinantes Protein hergestellt worden, muss es von allen möglichen Ver- unreinigungen befreit werden, was häufig in einer Kombination aus Zentrifugations- und Chromatografie­ schritten passiert. Als stabile Formulierung kann danach das Medikament dem Menschen verabreicht werden.
  17. 17. 16 Biosimilars – ein Handbuch Dies bringt gewaltige Vorteile mit sich. Denn unter Sicher- heitsaspekten ist es alles andere als trivial, ein aus dem Men- schen isoliertes Protein beim Menschen therapeutisch einzu- setzen, speziell im Hinblick auf eine Kontamination mit menschlichen Krankheitserregern. Viel sicherer ist es da, ein Protein als Therapeutikum für den Menschen zu entwickeln, das zwar natürlicherweise im Menschen vorkommt, das jedoch aus einem Bakterium, einer Hefezelle oder einer Säuger-Zelllinie isoliert wurde. Hier bildet das ausgeklügelte Methodenspektrum der Gentechnologie die Basis für die Herstellung dieser Therapeutika. Während die codierende Region eines Gens für ein bestimm- tes Protein wegen der Universalität des genetischen Codes in der gesamten belebten Natur eindeutig verständlich ist, ist die Kontrolle des Abrufens dieser Information extrem spezifisch. Daher müssen die ursprünglichen Kontrollregionen durch spezifische und effiziente Kontrollregionen für den Wirtsorga- nismus ersetzt werden. Die Wahl des Wirtssystems ist eine kritische Entscheidung, die zunächst einmal bestimmt wird durch die strukturellen Anforderungen, die das zu isolierende Protein vorgibt. Darü- ber hinaus spielt bei solchen Entscheidungen aber immer auch die alles beherrschende Frage nach dem Sicherheitspro- fil des Therapeutikums eine Rolle. Aus diesem Grund ist das Wirtsspektrum, aus dem heute zugelassene Biopharmazeuti- ka isoliert werden, sehr übersichtlich und deutlich kleiner als das, was biologisch möglich wäre und was sich für die Lösung wissenschaftlicher Problemstellungen technisch bewährt hat.
  18. 18. 17Was sind Biosimilars? Im Wesentlichen werden verwendet: • das Bakterium Escherichia coli (ca. 35 Wirkstoffe) • die Hefe Saccharomyces cerevisiae (ca. 15 Wirkstoffe) • eine Insekten-Zelllinie (1 Wirkstoff) • eine kleine Gruppe verschiedener Säuger-Zelllinien (ca. 80 Wirkstoffe) • eine humane Fibroblasten-Zelllinie (3 Wirkstoffe) • eine Herde transgener, geklonter Ziegen (1 Wirkstoff) und eine Herde transgener, geklonter Kaninchen (1 Wirkstoff)2,3 Alle diese biologischen Systeme haben ihre Vorteile, aber auch ihre Limitationen. So ist die Produktion eines Proteins in E. coli oder auch in der Hefe Saccharomyces cerevisiae relativ günstig und biologisch sehr sicher, weil die Bakterien und Hefepilze phylogenetisch so weit vom Menschen entfernt sind, dass bei- spielsweise virale Kontaminationen hier keine Rolle spielen. Allerdings ist die Aufreinigung zuweilen kompliziert, und es lassen sich keine Proteine herstellen, die ein bestimmtes Mo- difikationsmuster benötigen, um hinreichend wirksam zu sein. Modifizierte Proteine lassen sich am besten in Säugerzellen produzieren. Diese sind aber hinsichtlich der Fermentations- bedingungen sehr anspruchsvoll, was deutlich höhere Kosten verursacht. Und je näher man sich mit dem Wirtssystem phylo- genetisch dem Menschen annähert, umso größer werden die Anforderungen, eine Kontamination mit Humanpathogenen sicher auszuschließen. Dieses Problem ist natürlich dann am relevantesten, wenn man tatsächlich menschliche Zellen (z. B. Die Wahl eines bestimmten Wirts­ systems wird beeinflusst von Moleküleigen- schaften, von Produktionskosten und von Sicher- heitsaspekten. Für die gentech- nische Herstellung von Wirkstoffen werden bisher nur wenige Zelllinien und Organismen verwendet. 2 Dingermann, Zündorf (2013). Vom Kopieren zum Kreieren (Teil 1). PharmInd 75, 835–841 3 Dingermann, Zündorf (2013) Vom Kopieren zum Kreieren (Teil 2). PharmInd 75, 1034–1041
  19. 19. 18 Biosimilars – ein Handbuch eine humane Fibroblasten-Zelllinie) als Wirtszelle für die Her- stellung eines therapeutischen Proteins verwendet. Schließlich sind zurzeit zwei Wirkstoffe zugelassen, die in der laktierenden Milchdrüse transgener Ziegen bzw. transgener Kaninchen pro- duziert werden. Anspruchsvoller als die Etablierung eines heterologen Produk- tionssystems sind die eigentliche Fermentation und vor allem die Aufreinigung der Wirkstoffe. Jeder Schritt in diesem kom- plizierten Prozess ist hier durch Spezifikationsgrenzen defi- niert und im Sinne eines antizipierenden Sicherheitssystems muss ein Wirkstoff dann verworfen werden, wenn Spezifikati- onsgrenzen in die eine oder andere Richtung überschritten werden. Hier geht man von der Überlegung aus, dass eine Reproduzierbarkeit zur Herstellung eines in sich zwangsläufig inhomogenen Produktes dann am besten gewährleistet ist, wenn jeder einzelne Produktionsschritt mit höchstmöglicher Präzision reproduziert wird. Dies ist die Basis für das Paradig- ma „the product is the process“. Überraschen mag, dass die strukturelle Übereinstimmung mit dem molekularen Vorbild aus dem Menschen heute viel- fach von untergeordneter Bedeutung ist. Tatsächlich hat man sich von Authentizität größtenteils sogar verabschiedet. Mehr als die Hälfte aller derzeit zugelassenen rekombinan- ten Wirkstoffe muss heute als nicht naturidentisch eingestuft werden. Kaum vorhersehbar war das erstaunliche Ausmaß an Modi­ fikationen, das offensichtlich noch vom Menschen vertragen wird. So sind heute Biologicals zugelassen, für die es keine Gentechnisch her- gestellte Arznei- mittel sind häufig nicht naturiden- tisch und werden trotzdem erfolg- reich angewendet.
  20. 20. 19Was sind Biosimilars? Vorbilder in der Natur gibt. Teilweise werden auch Proteine therapeutisch eingesetzt, die beim Menschen in dieser Form gar nicht vorkommen, dennoch aber hinreichend vertragen werden und bei den angezeigten Indikationen von großem the- rapeutischen Nutzen sind. Beispielsweise besteht der Wirk- stoff Etanercept aus Teilen des humanen TNF--Rezeptors und Teilen eines humanen Antikörpermoleküls. Diese Kombi- nation verleiht dem Wirkstoff eine für die Anwendung am Menschen ausreichende Stabilität, so dass sich dieses artifi­ zielle Protein als wichtige Option für die Therapie der rheuma- toiden Arthritis etablieren konnte. Diese Art Moleküldesign hat sich zwischenzeitlich auch für Wirkstoffe bei anderen Indikationen durchgesetzt. Was sind Biosimilars? Die EMA (European Medicines Agency – Zentrale europäische Zulassungsbehörde) definiert Biosimilars wie folgt: „Ein Biosimilar-Arzneimittel ist ein biologisches Arznei- mittel, das derart entwickelt wurde, dass es einem bereits existierenden Arzneimittel („dem Referenzarzneimittel“) ähnelt. Biosimilar-Arzneimittel unterscheiden sich von Generika, da Letztere einfachere chemische Strukturen aufweisen und als identisch mit ihren Referenzarzneimit- teln gelten.“ In erster Näherung sind Biosimilars also „Kopien“ eines seit Jahren bereits zugelassenen Biopharmazeutikums („Referenz- arzneimittel“). Prinzipiell sind das Biosimilar-Arzneimittel und
  21. 21. 20 Biosimilars – ein Handbuch das entsprechende Referenzarzneimittel strukturell vergleich- bar. Jedoch können wegen der komplexen Natur von Bio­phar- mazeutika und der aufwändigen Herstellungsverfahren dieser Arzneimittel geringfügige Abweichungen möglich sein. Denn sowohl das Referenzarzneimittel als auch das Biosimilar wei- sen natürlicherweise eine gewisse molekulare Variabilität auf. Eine solche Variabilität, die im Übrigen auch zwischen unter- schiedlichen Chargen des Referenzarzneimittels nicht ver- meidbar ist, darf jedoch keine Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels haben. Dies muss durch Daten im Rahmen des Zulassungsverfahrens nachgewiesen werden und wird dann zentral durch die europäische Zulas- sung offiziell bestätigt. Ein zugelassenes Biosimilar ist demnach genauso wirksam und sicher wie das Referenzarzneimittel. Es wird gewöhnlich in derselben Dosis zur Behandlung derselben Krankheiten verwendet wie das Referenzarzneimittel. Und Warnhinweise, die bei der Verabreichung des Referenzarzneimittels zu be- achten sind, müssen generell auch beim Einsatz des Biosimi- lars beachtet werden. Der Unterschied zwischen innovativen Biologicals und Bio­ similars aus unternehmerischer Sicht Ein relevantes Problem, mit dem sich neue Biologicals kon- frontiert sehen, ist die Frage, inwieweit der Wirkstoff tatsäch- lich ein pathologisches Geschehen zu korrigieren vermag und ob und in welchem Ausmaß die Intervention ernsthafte uner- wünschte Wirkungen nach sich zieht. „Drugability“ und „gene- ral safety“ stellen, wie bei jeder pharmazeutischen Neuent- wicklung, die ganz großen Risiken bei der Entwicklung neuer Ein zugelassenes Biosimilar ist genauso wirksam und sicher wie das Referenzarznei- mittel.
  22. 22. 21Was sind Biosimilars? Biopharmazeutika dar, die im Vorfeld einer klinischen Ent- wicklung kaum sicher auszuräumen sind. Dieses Problem hat sich allerdings nach einer Marktpräsenz von mehreren Jahren erledigt, so dass „efficacy“ und „general safety“ eines bestimmten Moleküls hinreichend bekannt sind. Dies ist zudem prozessunabhängig, wenn sichergestellt ist, dass die Moleküle prinzipiell identisch sind. Dieser Nachweis kann mit heutigen Methoden sicher geführt werden, so dass in dieser Hinsicht der Zulassung einer „generischen“ Version eines gut eingeführten Biologicals nichts im Wege steht. Auf den Punkt gebracht Biosimilars lassen sich wie folgt charakterisieren:4 • Ein Biosimilar ist ein Arzneimittel, das vergleichbar ist mit einem bereits zugelassenen rekombinanten Arzneimittel (Referenzarznei). Entsprechend sind die Wirkstoffe in bei- den Arznei­mitteln ähnlich. • Biosimilar und Referenzarznei werden in gleicher Dosie- rung bei gleichen Indikationen eingesetzt. • Wie für alle anderen Arzneimittel muss auch für Biosimi- lars eine Zulassung beantragt und erteilt werden, bevor sie verkehrsfähig werden. Die Zulassung wird in Europa durch die Europäische Kommission erteilt, nachdem die EMA als Zulassungsbehörde eine wissenschaftliche Überprüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität des Arzneimittels vorgenommen hat. • Jeder Arzneimittelhersteller kann einen Antrag auf Zulas- sung eines Biosimilars stellen, um nach Ablauf des Patents eines „Originals“ und nach eingehender Prüfung einen Marktzugang zugesprochen zu bekommen. Hersteller von Bio- similars haben nicht das Risiko, dass das Protein im Patienten keine Wirksamkeit zeigt. 4 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_ and_a_detail_000125.jsp&mid=WC0b01ac0580533e0c
  23. 23. 22 Biosimilars – ein Handbuch • Da der Wirkstoff seit Jahren bekannt ist, müssen nicht alle Informationen eingeholt werden, die bei der Zulassung eines komplett neuen Wirkstoffs erforderlich sind. Verbind- liche Richtlinien legen fest, welche Studien durchzuführen sind, die belegen, dass das Biosimilar ähnlich und ebenso sicher und wirksam ist wie das Referenzarzneimittel. • Wegen des komplexen Herstellungsprozesses eines Biologi- cals können sich das Referenzarzneimittel und das Biosimi- lar geringfügig unterscheiden, wie sich im Übrigen auch einzelne Chargen des Referenzarzneimittels leicht unter- scheiden. Aus diesem Grund sind Vergleichsstudien durch- zuführen. Hierbei handelt es sich um einen „Schritt-für- Schritt-Prozess“, der mit dem Vergleich der Qualität und der Stabilität des Wirkstoffs und des Herstellungsprozesses be- ginnt. Hierdurch wird belegt, dass keine relevanten Unter- schiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen dem Biosimilar und dem Referenzarzneimittel bestehen. • Generell folgen die Herstellungsverfahren von Biosimilars denselben Qualitätsstandards, wie sie auch für alle anderen neuen Wirkstoffe gelten. Dazu zählt auch, dass die Zulas- sungsbehörden in bestimmten Abständen die Produktions- stätten inspizieren. • Da Biosimilar und Referenzarznei ähnlich, aber nicht iden- tisch sind, kann es zumindest bei chronisch kranken Pati- enten Vorbehalte hinsichtlich der generellen Austauschbar- keit der beiden Arzneimittel geben. Die Entscheidung, einen Patienten mit der Referenzarznei oder mit dem Biosimilar zu behandeln, muss von dem behandelnden Arzt getroffen werden. • Alle Arzneimittel – also auch Biosimilars – werden nach ihrer Zulassung hinsichtlich ihrer Sicherheitsprofile beobachtet. Qualität und Sicherheit müssen sowohl beim Original­präparat als auch beim Bio- similar gewährleis­ tet sein. Die Entscheidung, einen Patienten mit der Referenzarznei oder mit dem Biosimilar zu behandeln, muss von dem behan- delnden Arzt getroffen werden.
  24. 24. 23Was sind Biosimilars? • Hierzu muss jeder pharmazeutische Hersteller ein Pharma- kovigilanz-System etablieren, das jede Art von Auffälligkeiten – besonders auch immunologische Auffälligkeit – registriert. Dieses System wird ebenfalls von der Zulassungsbehörde überprüft. Sollte es Anlass zu besonderer Vorsicht geben, so muss das Biosimilar die gleichen Auflagen erfüllen wie das Referenzarzneimittel. Hierzu gehört beispielsweise die Er- stellung eines besonderen Riskmanagement-Plans. Warum sind Biosimilars keine Generika? Während in der Gruppe der „small molecules“ der innovative Wirkstoff und das entsprechende Generikum molekular abso- lut identisch sind, ist dies aufgrund der komplexen Natur der Biopharmazeutika nicht zwingend der Fall (Tab. 3). Tab. 3: Unterschiede zwischen Referenzarznei, Biosimilar und Generikum5 5 Modifiziert nach http://www.vfa-bio.de/vb-de/aktuelle-themen/branche/ biosimilars-nachbildungen-patentfrei-gewordener-biopharmazeutika Referenzarznei Biosimilar Generikum Der Wirkstoff ist … … von Charge zu Charge innerhalb definierter Grenzen identisch … ähnlich, aber nicht identisch mit der Refe- renzarznei. Von Charge zu Charge ist der Wirk- stoff innerhalb definier- ter Grenzen identisch Verglichen mit dem Ori- ginal innerhalb defi- nierter Varianzen iden- tisch Unter Patentschutz Ja: für eine begrenzte Zeit Nein: Vermarktung erst nach Patentablauf bei der Referenzarznei möglich Nein: Vermarktung erst nach Patentablauf beim Original möglich Entwicklungszeit Sehr lang und unsicher, um Wirksamkeit und Si- cherheit in 4 klinischen Studienphasen zu zeigen Lang, um Vergleichbar- keit mit Referenzarznei zu zeigen Relativ kurz
  25. 25. 24 Biosimilars – ein Handbuch Mikroheterogenitäten und auch potenzielle Verunreinigungen des Wirkstoffs, die aus dem Produktionsprozess stammen, stellen Anforderungen an die Qualität dieser Wirkstoffe, die in dem Maße beim Kopieren kleiner, chemisch definierter Mole- küle unbekannt sind. Bei der Herstellung von Biopharmazeutika – und damit auch bei der Herstellung von Biosimilars – erlangt jeder einzelne Schritt des gesamten Herstellungsprozesses höchste Rele- vanz. Und in der Tat ist es für einen Hersteller, der ein zuge­ lassenes Biopharmazeutikum „kopieren“ will, unmöglich, den Originalherstellungsprozess in jedem Detail exakt nach­ zu­ahmen. Im Gegenteil: Da Verfahrensdetails in aller Regel als strenges Geheimnis gehütet werden und patentrechtlich geschützt sind, ist gezieltes Kopieren in diesem Bereich prak- tisch ausgeschlossen. Folglich lassen sich auch Unterschiede in der Mikroheterogenität zwischen Referenzarzneimittel und Nachahmerprodukt nicht vermeiden. Andererseits sind Mikro- heterogenitätsunterschiede bei unterschiedlichen Chargen ein und desselben Originalproduktes ebenfalls nicht vermeid- bar, weshalb alle Prozess- und Produkt-Parameter in Form von Spezifika­tionen mit Ober- und Untergrenzen festgelegt werden. Somit liegt ein Hauptproblem bei der Herstellung von Bio- pharmazeutika in der Sicherstellung der „Produktsicherheit“, die nach allgemeinem Verständnis dann gewährleistet ist, wenn diese auf Basis eines hoch standardisierten und im Detail spezifizierten Prozesses analytisch und klinisch belegt wurde. Dieser Beleg muss konsequenterweise vom Referenz- arzneimittel wie von Nachahmerprodukten eingefordert Biosimilars können infolge eines ande- ren Herstellungs- prozesses nie iden- tisch zum Referenz- arzneimittel sein.
  26. 26. 25Was sind Biosimilars? werden, wenn sie eine Marktzulassung erhalten wollen. Hier müssen sich also offensichtlich eta- blierte Generikakonzepte von neuen Kon- zepten zur Zulassung von „generischen“ Biopharmazeutika unterscheiden, und diese Unterschiede sollten auch seman- tisch erkennbar sein. In Europa hat man sich dazu entschieden, „generische Biolo- gicals“ als „similar biological medicinal products“ oder kurz als „Biosimilars“ zu bezeichnen. In jedem Fall muss gefordert und akzep- tiert werden, dass für eine Zulassung eines Biosimilars ein klinisches Pro- gramm zu durchlaufen ist, das vor allem die Produktsicherheit dokumentiert. Die Wirksamkeit und generelle Verträglichkeit wurde bereits für das Referenzprodukt gezeigt. Europa hat diese konzeptionelle Herausforderung angenom- men und gemeistert und ein Regelwerk etabliert, das den Marktzugang qualitativ hochwertiger und sicherer Biosimilars seit 2003 regelt.6 6 Wiecek A, Mikhail A. (2006). European regulatory guidelines for biosimilars. Nephrol. Dial. Transplant. 21, Suppl. 5, v17–20
  27. 27. 26 Biosimilars – ein Handbuch Welche Biosimilars gibt es in der EU / Deutschland und seit wann? Derzeit gibt es in der EU und in Deutschland 23 Biosimilars in acht verschiedenen Wirkstoffgruppen: Enoxaparin Natrium, Epoetin, Etanercept, Filgrastim, Follitropin, Infliximab, Insulin glargin und Somatropin. Bisher sind die in Tabelle 4 dargestellten Biosimilars von der EMA zuge­lassen worden. Handelsname(n) Wirkstoff Referenzarznei Zulassung Omnitrope® Somatropin Genotropin® 2006 Abseamed® Epoetin alfa Hexal® Binocrit® Epoetin alfa Erypo® 2007 Retacrit® Silapo® Epoetin zeta Erypo® 2007 Biograstim® Ratiograstim® Tevagrastim® Filgrastim Neupogen® 2008 Filgrastim Hexal® Zarzio® Filgrastim Neupogen® 2009 Nivestim® Filgrastim Neupogen® 2010 Grastofil® Filgrastim Neupogen® 2013 Accofil® Filgrastim Neupogen® 2014 Inflectra® Remsima® Infliximab Remicade® 2013 Flixabi® Infliximab Remicade® 2016 Ovaleap® Follitropin alfa GONAL-f® 2013 Bemfola® Follitropin alfa GONAL-f® 2014 Abasaglar® Insulin glargin Lantus® 2014 Tab. 4: In Europa / Deutschland zugelassene Biosimilars
  28. 28. 27Was sind Biosimilars? Handelsname(n) Wirkstoff Referenzarznei Zulassung Benepali® Etanercept Enbrel® 2016 Inhixa® Enoxaparin Natrium Clexane® 2016 Thorinane® Enoxaparin Natrium Clexane® 2016 Diese Arzneimittel wurden von der Europäischen Zulassungs- behörde nach strengsten Kriterien geprüft, so dass man kon- statieren kann, dass ein Biosimilar höchsten Ansprüchen genügt, und dass man sich bei zugelassenen Biosimilars auf die zur Referenzarznei vergleichbare Qualität, Wirksamkeit und Verträglichkeit verlassen kann. Zudem wird die Sicherheit von Biosimilararzneimitteln, wie bei allen Arzneimitteln, nach Erteilung der Genehmigung fort- laufend überwacht. Jedes Unternehmen muss ein System zur Überwachung von Nebenwirkungen einrichten, die im Zusam- menhang mit seinen Arzneimitteln berichtet werden. Pati- enten können verdächtige Nebenwirkungen auch selbst berichten. Die Genehmigungsbehörden prüfen sowohl die erfassten Sicherheitsdaten als auch das Sicherheitsüberwachungs­ system des Unternehmens. Bei Anzeichen für Sicherheits­ bedenken werden von den Genehmigungsbehörden Unter- suchungen durchgeführt und geeignete Maßnahmen ergriffen. Nicht von allen bereits patent- freien Wirkstoffen gibt es Biosimilars.
  29. 29. 28 Biosimilars – ein Handbuch Mythen zu Biosimilars und deren Entmystifizierung Bei Ärzten und Apothekern herrscht nach wie vor ein großer Informationsbedarf zu Biosimilars. Nicht selten begegnen diese Berufsgruppen den Biosimilars mit einem Zerrbild, was sicherlich auch daran liegt, dass immer noch Mythen über Biosimilars verbreitet werden, von denen einige hier genannt und enttarnt werden sollen (Tab. 5).
  30. 30. 29Was sind Biosimilars? Mythen und Fakten zu Biosimilars Mythos Fakt Ein Biosimilar unterscheidet sich grundlegend von der Referenz- arznei. Biosimilars haben mit Generika nichts gemein. Die Referenzarznei bildet den Goldstandard. Die Referenzarznei enthält eine definierte Molekülspezies. Das Biosimilar enthält eine ähnliche, aber nicht die identische Mole- külspezies. Biosimilars sind Biopharma­ zeutika 2. Klasse. In erster Näherung sind Biosimilars tatsächlich Kopien der Referenzarznei. Tatsächlich sind Biosimilars im Prinzip Generika von Biopharmazeutika. Allerdings ist deren Herstellung, Prüfung und Zulassung deutlich anspruchsvoller, als dies für niedermolekulare-Generika der Fall ist, was letztlich auch durch den „neuen“ Begriff „Biosimilar“ zum Ausdruck gebracht wird. Es gibt keinen Goldstandard. Alle Biopharmazeutika variie- ren in einem gewissen Rahmen von Charge zu Charge bzw. von Produktionsstandort zu Produktionsstandort. Das gilt auch für unterschiedliche Chargen einer Referenzarznei. Zwischen Referenzarznei und Biosimilar bestehen keine prinzipiellen Unterschiede, weshalb es auch keine Biophar- mazeutika 1. oder 2. Klasse geben kann und geben darf. Biopharmazeutika enthalten immer strukturell variierende Vertreter einer Molekülklasse. Diese Heterogenität ist je- doch nicht beliebig, sondern streng spezifiziert. Biosimilars bewegen sich in dem gleichen Variationskorridor wie die Referenzarznei. Tab. 5: Mythen und Fakten zu Biosimilars
  31. 31. 30 Biosimilars – Ein Handbuch ZULASSUNG, WIRKSAMKEIT UND QUA­LITÄT VON BIOSIMILARS Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 2
  32. 32. 31 Zulassung eines Biosimilars: zwingend zentralisiert bei der Euro­päischen Arzneimittel-Agentur (EMA) Alle gentechnisch hergestellten Arzneimittel müssen in einem zentralisierten Verfahren über die in London ansässige Europä- ische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency – EMA) zugelassen werden. Daraus folgt, dass auch Biosimilars bei die- ser Behörde ein Zulassungsverfahren durchlaufen müssen, in dem die Qualität, die Wirksamkeit, die Sicherheit und die Ver- träglichkeit der Präparate nach festen Regeln überprüft werden. Allerdings galt es, für Biosimilars ein eigenes gesetzliches Regelwerk zu entwickeln. Denn von Beginn an war klar, dass es sich bei Biosimilars nicht um Generika im klassischen Sinne handeln kann. Daher verbietet es sich auch aus wis- senschaftlichen Gründen, das lang bewährte Zulassungs- verfahren für Generika auf die Biosimilars zu übertragen. Seit 2003 wurde bei der EMA an diesem Zulassungsprozess gearbeitet. Die Basis bildete die Directive 2001/83/EC, die um- fassend überarbeitet wurde. Zusätzlich wurde eine ganze Rei- he von regulatorischen Leitlinien erstellt, in denen die Details für das Zulassungsverfahren beschrieben werden. Neben die- sen allgemeinen Leitlinien für Biosimilars hat die EMA auch noch Leitlinien bezüglich Qualität, präklinischen und kli- nischen Anforderungen sowie Produktspezifikationen für bereits zugelassene Biologicals publiziert (Abb. 6). Diese gesetzlichen Bestimmungen wurden 2005 in der EU für die Zulassung von Biosimilars implementiert. Damit hat die EMA auf dem Gebiet der Zulassung von Biosimilars weltweit die Vorreiterrolle übernommen. Biosimilars sind keine Generika und haben ein ei­genes Regelwerk für das Zulas- sungsverfahren. Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  33. 33. 32 Biosimilars – ein Handbuch Als Resultat dieser regulatorischen Pionierarbeit stehen heu- te qualitativ hochwertige Nachfolgepräparate von ehemals innovativen Biopharmazeutika zur Verfügung, die nach Beste- hen dieses Zulassungsverfahrens als sogenannte Biosimilars vermarktbar sind. Durch dieses Zulassungsverfahren unterscheiden sich Biosi- milars auch grundlegend von anderen, im globalen Markt ver- fügbaren Nachahmerprodukten eines Biopharmazeutikums. Diese sind in Europa nicht verkehrsfähig und zeigen zum Teil gefährliche Qualitätsmängel. RICHTLINIEN MIT RELEVANZ FÜR BIOSIMILARS 7 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/ general_content_000408.jsp Abb. 6: Richtlinien mit Relevanz für die Zulassung von Biosimilars durch die EMA7 EPO: Erythropoetin, FSH: Follikel-stimulierendes Hormon, G-CSF: Granulozyten- Koloniestimulierender Faktor, IFN: Interferon, LMWH: niedermolekulares Hepa- rin, MAB: Monoklonale Antikörper Übergreifende Richtlinien für Biosimilars Allgemeine Fragen Qualität Präklinische und klinische Aspekte Die EMA hat bei der Zulassung von Bio- similars weltweit die Vorreiterrolle. Andere Richtlinien mit Relevanz für Biosimilars Vergleichbarkeit – Qualität Vergleichbarkeit – Präklinische und klinische Fragen Immunogenität Produktspezifische Richtlinien Insulin Somatropin  G-CSF EPO LMWH IFN-alpha FSH IFN-beta MAB
  34. 34. 33 Auch passiert nicht jeder zur Zulassung bei der EMA einge- reichte Biosimilarkandidat die anspruchsvollen Anforderun- gen des zentralisierten Verfahrens zum Nachweis einer Gleichwertigkeit mit der Referenzarznei. Dies belegt die hohen Ansprüche, die an diese Arzneimittel gestellt werden, und es unterstreicht die Gleichwertigkeit von Biosimilars mit den ent- sprechenden Referenzprodukten nicht nur hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, sondern auch hinsichtlich ihrer Qualität und Unbedenklichkeit. Gleichzeitig zeigt die Tatsache, dass nicht jeder Biosimilarkandidat die anspruchsvollen Anforde- rungen des zentralisierten Verfahrens erfüllt, wie wichtig es ist, dass nur in der EU zugelassene Biosimilars therapeutisch eingesetzt werden dürfen. Die Tabelle (Tab. 6) fasst die bisherigen zentralen Zulassungs- verfahren für Biosimilars bei der EMA zusammen. Zum Bei- spiel listet die EMA-Homepage8 einen Interferon-alfa-2a- Wirkstoff, dem die Zulassung 2006 versagt wurde. Ende 2007 wurden die Zulassungsanträge für drei Insulin-Biosimilars zurückgezogen, da das Unternehmen die ihm vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) gestellten Fragen zur Herstellung und zur Wirksamkeit nicht innerhalb der vorge­ gebenen Frist beantworten konnte. Im März 2011 wurde der Zulassungsantrag für ein Epoetin- Biosimilar zurückgezogen, da das Unternehmen auch die Fragen des CHMP nicht fristgerecht beantworten konnte. Nicht durch die EMA zugelassene Nachahmerpro- dukte sind in Europa nicht verkehrsfähig. Das zentralisierte Verfahren bei der EMA gewährleistet einen hohen Quali- täts- und Sicher- heitsstandard der zugelassenen Biosimilars. 8 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/ epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d125 Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  35. 35. 34 Biosimilars – ein Handbuch Und schließlich wurden im November 2012 die Neueinrei- chungen von drei Zulassungsanträgen für Insulin-Biosimilars zurückgezogen, nachdem die EMA Bedenken mit Blick auf die Herstellung der Biosimilars sowie die Qualität der zugrunde liegenden klinischen Daten geäußert hatte. Somit kann das zentrale Zulassungsverfahren für Biosimilars durch die EMA bis Ende des Jahres 2016 wie folgt zusammen- gefasst werden: Handelsname / Hersteller INN Referenz- produkt Entscheidung Datum der Entscheidung Omnitrope®  / Sandoz Somatropin Genotropin® zugelassen 12.04.2006 Valtropin®  / BioPartners Somatropin Humatrope® vom Markt genommen 24.04.2006 Biferonex®  / BioPartners Interferon beta-1a Avonex® zurück­gezogen 28.05.2009 Alpheon® / BioPartners Interferon alfa-2a Roferon-A® abgelehnt 05.09.2006 Binocrit®  / Sandoz Epoetin alfa Hexal®  / Hexal Abseamed®  / Medice Epoetin alfa Eprex® zugelassen zugelassen zugelassen 28.08.2007 Retacrit® / Hospira Silapo®  / STADA Epoetin zeta Eprex® zugelassen zugelassen 18.12.2007 Epostim®  / Reliance GeneMedix Epoetin alfa Eprex® zurück­gezogen 15.03.2011 Insulin Human Rapid / Marvel Insulin Human Long / Marvel Insulin Human 30/70 Mix / Marvel Insulin Humulin® zurück­gezogen zurück­gezogen zurück­gezogen 20.12.2007 Solumarv®  / Marvel Isomarv®  / Marvel Combimarv®  / Marvel Insulin Humulin® abgelehnt zurück­gezogen zurück­gezogen 19.11.2015 17.02.2011
  36. 36. 35Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars Handelsname / Hersteller INN Referenz- produkt Entscheidung Datum der Entscheidung Biograstim®  /  CT Arznei­mittel Filgrastim ratiopharm®  / ratiopharm Ratio­grastim®  / ratiopharm Tevagrastim®  / Teva Generics Filgrastim Neupogen® zugelassen vom Markt genommen zugelassen zugelassen 15.09.2008 Zarzio®  / Sandoz Filgrastim Hexal®  / Hexal Filgrastim Neupogen® zugelassen zugelassen 06.02.2009 Nivestim®  / Hospira Filgrastim Neupogen® zugelassen 08.06.2010 Grastofil®  / STADA  /cell pharm Filgrastim Neupogen® zugelassen 18.10.2013 Accofil®  / Intas Pharma­ ceuticals Filgrastim Neupogen® zugelassen 18.09.2014 Inflectra®  / Hospira Remsima®  / Celltrion Infliximab Remicade® zugelassen 10.09.2013 Flixabi®  / Samsung Bioepis Infliximab Remicade® zugelassen 26.05.2016 Ovaleap®  / Teva Follitropin alfa GONAL-f® zugelassen 27.09.2013 Bemfola®   / Finox Biotech AG Follitropin alfa GONAL-f® zugelassen 27.03.2014 Abasaglar®  / Eli Lilly Insulin glargin GONAL-f® zugelassen 09.09.2014 Benepali®  / Samsung Bioepis Etanercept Enbrel® zugelassen 14.01.2016 Inhixa®  /  Techdow Enoxaparin Natrium Clexane® zugelassen 15.09.2016 Thorinane® /  Pharmathen Enoxaparin Natrium Clexane® zugelassen 15.09.2016 Lusduna®  /  Merck Sharp & Dohme Insulin glargin Lantus® * 2017 Movymia®  /  STADA Teriparatid Forteo® * 2017 Terrosa®  /  Gedeon Richter Teriparatid Forteo® * 2017 Tab. 6: Zusammen­fassung der bisherigen zentralen Zulassungsverfahren für Biosimilars bei der EMA * Zulassung von EMA im November 2016 empfohlen
  37. 37. 36 Biosimilars – ein Handbuch Die EMA als zentrales Kompetenzzentrum für Biopharmazeutika Durch das zentralisierte Zulassungsverfahren aller in der EU zugelassenen Biopharmazeutika bei der EMA liegen sämtliche Daten zu allen Wirkstoffen bei dieser Behörde. Hierbei handelt es sich zum einen um die primären Daten, die zur ursprüng- lichen Zulassung der Wirkstoffe geführt haben. Hinzu kommen jedoch auch Daten, mit denen Prozess- oder Produktände- rungen angezeigt wurden. Dies kommt deutlich häufiger vor, als hinlänglich bekannt ist. Biopharmazeutikum Lizensierung Prozessänderungen MabThera® 1998 6 Remicade® 1999 36 Enbrel® 2000 21 Humira® 2003 19 Derartige Änderungen werden von der Fachöffentlichkeit oft gar nicht wahrgenommen, obwohl sie anzeige- und genehmi- gungspflichtig und zum Teil erstaunlich signifikant sind. Die zulassungs- relevanten Daten aller Biopharma- zeutika sind bei der EMA hinterlegt. Tab. 7: Prozessände- rungen nach der Zulas- sung für verschiedene Biopharmazeutika9 . 9 Schneider CK: Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 72(3):315-8 (Data source: EPARs on EMA website)
  38. 38. 37 Abb. 7: Bei der EMA dokumentierte Prozessänderungen für zugelassene Biopharmazeutika10 Anzahl der Prozessänderungen Bio­pharma- zeutikum Orencia® Enbrel® Humira® Remicade® MabThera® RoActemra® Simponi® Cimzia® Rilonacept Regeneron® Ilaris® Benlysta® 0 10 15 20 25 30 35 405 36 21 19 8 4 2 1 1 0 2 6 10 Schneider CK: Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 72(3):315-8 (Data source: EPARs on EMA website) Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  39. 39. 38 Biosimilars – ein Handbuch Dies gab Anlass zu mehreren Publikationen, inwieweit Pro- zessanpassungen mit Konsequenzen für die Produktqualität akzeptabel sind.13, 14 Der durch die Bewertung derartiger Prozessänderungen im- mens angewachsene Datenfundus versetzt die EMA in der Zwischenzeit in die Lage, ein detailliertes Bild dahingehend zu entwickeln, wie sich kleine oder auch größere Molekülände- 11 McCamish M, Woollett G. (2011). Worldwide experience with biosimilar development. MAbs 3, 209–217 12,13 Schiestl, M et al. (2011). Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nature Biotechnology 29, 310–312 14 Chrirno, AJ & Mire-Sluis, A (2004). Characterizing biological products and assessing comparability following manufacturing changes. Nature Biotechnology 22, 1383–1391 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % Februar 2008 März 2009 Mai 2010 Juni 2011 Änderung des Herstellungsprozesses Verfallsdatum G2F-Menge der Originator-Produkt-Batches (%) Abb. 8: Beispiel für Auswirkungen von Prozessänderungen11 Verglichen mit Originator-Batches von Etanercept, zeigten sich je nach Verfallsdatum des Wirkstoffs unterschiedliche Glykosylierungsmuster (gelbe Punkte vor, blaue Punkte nach der Änderung des Herstellungsprozesses)12
  40. 40. 39 rungen auf die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit und die Verträglichkeit der Wirkstoffe auswirken. Zusätzlich kennt die Zulassungsbehörde natürlich auch sämt- liche Spezifikationsfenster aller Biopharmazeutika. Dieses Wissen gestattet es der Behörde, die Spezifikationsgrenzen eines zur Zulassung eingereichten Biosimilars auf Plausibi­ lität einerseits und auf biologische Toleranz andererseits zu überprüfen und zu bewerten. Zusammen mit den ebenfalls eingereichten empirisch erhobenen Daten für das zuzulas- sende Biosimilar kann so eine souveräne und sichere Bewer- tung des neuen Arzneimittels erfolgen. Dies ist ein völlig neues Vorgehen einer Zulassungsbehörde, das getragen wird durch äußerst kompetente und souverän agierende Experten und durch die Vorteile eines einheitlichen, zentralen Zulassungsprozesses. Was muss ein Biosimilar nachweisen, bevor es von der EMA zugelassen wird? Um die Zulassung für ein Biosimilar zu erhalten, muss der Hersteller die Qualität, Sicherheit und die Wirksamkeit im Vergleich zur Referenzarznei belegen. Dieses Verfahren ist wesentlich aufwändiger und kostspieliger als das Zulassungs- verfahren für klassische Generika. Es müssen Daten zur pharmazeutischen Qualität und Daten aus präklinischen Untersuchungen ebenso erhoben werden wie Daten aus breit angelegten klinischen Studienprogrammen Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  41. 41. 40 Biosimilars – ein Handbuch Abb. 9: Nachweise, die vor der Biosimilar- zulassung erbracht werden müssen Tab. 8: Unterschiede bei der Zulassung von nie- dermolekularen Generika und von Biosimilars Generika Biosimilars Dokumentation der pharmazeutischen Qualität • • Sehr detaillierte Angaben über den Herstel- lungsprozess und die -anlagen • • Nachweis der gleichen Qualitätsstandards wie das Referenzprodukt (Herstellung, Aufbereitung und Verarbeitung) • • Vorgeschriebenes zentralisiertes Zulassungs­ verfahren Zulassungserteilung immer durch Europäische Kommission / EMA • Nicht zentralisiertes Zulassungsverfahren Zulassungserteilung in der Regel über nationale Arzneimittelbehörde eines EU-Staates • Präklinische pharmakodynamische Studien Erfassung des Wirkprofils durch In-vitro-Assays • Klinische pharmakokinetische Phase-I-Studien Nachweis der Bioäquivalenz von Referenzpro- dukt und Generikum bzw. Biosimilar, d. h. Nach- weis des gleichen Wirkprofils bei gleichen Dosen • • Klinische Phase-III-Studien Bestimmung der endgültigen Effektivität der Be- handlung an einer statistisch signifikanten Pati- entenzahl in einer vergleichenden Studie; Anzahl der Patienten: 300–5.000 In seltenen Fällen (geringe Patienten- zahl) Testung von Sicher- heit und Wirksamkeit Klinische Phase-IV-Studien „Post-Marketing-Phase“; zusätzliche verglei- chende Studien, Kombinationstherapien, Auf­ decken seltener Nebenwirkungen • Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Pharmakokinetik / Pharmakodynamik Präklinische Studien Biologische Charakterisierung Physikochemische Charakterisierung
  42. 42. 41 an Patienten. Alle zu erhebenden Daten zielen darauf ab, Vergleichbarkeit mit der Referenzarznei zu belegen. Das Verfahren ist sequenziell ausgelegt und wird als „comparability exercise“ bezeichnet. • Im ersten Schritt werden die Vergleichbarkeit der Qualität bzw. die physikalisch-chemische und die biologische Ver- gleichbarkeit demonstriert. Hier wird die strukturelle Übereinstimmung von Biosimilar und Referenzarznei in allen relevanten Details mit einem riesigen Spektrum an analytischen Methoden belegt. Mögliche Abweichungen von den Daten der Referenzarznei müssen plausibel erklärt werden. Ferner wird die Reinheit des Biosimilars überprüft. Das Produkt wird nur freigegeben, wenn im Vorfeld definierte Spezifikationskriterien erfüllt werden. • Im zweiten Schritt werden Biosimilar und Referenzarznei im präklinischen Setting miteinander verglichen. In aller Regel kann hier auf ein verkürztes Verfahren in Form von In-vitro-Untersuchungen zugegriffen werden. Diese Unter- suchungen sind in produktspezifischen Richtlinien durch die EMA vorgegeben. Die Pharmakokinetik- und die Phar- makodynamik-Parameter und deren vordefinierter Grad der Ähnlichkeit mit der Referenzarznei müssen begründet und getroffen werden. • Im dritten Schritt wird dann die klinische Vergleichbarkeit belegt. Diese Studien haben mehr den Charakter von Si- cherheitsstudien als von Wirksamkeitsstudien. Denn wenn im ersten Schritt der „comparability exercise“ belegt ist, Biosimilars müssen für ihre Zulassung deutlich umfang­reichere Nachweise erbrin- gen als Generika. Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  43. 43. 42 Biosimilars – ein Handbuch dass Biosimilar und Referenzarznei ausreichend ähnlich sind, dann ist auch damit zu rechnen, dass sie klinisch äquivalent wirken. Zwingend sind diese klinischen Studien jedoch gefordert, um die Verträglichkeit der Biosimilars zu belegen. Denn die Herstellungsprozesse von Biosimilar und Referenzarznei sind zwangsläufig unterschiedlich, so dass nicht ausgeschlossen werden kann, dass analytisch nicht oder nur schwer fassbare Komponenten eine klinische Auffälligkeit provozieren. In klinischen Phase-I-Studien liegt der Fokus zunächst auf der Toxikologie, der Pharmakokine- tik und der Pharmakodynamik. Das heißt, der Wirkstoff wird auf seine Reinheit und Unbedenklichkeit hin geprüft, seine Verarbeitung im Körper nachvollzogen (Aufnahme, Vertei- lung im Körper, biochemischer Auf- und Umbau sowie Ausscheidung) und ein Wirkprofil erstellt. Daran schließen sich Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit im Sinne von Schwere und Häufigkeit verschiedener Nebenwirkungen bei einer oder mehreren repräsentativen Indikationen an, um ein vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil zu demonstrieren. Hierzu zählt auch ein vergleichbares Im­munogenitätsprofil von Biosimilar und Referenzarznei. Schwerpunkte und Anforderungen an diese Phase-III-Studi- en sind je nach Biosimilarklasse verschieden. Entsprechend der Unterschiedlichkeit und Komplexität von biologischen Pharmazeutika legt die EMA die Anforderungen jedoch individuell und an den Leitlinien orientiert mit den Herstel- lern fest. Relevant für die Zulassung eines Biosimilars ist vor allem der umfang- reiche Nachweis der Vergleichbar- keit zum Referenz- arzneimittel.
  44. 44. 43 Gelten dieselben Anforderungen an Biosimilars wie an Referenzpräparate? Prinzipiell gelten für die Zulassung von Biosimilars die gleichen Anforderungen wie für die Zulassung von Innova- torpräparaten. Für die Qualitätsaspekte gilt dies ohne Einschränkungen. Lediglich die klinischen Untersuchungs- programme können in einem verkürzten Setting absolviert werden. So können Phase-II-Studien der Dosisfindung in der Regel entfallen, da die pharmazeutische Formulierung, die Wirkstärke und der Darreichungsweg des Biosimilars mit dem Referenzprodukt übereinstimmen müssen, so dass hier keine Abweichungen zu erwarten sind und die Vorgaben der Referenzarznei auch für das Biosimilar gelten. Der Schwer- punkt der Phase-III-Studien liegt eher auf dem Nachweis einer guten Verträglichkeit und weniger auf dem Nachweis der Wirksamkeit, die ja durch den Wirkstoff vorgegeben ist, dessen Vergleichbarkeit mit der Referenzarznei bereits belegt wurde. Auf Basis der Studiendaten, der umfangreichen Dokumentation des Herstellungs- und des Ana- lyseprozesses sowie durch eine Inspektion vor Ort bewertet die EMA in einem zentralen Verfah- ren abschließend das Biosimilar. Eine Zulassung erfolgt erst dann, wenn die EMA anhand der eingereichten Dokumentation die prinzipielle Ähnlichkeit zum Referenzpräparat und damit die Qualität, Wirksamkeit und Verträglich- keit bescheinigt hat. Biosimilars müs- sen die gleichen Zulassungsanfor- derungen erfüllen wie das Referenz- präparat. Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  45. 45. 44 Biosimilars – ein Handbuch Marktzugang erhält das Biosimilarpräparat dann, wenn das Referenzpräparat seinen Patentschutz verloren hat. Unter- nehmen, die Biosimilars entwickeln, können jedoch bereits vor Ablauf des Patents Studien, Versuche und weitere erfor- derliche Schritte unternehmen, um zeitnah nach dem Stichtag des Patentschutzverlustes mit ihrem Produkt auf den Markt gehen zu können. INN Anzahl der Anträge Adalimumab 4 Etanercept 2 Insulin glargin 1 Pegfilgrastim 3 Rituximab 2 „Ähnlich“ statt „identisch“: Wie „gleich“ sind Biosimilars? Die enorme strukturelle Komplexität von Proteinen lässt es praktisch nicht zu, dass eine Präparation eines bestimmten Proteins in absolut reiner Form vorliegt. Einen derartigen Reinheitsgrad kann man nur in einem Kristall eines Proteins erwarten. Eine Proteinlösung enthält dagegen immer auch strukturell leicht unterschiedliche Molekülformen, die dadurch entstehen, dass einzelne Aminosäuren durch chemische Reak- tionen (Deamidierung oder Oxidation) verändert wurden, dass an den Enden Aminosäuren abgeschnitten wurden, dass sich Proteinlösungen enthalten immer und natürlicher- weise eine hetero- gene Population eines bestimmten Moleküls. 15 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2016/12/ WC500217738.pdf Tab. 9: Biosimilars, die derzeit von der EMA evaluiert werden (Stand Dezember 2016)15
  46. 46. 45 die Tertiärstruktur in Teilen verändert hat oder dass sich Aggregate gebildet haben. Alle diese Modifikationen, die letztlich nur einen sehr kleinen Teil der Proteinpräparation ausmachen, lassen sich heute analytisch nachweisen. Da sie de facto unvermeidlich sind, müssen und können sie auch akzeptiert werden, vorausge- setzt, sie verursachen keine auffälligen Reaktionen, wenn die Proteinpräparation beim Menschen zu Therapiezwecken eingesetzt wird. Um hier Sicherheit zu garantieren, werden die Bedingungen der Herstellung und Lagerung von Biopharmazeutika extrem konstant gehalten. Dies wiederum garantiert auch eine ge- wisse Konstanz der Heterogenität der Präparationen, die durch Spezifikationsgrenzen nach oben und nach unten definiert sind. Untersucht man einzelne Herstellungschargen eines Bio- pharmazeutikums hinsichtlich einer bestimmten Spezifika- tion, so erkennt man sehr klar die unvermeidbare Variation, bei recht großer Ähnlichkeit. Innerhalb dieser Spezifikationsgrenzen haben sich heute auch Biosimilars zu bewegen. Man kann daher in erster Näherung konstatieren, dass Biosimilars in dem Maße der Referenz­ arznei ähneln, wie sich einzelne Chargen der Referenzarznei untereinander ähneln. Biosimilars können der Referenzarznei so gleichen, wie sich unter- schiedliche Chargen der Referenzarznei unterein­ander gleichen. Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  47. 47. 46 Biosimilars – ein Handbuch Eine solche Aussage ist heute möglich, weil sich die Methoden der Bioanalytik in den letzten Jahren sprungartig weiterent­ wickelt haben. Selbst komplexe analytische Herausforderun- gen wie die Bestimmung des Modifizierungsgrades eines Glykoproteins sind heute lösbar und entsprechende Analysen werden daher bei den einzureichenden Unterlagen zur Qua­ lität des Biosimilars auch verlangt. Abb. 10: Vergleichbarkeit der Originator- und Biosimilar-Batches unter dem Aspekt des Glykosylierungsgrades16 Originator-Batch 1 2 3 Biosimilar-Kandidat-Batch A B C 2 3 4 5 6 7 81 Glykosylierungsgrad 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % Mögliche O-Glykosylierungspositionen 16 Blüggel, M (2012). Hochleistungsanalytik für die Entwicklung von Biosimilars. Pharmazie in unserer Zeit 41: 24–29
  48. 48. 47 Wie wird die Qualität von Biosimilars sichergestellt? Besondere Rolle der EMA Biosimilars werden in Europa ausnahmslos von der Europä- ischen Kommission unter Mitwirkung der Europäischen Arz- neimittel-Agentur (EMA) und des dort angesiedelten Aus- schusses für Humanarzneimittel (CHMP) zugelassen.17 Für die EMA arbeiten insgesamt rund 3.500 Sachverständige. Erst wenn der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) feststellt, dass die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des zu beurtei- lenden Arzneimittels ausreichend belegt wurden, gibt er „grünes Licht“ für die Zulassungserteilung. Dem CHMP arbeitet unter anderem die Arbeitsgruppe für Biosimilars (Similar Biological (Biosimilar) Medicinal Products Working Party; BMWP) zu. Diese erstellt die Leitlinien zur Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von Biosimilars. Die BMWP-Arbeitsgruppe gibt dem CHMP wissenschaftlichen Rat zu Fragen der generellen Sicherheit von Biosimilars und zu deren Vergleichbarkeit zum Original. Außerdem unterhält sie Kooperationen mit Nicht-EU-Arzneimittelbehörden, mit der Weltgesundheitsorganisation, mit Patientenorganisationen, mit Arzneimittelentwicklern und mit Fachkreisen. Durch das bei der EMA angesiedelte zentrale Zulassungsver- fahren wird sichergestellt, dass alle in Europa zugelassenen Biosimilars einem einheitlichen, extrem hohen Qualitätsstan- dard genügen. Dieser wiederum ist die Basis dafür, dass über Alle Biosimilars werden in Europa durch die Euro­ päische Kommission zuge­lassen. Die von der EMA zur Zulassung empfoh­ lenen Wirkstoffe erfüllen einen hohen Sicherheitsstandard. 17 Die Richtlinie 93/41/EWG sah die Einführung eines zentralisierten Zulas- sungsverfahrens auf der Grundlage der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 vor. Das zentralisierte Verfahren trat 1995 in Kraft, im selben Jahr nahm die EMA ihre Tätigkeit auf. An Stelle der Verordnung Nr. 2309/93 trat später die Verord- nung (EG Nr. 726/2004 ) Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  49. 49. 48 Biosimilars – ein Handbuch mehr als zehn Jahre weder neue unerwünschte Arzneimittel- wirkungen durch Biosimilars gemeldet wurden noch dass einem Biosimilar aus Sicherheitsgründen der Marktzugang entzogen werden musste. Wie weisen Biosimilars ihre gleiche Wirksamkeit nach? Da Biosimilars per definitionem einer Referenzarznei ähnlich sein müssen und dies auch mit einem umfangreichen Daten- satz zu anspruchsvollen Analysen dokumentiert haben, kann bereits theoretisch gefolgert werden, dass die Wirksamkeit des Biosimilarwirkstoffs dem der Referenzarznei entsprechen muss. Dies wird jedoch in einem präklinischen und klinischen Untersuchungsprogramm auch empirisch belegt, wobei das zu absolvierende Programm von der EMA in Form produktspezifischer Richtlinien bindend vorgegeben ist. Das Ergebnis aller Prüfungen muss die Äquivalenz der Wirk- samkeit von Biosimilar und Referenzarznei sein. Das Biosimi- lar darf weder schlechter noch besser abschneiden. Sollte dies der Fall sein, kann eine Zulassung nach den Regeln dieses Verfahrens nicht erteilt werden. Somit können Ärzte, Apotheker und Patienten davon ausgehen, dass ein als Bio­ similar ausgewiesenes Biopharmazeutikum mit einer Zulas- sung durch die Europäische Kommission in seiner Wirksam- keit tatsächlich der Referenzarznei analog ist. Biosimilars müs- sen die gleiche Wirksamkeit zeigen wie die Referenz- arznei.
  50. 50. 49 Extrapolation der Indikationen Ist das Referenzprodukt für mehr als eine Indikation zugelas- sen, müssen im strengen Sinne die Wirksamkeit und Sicher- heit des Biosimilars für jede einzelne Indikation über entspre- chende Tests und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu- Fall-Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolation ei- ner Indikation. Dies ist z. B. dann möglich, wenn ein Biosimilar bereits eine zur Referenzarznei vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit in einer sehr sensitiven Indikation gezeigt hat. Voraussetzung ist allerdings, dass den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanismus des Wirkstoffs zugrunde liegt und es keine wissenschaftlichen Einwände gibt. Somit muss der Hersteller seinen Antrag auf Indikations­ erweiterung ohne zusätzliche klinische Studien detailliert wissenschaftlich begründen. Auf Basis dieser Begründung entscheidet dann die EMA und erteilt oder versagt die bean- tragte Indikationserweiterung. Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  51. 51. 50 Biosimilars – ein Handbuch Welche Vorgaben der Arzneimittel­überwachung gibt es für Biosimilars? Wie bei den meisten neu zugelassenen Arzneimitteln ist der Hersteller eines Biosimilars nach der Zulassung durch die Europäische Kommission verpflichtet, einen Riskmanage- ment-Plan vorzulegen. Dieser umfasst ein Pharmakovigilanz- System, ein Meldesystem für unerwünschte Arzneimittel­ wirkungen (adverse event reporting), Sicherheitsstudien, die auch von der Referenzarznei durchzuführen sind, Folgeunter- suchungen bei Studienpatienten sowie spezielle pharma­ koepidemiologische Studien (z. B. Auswertung von Patienten- Datenbanken). So werden über 2.000 Patienten beobachtet, die mit rekombinantem Wachstumshormon behandelt werden, ob sie beispielsweise einen Diabetes entwickeln. Es werden über 4.000 Patienten beobachtet, die mit Epoetin-Wirkstoffen behandelt werden, ob sie unter Thrombosen leiden, eine PRCA (pure red cell aplasia) entwickeln, oder ob eventuell ein Tumorwachstum stimuliert wird. Und es werden Patienten beobachtet, die mit Filgrastim-Wirkstoffen behandelt werden, wobei die Stimulierung bei chronischer Neutropenie oder die Mobilisierung von Stammzellen gemeldet werden. Solche Maßnahmen werden verlangt, obwohl durch den jah- relangen Einsatz der Referenzarznei bereits sehr viel über potenzielle unerwünschte Arzneimittelwirkungen bekannt ist. Und grundsätzlich ist bei einem zugelassenen Biosimi- lar auch von keinem höheren Sicherheitsrisiko auszugehen, als dies dem Referenzprodukt zu eigen ist. Von zugelassenen Biosimilars geht kein höheres Sicherheitsrisiko aus als vom Refe- renzarzneimittel. Teilnehmer an kli- nischen Studien werden auch bei Biosimilars über Jahre beobachtet und untersucht.
  52. 52. 51 Bei Biosimilars muss wie bei an- deren Biopharma- zeu­tika auf die Immunogenität der Moleküle geachtet werden. Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars Dennoch gehört die Überwachung eines Arzneimittels nach seiner Einführung mit Blick auf Sicherheit und Neben- wirkungen zu einem wichtigen Standbein der generellen Arzneimittelsicherheit, dem sich natürlich auch Biosimilars stellen. Besondere Aufmerksamkeit verdienen dabei unerwünschte immunologische Reaktionen. Hier liegt keine besondere Gefahr bei den Biosimilars. Vielmehr muss bei Biopharma- zeutika generell ein besonderes Augenmerk auf immunolo- gische Unverträglichkeiten gelegt werden. Dies liegt zum einen in der makromolekularen Struktur begründet. Zum anderen können minimale Verunreinigungen aus der Wirts- zelle oder dem Fermentationsmedium eine immunologische Reaktion provozieren. Die Erfahrung hat aber gezeigt, dass dieses Problem in der Praxis viel kleiner ist, als es ursprünglich antizipiert wurde. Biosimilars, so das Resümee aus millionenfachem Einsatz, sind ebenso sicher einzusetzen wie die entsprechende Refe- renzarznei.
  53. 53. 52 Biosimilars – ein Handbuch Situation außerhalb der EU Nicht nur in Europa gibt es ein Regelwerk für die Zulassung von Nachfolgeprodukten von patentfreien Biopharmazeutika. Allerdings sind die Standards bisher keinesfalls harmonisiert, weshalb eine gegenseitige Anerkennung auch nicht möglich ist. Die EMA kooperiert mit folgenden Partnern: • Health Canada (eine finalisierte Richtlinie „Guidance on Subsequent Entry Biologics“ wurde im März 2010 publiziert) • Japan (eine Richtlinie „Guideline on quality, safety and effi- cacy of follow-on biologics“ wurde im März 2009 publiziert) • WHO (eine Richtlinie „Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products“ wurde im Oktober 2009 verab- schiedet) • FDA (Die Richtlinie „Scientific Considerations in Demons- trating Biosimilarity to a Reference Product“18 und die Richtlinie „Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009“19 wurde am 28.4.2015 publiziert. Andere Richtlinien liegen bisher noch als Diskussions­ entwurf vor20 ). 18 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/UCM291128.pdf 19 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/UCM444661.pdf 20 http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm290967.htm
  54. 54. 53 Ferner wurden die CHMP-Guidelines der EMA von den Zulas- sungsbehörden in Australien und Malaysia übernommen. Letztlich wird aber zu Recht gefordert, dass in Europa ver- kehrsfähige Nachfolgeprodukte von Biopharmazeutika das europäische Zulassungsverfahren durchlaufen müssen, um hier den Status eines Biosimilars zu erlangen. Das ist für viele im Weltmarkt befindliche Produkte nicht der Fall. Vor allem aus Indien kommen eine ganze Reihe solcher Produkte, von denen es zum Teil in Europa noch keine Vertreter gibt. So ist z. B. in Indien bereits ein monoklonaler Antikörper Reditux® , ein Nachahmerprodukt für Rituximab, seit 2007 zugelassen. Mit der Zulassung eines Rituximab-Biosimilars in Europa wird für 2017 gerechnet. Auch ist seit 2007 ein Nachahmerprodukt des Interferons alfa-2b in Indien auf dem Markt. Seit 2003 sind auch Insulin-Nachahmerprodukte in Indien verfügbar. Diese Präparationen haben die hohen Hür- den der EMA nicht nehmen können und wurden entweder von der Behörde abgelehnt, oder der pharmazeutische Hersteller hat den Zulassungsantrag zurückgezogen. Ähnliches gilt für eine rekombinante Hepatitis-B-Vakzine. Biosimilars werden weltweit recht unterschiedlich reguliert. Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars
  55. 55. 54 Biosimilars – ein Handbuch Die Zulassung durch die EMA ist ein „Gütesiegel“, auf das sich Ärzte und Patienten ver- lassen können. Diese Punkte machen einiges deutlich: 1. Die Zulassung eines Biosimilars durch die EMA ist ein an- spruchsvoller und ein strikt auf Qualität und Sicherheit aus- gelegter Prozess, der alles andere als ein „Selbstläufer“ ist. 2. Nicht jedes Nachahmermolekül aus der Klasse der Bio- pharmazeutika ist ein Biosimilar nach europäischem Stan- dard. Nicht in Europa zugelassene Nachahmerpräparate besitzen hier auch keine Verkehrsfähigkeit und dürfen am Patienten nicht eingesetzt werden. 3. Das zeigt: Die Zulassung durch die EMA ist ein „Gütesiegel“, auf das sich Ärzte und Patienten verlassen können. Sie kön- nen in aller Regel in den gleichen Indikationen eingesetzt werden, für die die Referenzarznei eine Zulassung besitzt. Bei nicht vortherapierten Patienten macht es faktisch kei- nen Unterschied, ob die Referenzarznei oder ein Biosimilar eingesetzt wird. Dies gilt für die Wirksamkeit ebenso wie für die Verträglichkeit.
  56. 56. 55Zulassung, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilars Mythen und Fakten zu Biosimilars Biosimilars können ebenso wie Generika zu einem sehr geringen Preis angeboten werden. Biosimilars werden irgendwo auf dieser Welt produziert und zugelassen und können dann in Deutschland eingesetzt werden. Biosimilars sind von schlech- terer Qualität als das Referenz- arzneimittel. Bei Biosimilars treten häufiger Nebenwirkungen auf. Die Einführung von Biosimilars birgt die Gefahr, dass neue uner- wünschte Arzneimittelwirkungen für einen lange eingeführten Wirkstoff auftreten. Biosimilars sind wesentlich immunogener. Auch Biosimilars müssen in einem aufwändigen Verfahren hergestellt und extrem umfangreich getestet werden. Des- halb können Biosimilars zwar etwas preiswerter als die Refe- renzarznei sein, aber nicht beliebig billig angeboten werden. Nur Nachahmerprodukte, die ein Zulassungsverfahren bei der EMA erfolgreich durchlaufen haben, sind in Deutsch- land verkehrsfähig und dürfen als Biosimilars bezeichnet werden. Biosimilars müssen in den Zulassungsstudien zeigen, dass sowohl das Wirkungs- als auch das Nebenwirkungsspek- trum vergleichbar ist mit dem des Referenzpräparats. Hersteller von Biosimilars müssen für die Zulassung, die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit nach den gleichen Standards nachweisen, die auch für die Zulassung der Referenzarznei gegolten haben. Biopharmazeutika müssen generell hinsichtlich ihrer Immunogenität bewertet werden. Dies gilt auch für Biosimi- lars. Und auch hier gilt das Ähnlichkeitsprinzip zwischen Referenzarznei und Biosimilar. Seit Zulassung der ersten Biosimilars wurden weder neue unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch diese Wirkstoffe gemeldet, noch musste einem Biosimilar aus Sicherheitsgründen die Marktzulassung entzogen werden. Mythos Fakt Tab. 10: Mythen und Fakten zu Biosimilars
  57. 57. 56 Biosimilars – Ein Handbuch BIOSIMILARS IN DER VERSORGUNG Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 3
  58. 58. 57 In welchen Indikationen kommen Biosimilars aktuell zum Einsatz? Derzeit gibt es in Deutschland Biosimilars in sieben verschie- denen Wirkstoffgruppen: Epoetin, Etanercept, Filgrastim, Follitropin, Infliximab, Insulin glargin und Somatropin. Zudem befinden sich aktuell (Stand Dezember 2016) zwölf Wirkstoffe (Adalimumab (4), Etanercept (2), Insulin glargin, Pegfilgrastim (3) und Rituximab (2)) im Zulassungsprozess.21 In einer fortgeschrittenen Entwicklung befinden sich außer- dem Biosimilars zu Bevacizumab, Cetuximab, Darbepoetin alfa, Insulin aspart, Peginterferon alfa-2a, Ranibizumab und Trastuzumab. Insgesamt wurden bisher 32 Anträge durch die EMA abschlie- ßend begutachtet. In 23 Fällen wurde die Zulassung erteilt, sieben Anträge wurden von den Herstellern zurückgezogen, und in zwei Fällen wurde eine Zulassung versagt. Diese Zusammenfassung lässt wichtige Schlüsse zu: 1. Der Zulassungsprozess ist eine substanzielle Hürde, bei der alle Aspekte der Konzipierung und der Realisierung der Herstellung eines Biosimilars auf einen kompromisslosen Prüfstand gestellt werden. Eine Zulassung wird nur dann erteilt, wenn Qualität, Wirksamkeit und Verträglichkeit auf Basis vordefinierter Kriterien belegt sind. Die Tatsache, Bisher haben Biosimilars von Enoxaparin, Epoe- tin, Etanercept, Fil- grastim, Infliximab, Insulin glargin und Somatropin das strenge Zulassungsver­ fahren der EMA erfolgreich durch- laufen. 21 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2016/12/ WC500217738.pdf Biosimilars in der Versorgung
  59. 59. 58 Biosimilars – ein Handbuch dass Anträge auch negativ beschieden wurden (siehe Kap. 2, Tab. 6), zeigt, dass Zulassungsanträge für Biosimilars von der EMA nicht einfach „durchgewinkt“ werden, und dass man sich auf das Urteil der EMA verlassen kann. 2. Das noch relative kleine Indikationsspektrum, das derzeit durch Biosimilars bedient werden kann, wird sich in abseh- barer Zeit deutlich ausweiten. Das ist eine gute Nachricht für viele chronisch Kranke, die künftig noch besser mit kostengünstigen Medikamenten versorgt werden können. 3. Auch werden etliche Biosimilars aus der Klasse der Tumor- therapeutika die Therapieoptionen signifikant erweitern. Hierbei handelt es sich in erster Linie um rekombinante, monoklonale Antikörper. 4. Es ist zudem damit zu rechnen, dass durch die Verfügbar- keit von Biosimilars im Bereich dieses hochpreisigen Arz- neimittelsegments Interventionsstrategien, die derzeit noch wegen limitierter klinischer Erfahrung als Second- oder Third-Line-Option eingestuft werden, künftig als erste Inter- ventionsoption zugelassen werden. 5. Vor allem wird das Gesundheitssystem von der Ausweitung des Wirkstoffspektrums an Biosimilars profitieren. Die Kostenträger rechnen mit einem Einsparungspotenzial in Milliardenhöhe.
  60. 60. 59 Verbesserung der Versorgung Biopharmazeutika gehören zu den hochpreisigen Arzneimit- teln. Daher überrascht es nicht, dass offensichtlich Bestre- bungen vor allem seitens der Kostenträger zu erkennen sind, die Einsatzhürden für diese Wirkstoffe möglichst hoch anzu- setzen. Dies birgt die Gefahr einer Unterversorgung derjeni- gen, die nach therapeutischen Kriterien eigentlich mit derar- tigen Wirkstoffen behandelt werden sollten. Dies lässt sich beispielsweise eindrucksvoll an den Verordnungszahlen für G-CSF-Präparate in UK belegen (Abb. 11). Mit Einführung von G-CSF-Biosimilars wurde der negative Verordnungstrend schlagartig umgekehrt. Abb. 11: Prozentuale Änderung der Verordnung von G-CSF-Präparaten in UK, bezogen auf das Vorjahr Wachstumsvolumen bei G-CSF in UK -4 % 4 % 12 % 0 % 8 % 16 % 20 % 9 % 17 % -2 % -5 % 17 % 13 % 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Im September 2008 wurden die Biosimilars durch die EMA zugelassen. Biosimilars in der Versorgung
  61. 61. 60 Biosimilars – ein Handbuch Ähnliche Entwicklungen sind auch für andere Indikationen zu erwarten, sobald günstigere Biosimilarpräparate verfügbar werden. Hiervon werden im besonderen Maße Tumorpatien­ten profitieren. Ferner können auch Rheuma- und Psoriasis- Patienten mit einer besseren medikamentösen Versorgung rechnen. Erweiterung des Indikationsspektrums Während der ersten zehn Jahre seit der Verfügbarkeit von Bio- similars wurden in erster Linie die Indikationsgebiete Wachs- tumsstörungen (Somatropin), Onkologie (Epoetine, Granulo- zyten-Koloniestimulierender Faktor) und Nephrologie (Epoe- tine) durch Biosimilars bedient. Das beginnt sich nun deutlich zu ändern. Hinzugekommen sind bereits die Indikationsgebiete Rheumatologie, Gastroenterologie und Dermatologie (Inflixi- Abb. 12: Indikationsspektrum, das durch zugelassene Biosimilars und durch Biosimilars in der fortgeschrittenen Entwicklung abgedeckt wird BIO- SIMILARS Nephro­logie Diabetes Onkologie Wachstums- störungen Fertilitäts- störun­gen Alters- bedingte Makula- Dege­nera- tion Chro­nisch entzündliche Erkrankungen Hepatitis-C- Infektion
  62. 62. 61 mab, Etanercept), Diabetes (Insulin glargin) und Fertilitätsstö- rungen (Follitropin). Weitere Indikationen werden durch Biosi- milars in fortgeschrittener Entwicklung zeitnah hinzukommen. Mit einem Insulin-aspart-Biosimilar wird in absehbarer Zeit neben dem bereits zugelassenen Insulin-glargin-Biosimilar ein weiteres modernes Insulin-Biosimilar für den Diabetes- Markt verfügbar. Zwar zählen Insulin-Präparate zu den eher preisgünstigeren Biopharmazeutika. Wegen der enormen Grö- ße des Diabetes-Marktes und der weiter steigenden Prävalenz des Typ-2-Diabetes wird mit Einführung der Insulin-Biosimi- lars dennoch mit einer deutlichen Entlastung bei den Arznei- mittelkosten gerechnet. Zudem werden zunehmend mehr Pa- tientinnen und Patienten, die heute noch aus Kostengründen mit unmodifiziertem Humaninsulin behandelt werden, von den modernen Analog-Insulinen profitieren können. Weiter wird die Onkologie von den in der Entwicklung befind- lichen Biosimilars in erheblichem Maße profitieren. Hierbei handelt es sich fast durchweg um sehr hochpreisige Wirk- stoffe. Durch die Zulassung weiterer Biosimilars in diesem Bereich ist nicht nur mit erheblichen Einsparungen zu rech- nen. Man kann auch davon ausgehen, dass bestimmte Wirk- stoffe aus der Second- oder Third-Line-Therapie den Sprung in die First-Line-Therapie schaffen werden, wodurch das Ver- ordnungsvolumen deutlich gesteigert wird. Auch dies wird letztlich wieder den schwer kranken Patienten zugutekommen. Unter den neuen Krebstherapeutika befinden sich mit Beva- cizumab, Cetuximab, Rituximab und Trastuzumab vier Anti- körper. Lange Zeit wurde bezweifelt, dass sich rekombinante, Mit Insulin-Bio­ similars werden bei dem steigenden Bedarf erhebliche Therapiekosten eingespart. Biosimilars in der Versorgung
  63. 63. 62 Biosimilars – ein Handbuch monoklonale Antikörper als Biosimilars herstellen lassen. Die aktuellen Entwicklungen widerlegen diese pessimistische Prognose, denn mit Infliximab hat tatsächlich das erste mono- klonale Antikörper-Biosimilar die Hürde der europäischen Zulassung genommen. Ferner wurde kürzlich mit einem Etanercept-Biosimilar ein Fusionsprotein als Biosimilar zuge- lassen. Zudem wird mit PEG-Filgrastim auch ein Biosimilar für die supportive Therapie von Tumorerkrankungen verfügbar. Mit Ranibizumab als Biosimilar wird ein Antikörperfragment eingeführt, das große Bedeutung bei der Behandlung der Altersbedingten Makula-Degeneration (AMD) erlangt hat. Diese Therapie noch weiter verfügbar zu machen, kann als echter Fortschritt bei der Bedienung wichtiger „medical needs“ bezeichnet werden, denn nach wie vor bildet die AMD die primäre Ursache für Altersblindheit, obwohl sie mit einer lokalen Antiangiogenese-Strategie sehr gut thera- pierbar ist. Ein Adalimumab-Biosimilars wird neben den bereits verfüg- baren Biosimilars für Infliximab und Etanercept das Gesund- heitssystem im Bereich vieler chronisch entzündlicher Krank- heiten deutlich entlasten. Dies trifft auch für Antikörper zu, die gegen B-Zellen gerichtet sind und die heute noch meist aus- schließlich bei B-Zell-Tumoren eingesetzt werden. So hat kürz- lich der Anti-CD20-Antikörper Rituximab auch eine Zulassung für den Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis bekommen. Und mit Darbepoetin alfa und Peginterferon alfa-2a werden Biosimilars die Behandlungsoptionen für Dialysepatienten und von Hepatitis-C-Infektionen erweitern. In der Tumor­- therapie stehen bald Biosimilars von monoklonalen Antikörpern zur Verfügung.
  64. 64. 63 Wann ist der Einsatz von Biosimilars sinnvoll? Biosimilars sind nach strengen Kriterien auf Qualität, Wirk- samkeit und Sicherheit geprüfte Arzneimittel, die zudem durch die Bezeichnung „Biosimilar“ von der EMA, der zentra- len Zulassungsbehörde in der EU, als „ähnlich“ zu einem seit vielen Jahren im Markt befindlichen Referenzarzneimittel klassifiziert wurden. Ihr Einsatz ist immer dann sinnvoll, wenn bei einem Patienten oder einer Patientin eine Indikation für das Arzneimittel angezeigt ist. In aller Regel entsprechen die Indikationen, für die ein Biosi- milar zugelassen ist, auch den Indikationen, die für die Refe- renzarznei zum Zeitpunkt der Zulassung des Biosimilars aus- gewiesen sind. Somit kann man schlussfolgern, dass die Referenzarznei und ein Biosimilar therapeutisch äquivalent sind. Daraus ergibt sich, dass für therapienaive Patientinnen und Patienten sowohl die Referenzarznei als auch das Biosi- milar eingesetzt werden können. Aus ökonomischen Überle- gungen sollte allerdings die Wahl auf das Biosimilar fallen. Der Beleg der prinzipiellen pharmazeutischen Äquivalenz von Referenzarznei und dem entsprechenden Biosimilar durch die EMA legt nahe, dass sich beide Präparate auch austauschen lassen. Dies gilt in besonderem Maße dann, wenn es sich um einen therapienaiven Patienten handelt. Hier macht es keinen Unterschied, ob die Referenzarznei oder das Biosimilar eingesetzt wird, so dass sich der Therapeut künftig in der Biosimilars sind dann angezeigt, wenn die entspre- chende Indikation vorliegt. Wo möglich, sollte aus Kostengründen das Biosimilar eingesetzt werden. Biosimilars in der Versorgung
  65. 65. 64 Biosimilars – ein Handbuch Regel sicher für das kostengünstigere Präparat entscheiden wird. Die Entscheidung, welches Arzneimittel eingesetzt wird, sollte dabei ausschließlich vom behandelnden Arzt getroffen werden. Ist ein Patient hingegen auf ein bestimmtes Arzneimittel ein- gestellt, sollte ein Austausch – obwohl prinzipiell möglich, wie immer mehr empirische Daten auch tatsächlich zeigen – kritisch hinterfragt werden. Ein solcher Austausch kann Adhä- renzprobleme nach sich ziehen, denn nicht selten kennen die chronisch kranken Patientinnen und Patienten ihre Arznei- mittel sehr genau. Warum ist der Einsatz von Biosimilars sinnvoll? Die Kosten im Gesundheitswesen steigen rasant. Zwar ist der Anteil der Arzneimittelkosten an den Gesamtkosten mit ca. 16 % relativ gering. Allerdings sind die Kostensteige- rungen in diesem Segment überproportional. Das liegt daran, dass Innovationen, und im besonderen Maße innova- tive Biopharmazeutika, ausgesprochen kostspielig sind. Dies ist keineswegs unberechtigt, denn die Entwicklungs­ kosten sind immens. Zudem ist die Entwicklung eines Bio- pharmazeutikums mit einem erheblichen unternehme- rischen Risiko verbunden. „Drugability“, d. h. die Eignung des zu adressierenden Targets, nach Modulation durch einen Wirkstoff auch das Pathogenitätsgeschehen zu beein- flussen, einerseits, als auch die Verträglichkeit des Wirk- Biopharmazeutika sind nicht zuletzt wegen der sehr ho- hen Entwicklungs- kosten sehr teuer.
  66. 66. 65 stoffs andererseits, sind im Vorfeld der klinischen Testung eines solchen Wirkstoffs – also bis kurz vor Abschluss der Entwicklung – kaum zuverlässig vorhersehbar. Besteht allerdings die Möglichkeit, in diesem innovativen Segment mehr Wettbewerb zu generieren, muss die- se Möglichkeit genutzt werden. Das ist der Fall, wenn der Patentschutz für den Wirkstoff abgelaufen ist und der Wirk- stoff somit formal den Status der Innovation verlassen hat. Wie hoch beläuft sich bei konsequentem Einsatz von Biosimilars das Einsparpotenzial? Biosimilars werden selbstverständlich preiswerter sein als die entsprechenden Referenzarzneimittel. Und das muss auch so sein. Zwar ist der Aufwand zur Herstellung beider Arzneimittelgruppen ganz ähnlich und würde daher einen Preisabschlag nicht zwingend rechtfertigen. Allerdings ent- fällt bei der Herstellung eines Biosimilars ein guter Teil des unternehmerischen Risikos, das eingegangen werden muss, wenn man sich entschließt, ein neues Biopharmazeutikum zu entwickeln. Denn die Fragen nach „drugability“ einerseits und „general safety“ andererseits wurden durch den jahre- langen klinischen Einsatz der Referenzarznei eindeutig po- sitiv beantwortet. Hier liegt eines der ganz großen Risiken für den Hersteller eines neuen Biopharmazeutikums, und diese Risiken rechtfertigen einen großen Anteil der teils extremen Kosten vieler dieser Wirkstoffe. Biosimilars sind eine Möglichkeit, Wettbewerb bei den teuren Bio- pharmazeutika zu generieren. Biosimilars in der Versorgung
  67. 67. 66 Biosimilars – ein Handbuch Biosimilars könnten ca. 25 % günstiger sein als die Referenz­- arzneimittel. Erste Einschätzungen für zu realisierende Einsparpotenzi- ale durch den verstärkten Einsatz von Biosimilars gibt es bereits: Laut BARMER GEK Arzneimittelreport 2016 lässt sich in den nächsten fünf Jahren durch eine konsequente Verschrei- bung von Biosimilars eine halbe Milliarde Euro allein bei der BARMER GEK an Arzneimittelausgaben einsparen. Grund dafür ist, dass einige der umsatzstärksten biotechno- logisch hergestellten Medikamente kürzlich ihren Patent- schutz verloren haben oder diesen in Kürze verlieren wer- den. Damit werden mehr Biosimilars auf den Markt drängen. Ein Biosimilar ist dabei im Schnitt etwa 25 % günstiger als das entsprechende Referenzarzneimittel. Die Biosimilarquoten differieren nach den Auswertungen der BARMER GEK dabei je nach Kassenärztlicher Vereini- gung um fast 100 %. Während die Ärztinnen und Ärzte in Bremen in 54,2 % der Fälle Biosimilars verordnen, sind es im Saarland nur 27,4 %. Wenn man die einzelnen Präparate betrachtet, unterscheiden sich die Verschreibungsquoten sogar um das bis zu 19-Fache. Mecklenburg-Vorpommern weist gar eine „Null-Quote“ für den biosimilaren Wirkstoff Somatropin aus. Die BARMER GEK weist darauf hin, dass sich diese enormen regionalen Differenzen bei den Verord- nungsquoten nicht medizinisch erklären lassen.
  68. 68. 67 Mythen und Fakten zu Biosimilars Mit den derzeit verfügbaren Biosimilars ist das Behandlungs- spektrum bereits ausgereizt. Von Biosimilars werden nur die Kostenträger profitieren. Biosimilars werden das Gesund- heitssystem ökonomisch kaum entlasten, da sie kaum günstiger angeboten werden als die Refe- renzpräparate. Das Spektrum der Biosimilars wird sich deutlich erweitern. Im Zulassungsverfahren befinden sich derzeit u. a. mit Adali- mumab, Trastuzumab und Rituximab drei neue Wirkstoffe. Etliche weitere Biosimilars befinden sich in einer fortge- schrittenen Entwicklungsphase. Vielfach muss man bei den hochpreisigen Biopharmazeu- tika eine therapeutische Unterversorgung feststellen, die vor allem durch die hohen Kosten begründet ist. Durch die immer bessere Verfügbarkeit von Biosimilars in vielen weiteren Indikationen wird sich auch die Versorgung der Patienten verbessern, die somit als Profiteure dieser Ent- wicklung zu bezeichnen sind. Wegen des hohen Preisniveaus im Bereich der Biopharma- zeutika führen bereits prozentual eher geringe Preisnach- lässe zu absolut hoch signifikanten Einsparungen. Zwar können Biosimilars nicht mit den Wirtschaftlichkeitspoten- zialen der niedermolekularen Generika angeboten werden, aber die Einsparungen werden erheblich sein. Mythos Fakt Tab. 11: Mythen und Fakten zu Biosimilars Biosimilars in der Versorgung
  69. 69. BIOSIMILARS 2.0: MONOKLONALE ANTIKÖRPER Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf Kapitel 4
  70. 70. 69Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper Was unterscheidet die kommenden Biosimilars von den bislang zugelassenen? Bis Ende 2016 waren acht Wirkstoffklassen als Biosimilars verfügbar: Enoxaparin-, Epoetin-, Etanercept-, Filgrastim-, Follitropin-, Infliximab-, Insulin glargin- und Somatropin- Biosimilars. Vertreten sind demnach unmodifizierte Proteine (Insulin glargin- und Somatropin-Biosimilars) ebenso wie Glykoproteine (Epoetin-, Etanercept-, Follitropin- und Inflixi- mab-Biosimilars). Dieses Spektrum wird in absehbarer Zeit signifikant erweitert. Die Weichen hat die EMA bereits gestellt, die Richtlinien für die Prüfung und Zulassung von Insulin-, Interferon-alfa- und Interferon-beta-Biosimilars bereits publiziert hat. Es sind aber vor allem die Biosimilars von monoklonalen Antikörpern, die die Einsatzmöglichkeiten von Biosimilars massiv erweitern. War die Herstellung von Somatropin- und Filgrastim-Biosimilars bis vor einigen Jahren nur schwer vorstellbar, kam wegen der erforderlichen Glykosylierung die Herstellung von Epoetin- und Follitropin-Biosimilars fast einer Provokation gleich. So wurden mit der Herstellung des ersten Biosimilars eines monoklonalen Antikörpers (Infliximab) und des ersten Biosimilars eines Rezeptor-Antikörper-Fusions- proteins (Etanercept) die letzten Zweifel ausgeräumt, dass praktisch jedes Biopharmazeutikum so kopiert werden kann, dass es eine analoge klinische Wirksamkeit und Verträglich- keit aufweist, wie die entsprechende Referenzarznei. Für neue Biosimi- lars sind bereits Prüfrichtlinien vorbereitet.
  71. 71. 70 Biosimilars – ein Handbuch Monoklonale Antikörper als Paradebeispiel für Biosimilarität Monoklonale Antikörper sind noch einmal um vieles größer als die „klassischen“ Biopharmazeutika. So besteht beispielswei- se gentechnisch hergestelltes Insulin aus knapp 800 Atomen. Somatropin oder Epoetin sind im Vergleich dazu ungefähr viermal größer. Aber monoklonale Antikörper weisen mehr als 20.000 Atome auf. Sie sind zudem komplex glykosyliert, wobei die Zuckerketten im Falle der Antikörper nicht nur die biolo- gische Halbwertszeit beeinflussen, sondern auch spezielle Reaktionen von Komponenten des Immunsystems auf den Vor allem monoklonale Antikörper sind als Biosimilars interessant. Abb. 13: Physikochemische und biologische Charakteristika von Antikörpern Variable Region • Deamidierung • Oxidation • N-terminales Pyro-Glu • Glykosylierung • Glykierung • … Bindung • Affinität • Avidität • Immunreaktivität /  Kreuzreaktivität • Unerwünschte Reaktivität • … Effektorfunktion • Komplement-Interaktion • FcRn, FcR-Interaktion • Interaktion mit dem Mannan- bindenden Liganden • Interaktion mit Mannose- Rezeptor • … Andere biologische Eigenschaften • PK-Eigenschaften • Epitop / Immunogenität • Modulierende Region (Tregitope …) • … Konstante Region • Deamidierung • Oxidation • Acetylierung • Glykierung • Glykosylierung (Fucosylierung, Sialylierung, Galactosylierung, Mannosylierung) • C-terminales Lys • Verschiebung / Auflösung der Disulfidbrücken • Fragmentierung / Clipping • … Physikochemische Charakteristika Biologische Charakteristika
  72. 72. 71 Immunkomplex zwischen Antikörper und beispielsweise atta- ckierter Tumorzelle steuern. Hier entscheidet sich maßgeb- lich die Reaktion mit dem Komplement-System, die Bindung an sogenannte Fc-Rezeptoren, durch die Immunreaktionen in- duziert, aber auch gebremst werden und die Interaktion mit einer Reihe anderer Rezeptoren. Eine kleine Auswahl kritischer Positionen an einem Modell- Antikörpermolekül soll hier erwähnt werden, die zeigen, wel- che Herausforderungen bei der Entwicklung eines Antikörper- Biosimilars zu meistern sind, um das Molekül der Referenzarznei zu kopieren: Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper • Pyro-E (2) • Deamidierung (D; 3 x 2) • Methionin-Oxidation (O; 2 x 2) • Glykierung (G; 2 x 2) • Mannose-reich, G0, G1, G1, G2 (5) • Sialylierung • C-terminales Lysin (2) • 2 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9600 (9600)2 ≈ 108 potenzielle Varianten Pyro-EPyro-E K K GG Abb. 14: Variable Posi­ tionen an einem Modell­ antikörper22 22 Kozlowski S, Swann (2006). Current and future issues in the manufacturing and development of monoclonal antibodies. Advanced Drug Delivery Reviews 58, 707–722 GG D D DD OO OO DD
  73. 73. 72 Biosimilars – ein Handbuch • Ganz oben, am N-Terminus des Antikörpers, kann die Ami- nosäure Glutaminsäure zu Pyroglutaminsäure zyklisieren (Pyro-E). Diese Position ist zweimal pro Antikörper vorhan- den. • Asparagin- und Glutamin-Reste können relativ leicht dea- midiert werden, was deutliche Strukturänderungen nach sich zieht. Sechs Positionen sind in dem Modell-Antikörper gekennzeichnet. • Methionin-Reste lassen sich oxidieren. Hier wurden zwei Positionen markiert. • Zuckerketten findet man in einem IgG-Mokekül an vier Po- sitionen. • Glykosylierungsheterogenität ergibt sich aus teils partiell aufgebauten Zuckerbäumen. • Eine endständige Sialinsäure trägt nicht jeder Zuckerbaum. Dies führt wegen der negativen Ladung der Sialinsäure zu Ladungsvariabilitäten. Zudem sind die endständigen Sialin- säurereste an der Auswahl beteiligt, an welchem Fc- Rezeptor der Antikörper bindet. • Schließlich kann auch über die C-terminale Aminosäure (K = Lysin) Strukturheterogenität in das Antikörpermolekül eingeführt werden. Für den Modell-Antikörper ergeben sich so nahezu 108 mög- liche Strukturvariationen (Abb. 14). Da man jedoch so genau über die Variationen Bescheid weiß und die einzelnen Positi- onen mit modernen analytischen Verfahren exakt bestimmen kann, dienen sie als Gradmesser für die Zuerkennung des Prädikats „Biosimilarität“, was noch einmal unterstreicht, wie engmaschig hier entschieden wird. An etlichen Positionen eines Antikörper­- moleküls können chemische Modifikationen auftreten.
  74. 74. 73 Neben der terminalen Sialinisierung der Zuckerketten-Variati- on steht dabei eine weitere Variante unter ganz besonderer Beobachtung. Dies ist der Fucose-Rest relativ nah in Nachbar- schaft zur Asparaginsäure, die den Zuckerbaum fixiert. Von diesem Rest weiß man, dass er ganz direkt das biologische Verhalten des Antikörpers beeinflussen kann. Je weniger von diesem Fucose-Rest in einer Antikörperpopulation vorhanden ist, umso fulminanter fällt die sogenannte antikörperabhän- gige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) aus. Darunter versteht man die Zerstörung einer Zelle (beispielsweise einer Tumorzelle) durch natürliche Killerzellen, die über einen an die Zelle ange- dockten Antikörper angelockt werden. Von einem in der Tu- mortherapie eingesetzten biosimilaren Antikörper erwartet man, dass er genau die ADCC-Aktivität entfaltet, wie der Referenz­antikörper. Auch dies bedeutet, dass die Strukturvor- gaben sehr genau bekannt sein müssen und zu treffen sind. Für die Entwicklung solcher Biosimilars bedeutet das riesige Herausforderungen. So müssen die Moleküle möglichst iden- tische Strukturen aufweisen und dies gilt auch für Mikrohe­ terogenitäten. Es muss gezeigt werden, dass mögliche, kleine Unterschiede zwischen dem biosimilaren Antikörper und dem Referenzprodukt keine signifikanten Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit und / oder die klinische Sicherheit besitzen. Dazu müssen die Daten aus physikochemischen Analysen und Strukturanalysen mit Daten aus Funktions- assays kombiniert werden. Und letztlich müssen die Wirk­ samkeit und vor allem die Verträglichkeit durch ein sorgfältig geplantes klinisches Studienprogramm belegt werden. Biosimilars 2.0: Monoklonale Antikörper Für die Funktio- nalität des Anti- körpers ist die Zusammensetzung der Zuckerketten extrem wichtig.
  75. 75. 74 Biosimilars – ein Handbuch Dies alles lässt sich heute lösen, und so wundert es nicht, dass jüngst ein erster monoklonaler Antikörper (Infliximab) und ein erstes Rezeptor-Antikörper-Fusionsprotein (Etaner- cept) als Biosimilar von der Europäischen Kommission die Zulassung erhielten. Abb. 15: Variationen in der Zuckerstruktur und mögliche physiologische Konsequenzen Asn (297) Glc NAc Fuc Glc NAc Man Man Man Gal Gal Neu Ac/ Gc Neu Ac/ Gc Glc NAc Glc NAc Asn: Asparagin GlcNAc: N-Acetylglucosamin Man: Mannose Gal: Galaktose NeuAc/Gc: Sialinsäure Anteil lysierte B-Zellen (%) Antikörperkonzentration (ng/mL) nur 26 % fucosyliert 100 % fucosyliert 100 20 40 60 80 100 120 20 30 40 50 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 4 4 6 2 4 4 3,6 3,6 2 3

×