Este documento describe las diferentes fases de un ensayo clínico para evaluar un nuevo fármaco. Explica que la Fase I involucra la administración del fármaco a voluntarios sanos para determinar su seguridad y tolerabilidad. La Fase II implica ensayos en un pequeño número de pacientes para evaluar eficacia y establecer la dosis óptima. La Fase III consiste en ensayos a gran escala en miles de pacientes para confirmar eficacia y seguridad en comparación con un placebo u otro tratamiento. Finalmente,

1. CAPÍTULO 12
FARMACOLOGIA CLINICA
Dr. Eduardo Francisco Farías
Principios del Ensayo Clínico: • " El ensayo clínico es todo experimento
planificado para valorar la eficacia de un trata -
El número de drogas desarrolladas por la indus- miento médico en el hombre, que compara el
tria farmacéutica ha tenido en los últimos 30 resultado obtenido mediante el tratamiento bajo
años un crecimiento exponencial, esto se tra- prueba con el resultado obtenido en un grupo de
dujo en la aparición de numerosas alternativas personas que reciben un tratamiento ya conocido,
terapéuticas no siempre bien justificadas o de denominado grupo control." ().
eficacia demostrada. La presión sufrida por las
autoridades sanitarias con el objeto de lograr • "Ensayo clínico es toda evaluación exp e -
rápida aprobación de numerosos fármacos, rimental de una sustancia o medicamento, a tra -
para destinarlos luego al uso rutinario, obligó al vés de su administración o aplicación a seres
desarrollo de métodos de evaluación sistemáti- humanos, orientada hacia alguno de los siguien -
ca de medicamentos. El ensayo clínico ha tes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodiná -
venido a ocupar este lugar facilitando el marco
micos o recoger datos referentes a su absorción,
en el que deben regirse las nuevas drogas co-
distribución metabolismo y excreción en el orga -
mo también nuevos usos de drogas ya aproba- nismo h umano.
das. Esta metodología ha servido no solo ha b) Establecer su eficacia para una indicac ión
autoridades sanitarias c omo prerequisito indis- terapéutica, profiláctica o diagnóstica determina -
pensable a cubrir para lograr la aprobación en da.
un país de un determinado agente terapéutico, c) Conocer el perfil de sus reacciones adve rsas y
sino que además permite al médico asistencial establecer su seguridad." ()
con lectura crítica evaluar él mismo la potencial
utilidad de una droga. • " Ensayo clínico es toda actividad de in -
El desarrollo de esta metodología es relativa- vestigación en la que se administra una pauta de
mente reciente pues en los últimos 20 o 30 prueba a seres humanos, para val orar su eficacia
años la bioestadística ha logrado desarrollar e inocuidad. El término se halla sujeto a amplias
técnicas acordes a la cronicidad y evolución de variaciones de uso, desde la primera utilización
diferentes enfermedades de suficiente "potencia en seres humanos, sin tratamiento de control
alguno, hasta un exp erimento rigurosamente
estadística" para poder ser usadas con seguri-
diseñado y ejecutado, con tratamientos de prueba
dad, además conceptos como el de "asigna-
y de control, con distribución aleatoria.".
ción al azar" o "doble ciego" poco a poco han
ido incorporándose y siendo aceptadas por la
Las dos primeras definiciones restringen el
comunidad médica, a pesar de supuestos pro-
ensayo clínico al ámbito de los pacientes,
blemas éticos que pudieran conllevar. Ya Sir
mientras que las dos últimas lo generalizan a
Austin Bradford Hill en 1958 discutió critica-
todo experimento terapéutico en humanos.
mente las ventajas potenciales del ensayo
clínico como patrón de oro para el desarrollo de
Estas definiciones resaltan algunos aspectos
las ciencias médicas.
fundamentales del ensayo clínico que merecen
discusión con mayor profundidad:
DEFINICIÓN :
• Extrae conclusiones de una muestra para
En base a lo anterior podemos definir al ensayo ser extrapolados al universo de pacientes con la
clínico de varias maneras entre las que cabe misma enfermedad. Algunos autores al restringir
destacar las siguientes: su definición a la investigación sobre pacientes,
con alguna enfermedad dada, excluyen de este
• " Ensayo clínico es cualquier investiga - marco (y por lo tanto no pueden considerarse
ción planeada que involucre pacientes y sea di- ensayos clínicos) a los experimentos sobre ani-
señada para dilucidar el más apropiado trata - m ales, quedando en una situación bordeline las
miento para futuros pacientes con alguna condi- pru ebas con voluntarios sanos.
ción médica dada" ().
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2. • Excluye los reportes sobre tratamiento de inclusión y exclusión claros y con un análisis
un caso en particular, que aunque importantes estadístico in objetable.()
por considerar la variabilidad biológica individual, Posteriormente a estos el crecimiento ha sido
no pueden extrapolarse a otros sujeto. La única explosivo, con puntos sobresalientes en los
forma de obtenerlos es a través de la observación ensayos clínicos sobre :
de un número suficiente de sujetos (muestra) que
*Quimioterapia del cáncer en los EE.UU.()
permita obtener resultados que controlen la varia -
*The University Group Diabetes Program
bilidad individual y por lo tanto sean representati-
(UGDP)()
vos de la generalidad de los enfermos con la
misma situación. *Tratamiento de la hipertensión arterial .
• Debe ser planificado y no improvisado (MRFIT, MRC, etc.)()
sobre la marcha. *Tratamiento del infarto agudo de miocardio.
• Debe tener objetivos simples y claros, (GISSI, ISAM, GUSTO).()
intentando responder a cuestiones concretas que
tengan relevancia para el enfermo. Indudablemente en este desarrollo ha jugado un
• Debe comparar resultados de tratamien - rol protagónico la industria farmacéutica, dada
tos nuevos con otros ya existentes y en base a la enorme expansión de la investigación en ella.
ello y no en abstracto extraer sus conclusiones.
• Los grupos en estudio deben ser compa - CUESTIONES ETICAS Y MORALES :
rables en edad, sexo y cualquier otra variable que
tenga importancia en la evol ución de la enferme - A menudo se suelen plantear varias objeciones
dad. a la metodología de los ensayos clínicos entre
• Debe medir de manera objetiva y cuantifi- las que pueden mencionarse:
cable las variables clínicas de interés.
• Debe disponer de un grupo suficiente - El médico no es quién para investigar con la
mente numeroso de individuos (a fin de reducir vida de sus pacientes, el se debe a cada uno
sesgos y aumentar la potencia estadística. de ellos por encima de la ciencia y la sociedad.
EVOLUCIÓN HISTÓRICA: No es ético utilizar un tratamiento de eficacia
no demostrada en un paciente.
Quizás la referencia escrita más lejana sobre el
intento de realizar una investigación médica del No es ético administrar placebo o un trat amien-
tipo ensayo clínico sea la de Lind (1753) quien to ya conocido a un paciente, habiendo otro
con enfermos de escorbuto planificó una inves- que puede ser mejor.
tigación con los tratamientos "más prometedo-
res" para esta enfermedad, así este médico Cada paciente es único e irrepetible, no se
dividió de a pares los pacientes tratándolos, pueden aplicar a nivel individual los resultados
además de una dieta semejante y reposo en el de los ensayos clínicos realizados sobre gran-
mismo lugar , como sigue, a dos les suminis- des poblaciones.
tró como suplemento 1 litro de sidra diaria, a
otros dos 25 gotas de elixir v itriolo, otros dos Cada una de estas cuestiones tiene sus res-
recibieron 2 cucharadas de vinagre, dos recibie- puestas pero seria muy extenso contestarlas
ron agua de mar, los siguientes dos 2 naranjas una por una. Bradford Hill señalaba: " Si cada
y un limón mientras que los dos restantes reci- paciente es único e irrepetible como puede
bieron una parte de un elixir a base ajo, mosta- encontrarse una base para la descripción de
za y otros ingredientes, el efecto más evidente una patología o aún para su tratamiento están-
de mejoría fue obtenido en los sujetos que dar ?". Por cierto un médico general verá solo
recibieron cítricos, a pesar de los cual el autor un número limitado de pacientes con una de-
concluyó: " que el mejor tratamiento para el terminada enfermedad, mientras que un ensayo
escorbuto era el aire puro (sic) y secundaria- clínico le proporcionará información sobre cien-
mente el tratamiento con una dieta en base a tos o miles de ellos.()
frutas y vegetales."()
No fue sino hasta 1958 en que se realiza el En nuestro mercado existen una verdadera
primer ensayo clínico estrictamente considera- multitud de fármacos (por ejemplo vasodilatado-
do patrocinado por el Medical Research Council res cerebrales, mucolíticos, energizantes, etc.)
del Reino Unido sobre el tratamiento con E s- de eficacia nunca demostrada de manera con-
treptomicina para la tuberculosis, con grupo creta y que sin embargo son usadas amplia-
control, asignación al azar, con criterios de mente para el tratamiento de patologías sobre
las que todavía no tenemos una herramienta
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3. válida para combatirlas. No e stamos en estos dos, cápsulas, etc) y se determina el esquema
casos tratando la impotencia o a nsiedad del de dosis ideal para la fase II.
médico o los familiares antes que la enferme- La excepción la constituyen fármacos especia-
dad de nuestro paciente. Nuevamente debemos les como antineoplásicos que son administra-
citar a Bradford Hill cuando dice " que a veces dos directamente a enfermos clínicamente
no es ético el no investigar, no realizar un en- estables, lo mismo sucede cuando se desea
sayo clínico."() determinar algún parámetro farmacocinético
específico que pudiera ser afectado por alguna
Pocos procedimientos han hecho tanto por los patol ogía.
pacientes como el ensayo clínico. Durante los
últimos 20 años los ensayos clínicos aleatorios FASE II:
han aumentado la cantidad de pruebas sobre la
eficacia de los fármacos. La contribución a la Esta fase comprende ensayos sobre farmaco-
mejor prescripción y utilización de medicamen- logía clínica de la droga (evaluar la eficacia
tos ha sido enorme. terapéutica en aquella enfermedad para la que
fue creada).
Por ultimo existe un amplio marco teórico y La característica de esta fase es la administra-
legal (en otros países), que garantiza la seguri- ción del fármaco a un número limitado de pa-
dad de los pacientes, así el consentimiento cientes (no más de 20 ) bajo un protocolo y
firmado del enfermo, los códigos de Helsinki de vigilancia estricta.
1964 () y sus posteriores modificaciones de En general se trata de pacientes estables, con
Tokio y Venecia (), aseguran un respaldo ético pocas o ninguna droga asociada, lo cual facili-
muy importante a la realización de ensayos ta medir más o menos exactamente el efecto
clínicos. de la droga, se amplían además datos sobre
tolerancia y seguridad. según Spilker () esta
fase puede ser dividida en dos principales:
FASES DEL DESARROLLO DE UN FÁRMA-
Fase IIa: Se trata de una fase inicial en la cual
CO:
se administra el fármaco a un grupo seleccio-
nado de pacientes en dosis crecientes con un
Clásicamente el desarrollo de un fármaco pasa
estrecho seguimiento de cada uno de ellos a fin
por diferentes etapas en su experimentación en
de construir una curva dosis-respuesta caracte-
humanos, que pueden ser divididas con un
rística del fármaco, registrando además efectos
sentido práctico en tres o cuatro; más que
adversos. Permite además obtener datos indi-
estrictas reglas estas constituyen una guía
rectos sobre la potencia relativa del fármaco
para la industria farmacéutica y las autoridades
comparado con otras drogas ya probadas. Una
sanitarias, así tenemos:
vez superada esta etapa se pasa a la etapa IIb.
Fase IIb: Consiste en la administración del
FASE I :
fármaco a un número mayor de pacientes, en
general en dosis crecientes con ajuste indivi-
Luego de superada la fase de administración a
dual, comparada con otro grupo control que en
animales de experimentación (fase preclínica),
gral. recibe placebo, además de complementar
el fármaco pasa a evaluación por algún comité
la información de las fases iniciales, da otra
de expertos; en el caso de EE.UU. se requiere
cuali-cuantitativa suficiente para determinar
la aprobación por el IND (Investigate new
groseramente una relación coste/beneficio y
drugs), o por comités de expertos de los dife-
establecer las dosis óptima o sus límites antes
rentes entes regulatorios, que consideran su
de pasar a la siguiente fase.
potencial utilidad en humanos. Se pasa enton-
ces a la fase I propiamente dicha destinada a
FASE III:
obtener información sobre el perfil de seguridad
y tolerancia del nuevo fárm aco.
Esta etapa constituye, para algunos autores, el
La metodología consiste en la administración a
verdadero ensayo clínico y ha tenido un grado
voluntarios sanos una dosis inicial inferior a la
de desarrollo tal en los últimos años que se ha
mínima eficaz en animales de experimentación.
tornado una especialidad "per se" dentro de la
El crecimiento de las dosis posteriores es v a-
farmacología clínica. En esencia consiste en la
riable y depende de cada farmacólogo. En esta
administración de la droga en cuestión a un
fase además se obtiene información sobre las
grupo mayor de enfermos, seleccionados de
diferentes formas de administración (comprimi-
una manera menos estricta que los de la fase
II, que variará en número de acuerdo a la pato-
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4. logía a estudiar, pudiendo ir de decenas a v a-
rios miles, siguiendo ciertas normas bien esta- Ensayo clínico secuencial: Es una modalidad
blecidas que se discutirán más adelante. más reciente y su base es tomar "parejas" de
estudio (con tratamiento de prueba y placebo)
que constituyen la unidad del ensayo. Se com-
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN ENSA-
paran entre si estas unidades construyendo
YO CLINICO:
una curva con los resultados, cuya inclinación
hacia uno u otro lado (arriba o abajo), una vez
DEFINICIÓN DEL o DE LOS OBJETIVOS:
superados ciertos limites preestabl ecidos, defi-
En general el espíritu de un ensayo clínico es
nen una diferencia significativa en favor de uno
responder una o pocas preguntas sobre una
u otro tratamiento. Por esto no requiere deter-
determinada patología las cuales deben ser
minación previa del tamaño muestral.()
propuestas previamente a la realización del
mismo. Esto obviamente va en contra de traba-
Existen otros diseños de ensayos clínicos
jos de investigación que se realizan, aunque
como el cuadrado latino, etc. pero su utiliz a-
cada vez con menor frecuencia, para evaluar la
ción es infrecuente por lo que no serán discuti-
respuesta a un fármaco sin espec ificarla con-
das.
cretamente, este tipo de actitud implica aceptar
un margen de error muy grande pues como
La selección por uno u otro diseño depende del
veremos más adelante el punto final a estudiar
tipo de tratamiento, disponibilidad de pacientes,
determina el tamaño muestral; el número de
características de la enfermedad y fundamen-
comparaciones que hagamos determina, a su
talmente de la experiencia del grupo de trabajo.
vez, el margen de error de una afirmación. Así
recoger un número X de enfermos y asignarlos
CONFECCIÓN DEL PROTOCOLO:
a determinado tratamiento midiendo una serie
de variables inespecíficas, o aún muy concre-
El protocolo debe constituirse en una especie
tas (como mortalidad), para ver cuál de ellas
de "manual de operaciones" sin llegar a ser un
resulta significativa es lo que se conoce como
rígido esquema que no permita descubrir h a-
"expedición de pesca" (fishing expedition) pues
llazgos inesperados. Debe cubrir los puntos
al aumentar el número de comparaciones algu-
que son listados en la tabla número 1, obvia-
na de ellas resultará falsamente significativa.
mente ellos requieren una adaptación particular
para cada tipo de ensayo clínico y serán discu-
DEFINICIÓN DEL TIPO DE ESTUDIO:
tidos puntualmente.
Si bien la esencia del ensayo clínico es la
Tabla número 1: Puntos principales del protocolo
comparación de dos o más grupos de pacien- de un ensayo clínico.
tes con diferentes tratamientos, los matices
metodológicos varían ampliamente permitiendo • Marco teórico e intenciones en gen eral.
separar diferentes tipos de ensayos clínicos. • Objetivos específicos.
• Criterios de selección de los pacie ntes.
Ensayo clínico paralelo: ("clásico") En este • Esquemas de tratamiento.
caso los individuos son asignados a uno u otro • Métodos de evaluación de los pacientes.
grupo por azar y permanecen en el hasta el • Diseño del ensayo clínico.
final de ensayo clínico. A este tipo pertenece • Registro y asignación al azar de los pacientes.
además la variante identificada como intención • Consentimiento de los pacientes.
de tratar.() • Tamaño muestral requerido para el estudio.
• Monitoreo del desarrollo del ensayo clínico.
• Manejo de los datos.
Ensayo clínico cruzado: El mismo sujeto reci-
• Salidas del protocolo.
be tanto el tratamiento de prueba como el es-
• Análisis estadístico.
tándar (control) en etapas diferentes, con un
• Responsabilidades administrativas .
período de lavado intermedio. Tiene la ventaja
sobre el anterior en que cada sujeto resulta su
ROL DEL ESTADIGRAFO:
propio control reduciendo así la variabilidad
En este punto importante discutir el rol del
inter-individual, entre las desventajas puede
estadígrafo en el diseño y ejecución de los
citarse en que puede ser aplicado a patologías
ensayos clínicos.
con características muy particulares (estabili-
Generalmente el investigador clínico tiene el
dad, cronicidad, vuelta al estado basal luego de
concepto que el estadígrafo debe participar
suspendido el tratamiento.)()
únicamente en el análisis final de los datos de
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5. un ensayo clínico, una vez obtenidos estos y Un ensayo clínico con un número demasiado
cuando su modificación por estar mal definidos grande de pacientes (se detectan diferencias
o recogidos resulta imposible. El origen de este con un número menor de lo que tiene el estu-
error se localiza en la falta de formación en dio) resulta poco ético ya que somete a un
investigación tanto básica como clínica que riesgo innecesarios a los enfermos al colocar-
padecen los médicos de nuestra egión, que r los bajo el tratamiento de prueba o aún con el
los inhabilita para poder transmitir sus objetivos placebo.
o entender los conceptos de un experto en Considerando estos puntos el tamaño muestral
estadísticas. Esta tendencia a ido revirtiéndose de un ensayo clínico depende de:
por varios motivos entre los que podemos citar:
la amplia difusión de publicaciones médicas Tipo de ensayo clínico: Los requerimientos
con exigencias cada vez mayores en este muestrales serán diferentes según se trate de
campo, la especialización de médicos en el un ensayo clínico con asignación al azar de
campo estadístico, el explosivo crecimiento en dos o más grupos, de un diseño factorial o de
número y potencia de los ordenadores persona- un estudio del tipo secuencial, que no requiere
les y la aparición de "paquetes" de programas determinación previa pero que sus requisitos
estadísticos que facilitan enormemente el aná- son un tanto más estrictos que para los d e-
lisis de los datos con ahorro de mucho tiempo, más.
a pesar de todo lo anterior aún queda mucho Tipo de variable : A pesar que el concepto es el
por recorrer. mismo el enfoque matemático será diferente
El estadígrafo debe participar ya en la redac- según se trate de variable numéricas o dicotó-
ción del protocolo pues debe definir aspectos micas.
tales como: Magnitud de la diferencia a detectar: Cuanto ma-
•Estimación del tamaño muestral. yor sea la diferencia que se presume existe
•Definición de los márgenes de error aceptados. entre dos tratamientos menor será el tamaño
•Selección del test estadístico a utilizar. muestral y viceve rsa.
Obviamente la definición de estos puntos no es Niveles de protección contra errores de primera y
tarea exclusiva de él ya que debe realizarla en segunda especie: Serán discutidos en apartado
conjunto con el investig ador clínico.
siguiente.
Característica de la prueba estadística a util izar:
Determinación del tamaño muestral: Se refiere a si el test que se utilizará detectará
diferencias hacia una o las dos colas de la
Una pregunta frecuente por parte del médico curva (posibilidad de mejoría o empeoramiento
que intenta realizar una investigación, luego de con el tratamiento, una o ambas serán conside-
planteada la hipótesis, es : ¿ Cuantos pacien- radas). En general este tipo de selección de-
tes son necesarios para detectar una diferen- pende de la escuela considerada y es un tanto
cia entre los tratamientos A y B si esta real- arbitraria.
mente existe?. La respuesta a esta pregunta Pérdidas esperadas durante el seguimiento: A
no es muy compleja, pero antes de explicarla medida que aumente el número de sujetos que
conviene detenernos en ciertos aspectos con- se pierden aumentará el tamaño muestral.
ceptuales previos. Ejemplos específicos de metodología de cálcu-
Porqué calcular previamente el número de p a- lo pueden encontrarse en textos especializados
cientes y no comenzar a reclutarlos y tratarlos, (Pocock(), Armitage(), Técnicas de muestreo())
posteriormente analizar los datos y ver si son y su discusión escapa a la intención de esta
significativas las diferencias que pudieran exis - publicación.
tir, la respuesta comprende aspectos éticos,
económicos y médicos entre los que podemos Determinación de los márgenes de error
destacar: aceptados:
El cálculo del tamaño muestral previo permite
evaluar la factibilidad de un ensayo clínico o si Cuando realizamos una comparación entre dos
es necesario plantearse un estudio multicéntri- poblaciones podemos, en general, com eter dos
co para llevarlo a cabo. tipos de errores; apreciar que ambas son dife-
Permite tener una aproximación del coste y rentes, cuando en realidad no lo son o decir
duración del mismo. que son iguales cuando en realidad son diferen-
Permite a través del ejercicio mental de estimar tes. Estos tipos de errores en el campo esta-
una diferencia entre dos tratamientos apreciar dístico se conocen como errores de primera y
si esta será posteriormente de valor o trascen- segunda especie respectivamente y pueden ser
dencia clínico asis tencial. definidos como sigue:
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6. Error de primera especie, tipo I ( error a): Error 70 años de sexo masculino, sin hipertrofia ven-
que consiste en rechazar una hipótesis nula tricular izquierda, con creatinina sérica menor
verdadera (Ho ¹ Ha). Detectar una d iferencia de 2 mg/dl, con gl ucemia en ayunas menor de
que no existe, es sinónimo de falso positivo. 120 mg/dl ya que en el primer caso los resulta-
Error de segunda especie, tipo II (error b) : Error dos podrán extrapolarse a la población de hi-
que consiste en no rechazar una hipótesis nula pertensos en g eneral, mientras que en el se-
falsa. (Ho = Ha). No detectar una diferencia gundo caso los resultados serán trasladables
que en realidad existe, es sinónimo de falso únicamente a los hipertensos que reúnan estos
negativo. criterios de inclusión restringiendo posterior-
El nivel de protección que el investigador desee mente el impacto del ensayo clínico.
tomar frente a la posibilidad de cometer cual-
quiera de estos errores determinará un aumen- Criterios de exclusión:
to el tamaño muestral requerido. Deben conjuntamente con el anterior cubrir
todo el espectro de posibilidades, haciendo
Selección del test estadístico : mención específica a puntos como la edad y
El análisis estadístico dependerá del tipo de sexo (mencionable en cualquiera de los dos
variable y del tipo de ensayo clínico. Los test ítems).
estadísticos pueden groseramente dividirse en En la tabla número 2 se listan los puntos a
test para análisis univariado o para análisis considerar para redactar los
multivariado. Entre los primeros tenemos para
variables cuantitativas los test de Student o de ¿ES NECESARIO UN GRUPO CONTROL?:
análisis de varianza (ANOVA), para variables Supongamos la situación que un investigador
cualitativas tenemos los test no paramétricos desarrolla un nuevo fármaco para el tratamiento
como el test exacto de Fisher, U de Mann y de alguna patología; luego de superada la eta-
Whitney y el test de Jhi cuadrado (). pa experimental en animales de laboratorio y
El análisis multivariado depende también del los estudios de toxicología, decide investigarlo
tipo de variable así tenemos los test de regre- en pacientes . Contactado con un grupo de
sión múltiple o el modelo logístico múltiple para médicos clínicos decide realizar una experien-
variables cuantitativas y cualitativas respecti- cia en una serie de casos. Los médicos debe-
vamente(). rán seleccionar a los pacientes que la constitui-
Además si el ensayo clínico así lo requiere rán, ellos a fin de otorgar mayor chance al tra-
puede realizarse análisis de supervivencia ( o tam iento de prueba o al contrario por no confiar
de otro punto final que pueda tratarse de mane- en el, seleccionaran pacientes en un estadio no
ra semejante) mediante anális is actuarial o por muy avanzado de la enfermedad o no muy gra-
el método de Kaplan-Meier(). ves, esto una vez analizados los datos y com-
La realización de estos test se ha visto muy parados con los números de la historia natural
facilitada por la aparición de programas esta- de la enfermedad en cuestión brindara la falsa
dísticos específicos como el SPSS.PC+, apreciación de una mejoría notoria en estos
BMDP, STATA y similares disponibles en pacientes.
nuestro mercado.
CRITERIOS DE SELECCION DE LOS PA-
CIENTES:
Este punto corresponde a los criterios de inclu-
sión y exclusión.
Criterios de inclusión:
Deben ser precisos y lo suficientemente claros
para que no se generen dudas al encontrarnos
ante un paciente potencialmente incluible. La
precisión en la definición contribuye a la clari-
dad, lo que no es lo mismo que la determina-
ción de criterios de inclusión muy estrictos. Por
ejemplo no es lo mismo definir pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
70 años de ambos sexos, que pacientes hiper-
tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de
131

7. Tabla Número 2: Puntos a considerar al redactar
En biología la variabilidad es la norma, pero ella los crietrios de inclusión y exclusión de pacientes
no se presenta de manera caótica, sino que a un ensayo clín ico.
esta regida por multiplicidad de factores. Estos 1 Características de la enfermedad y su tratamiento.
constituyen lo que en medicina entendemos • Diagnostico preciso.
por azar (factores que el investigador no puede • Tratamientos previos y concomitantes.
controlar y muchas veces desconoce), la res- • Patologías asociadas.
• Situación clínica actual.
puesta de un organismo a una noxa depende
• Hospitalizado o ambulatorio.
de varias circunstancias (tanto del huésped
2 Características de los pacientes.
como de ella misma) y la evolución de la e n- • Sexo y edad.
fermedad que se pudiera producir no siempre • Peso, raza.
será igual, muchos permanecerán asintomáti- • Embarazo y lactancia.
cos durante meses o años, otros desarrollarán • Drogas asociadas.
una enfermedad de lenta evolución, en otros • Dieta y estado nutricional.
tendrá una evolución mortal y por último podrí- • Historia de reacciones alérgicas.
an algunas curar espontáneamente, los porcen-
tajes de sujetos en cada uno de estos grupos 3 Factores externos.
es variable para cada enfermedad. ¿Cómo pue- • Procedencia de los pacientes.
de el investigador protegerse contra esta amplia • Actividad ocupacional.
gama de respuestas, depurando el efecto puro Un punto crucial en el diseño de un ensayo
del tratamiento en estudio?. La respuesta es clínico, lo constituye la elección del método de
mediante un grupo control, que lo constituyen enmascaramiento. Lógicamente la técnica ideal
pacientes con la mis ma enfermedad que son es la del doble ciego, en la cual tanto el pacien-
tratados con el fármaco estandard o aún place- te como el investigador desconocen a qué gru-
bo y que permiten "controlar" estos factores. po pertenecen o qué es lo que recibe el enfer-
Tengamos en cuenta que cuantas más varia- mo (Placebo o tratamiento de prueba). Muchas
bles controlemos más depurado será el efecto veces por cuestiones de presupuesto o por las
del tratamiento de prueba. propias características de la droga de prueba
no resulta posible enmascararlas, en este caso
Muy ligado a este concepto está el del efecto el estudio se denomina abierto. Existen puntos
placebo, se entiendo por tal a toda droga, pre- intermedios en los cuales uno de los dos (pa-
parado o acción terapéutica sin actividad bioló- ciente o médico) desconocen que reciben,
gica. La utilización de placebos es fácil de denominados simple ciego.
entender cuando se trata de estudiar el efecto
de un fármaco sobre algún síntoma (cefalea u ANALISIS DE LOS DATOS:
otro tipo de dolores, agentes hipnóticos) en el Un investigador realiza un ensayo clínico para
que los resultados del tratamiento dependen de probar la eficacia de un nuevo antibiótico para
la respuesta subjetiva del individuo participante el tratamiento de las otitis; para esto compara
en el estudio. Además resulta no ético adminis- dos grupos uno tratado con la droga de prueba
trar placebo cuando se trate de una enfermedad y otro con tratamiento estándar. En el primer
que tenga ya un tratamiento estandard, por lo grupo logra un porcentaje de curaciones, según
que el grupo que reciba este tratamiento se los criterios por él definidos, del 70 % contra un
tornara en el grupo control. 50 % de curaciones en el grupo que recibió
Por último el uso rutinario del concepto de tratamiento estandard (diferencia del 20 por
asignación aleatoria, importado en medicina a ciento neta); realizado el análisis estadístico
partir de otras ciencias (específicamente agri- (con el test de c2 ) encuentra que esta diferen-
cultura) y utilizado por primera vez por Fischer cia es estadísticamente significativa con una p
en 1937, para lograr un mejor control de varia- < 0,02. ¿Qué significa esto?
bles, elimina la parcialidad del médico investi- El propósito de los test de significación esta-
gador o del paciente, permite la utiliz ación de dística es medir cuan fuerte es la evidencia de
técnicas estadísticas más potentes. La des- una superioridad genuina de un tratamiento
cripción minuciosa de las técnicas de asigna- sobre otro. La fuerza de esta evidencia es
ción aleatoria escapan a la intención de esta cuantificada en términos de probabilidad (p),
obra. cuanto menor sea el valor de p hallado menor
probabilidad que esta diferencia sea originada
ELECCION DE LAS TECNICAS DE ENMAS- por azar. Sin embargo debemos notar que un
CARAMIENTO: valor de p pequeño no es prueba absoluta de la
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8. superioridad de un tratamiento sobre otro. Así ca". Esta incertidumbre puede ser incorporada
en un ensayo clínico el detectar una diferencia al análisis de los datos, mensurada y presen-
de un tratamiento sobre otro con una p < 0,05 tada en los resultados finales.(bmj)
indica que en 100 ensayos clínicos de idénti- El análisis estadístico clásico (basado en el
cas características, en cinco de ellos no detec- cálculo de la p) realiza una apreciación dicotó-
taremos diferencia alguna, en sentido opuesto mica de un fenómeno continuo, tal es la dife-
el no detectar diferencias significativas (arbitra- rencia entre dos tratamientos, expresados en
riamente p>0,05) no indica que estos trata- algún tipo de magnitud (porcentual, medias,
mientos sean iguales. etc.) no expresando la exactitud de la aprecia-
Por último hay que considerar que una diferen- ción.
cia estadísticamente significativa no lleva m- i El cálculo de los intervalos de confianza permi-
plícita una diferencia clínicamente importante. te obtener un parámetro que expresa la preci-
Por ejemplo para que un tratamiento demuestre sión de una afirmación o de un determ inado
superioridad sobre el estandard se requieren cálculo, en el ejemplo del tratamiento de las
200.000 pacientes para encontrar una diferen- otitis el intervalo de confianza (95 %) de la dife-
cia del 2 % neta, el amplio número de sujetos rencia (20 %) sería por ejemplo: de 10 a 35 %,
necesarios evidencia que el impacto posterior esto quiere decir que si se repitieran cien expe-
deberá ser cuidadosamente evaluado pues riencias similares con un noventa y cinco por
aunque la diferencia sea estadísticamente sig- ciento de probabilidades la diferencia se locali-
nificativa quizás no sea clínic amente muy im- zará entre estos valores.
portante.
Cuando se detecta una diferencia de un trata- REPORTE DE LOS HALLAZGOS:
miento sobre otro este puede ser producida Una vez finalizado el ensayo clínico los datos
por: serán reportados a través de revistas médicas
1.Variación por azar. especializadas, siguiendo ciertas normas, tam-
2.Diferencias inherentes al tratamiento mismo. bién claramente definidas cuya discusión e s-
3.Sesgos y otros factores. capa a la intención de esta y que pueden con-
sultarse en la literatura (MCB ).
1. Los test estadísticos son capaces de
controlar únicamente la variación por azar FASE IV:
cuantificando las chances que tal diferencia En general para la aprobación y posterior co-
sea producida por este último factor. Así mercialización de un fármaco nuevo una vez
cuanto más baja sea esta menores chances superada la fase III se obtiene la autorización
que el azar halla causado la diferencia. para su comercialización como "droga nueva".
2. En la medida que controlamos factores ex- En el lapso de uno o dos años la droga es mo-
traños y podamos cuantificarlos (en medicina nitorizada en su uso evaluando el perfil de efe c-
los factores extraños e incontrolables son e x- tos adversos reportados por la comunidad mé-
presados como azar), podremos detectar el dica, agentes sanitarios y por la propia indus-
impacto del tratamiento mismo. tria farmacéutica, de acuerdo al sistema de
3. Este punto es quizás uno de los más difíci- farmacovigilancia imperante en cada país.
les de controlar y ha sido el causal del profuso Los sistemas de farmacovigilancia aparecieron
desarrollo teórico en la práctica de los ensayos a partir de 1962 luego del desastre de la tal i-
clínicos, así las técnicas de enmascaramiento, domida, patrocinados por la Organización Mun-
asignación al azar, salidas del protocolo, aban- dial de la Salud, varios países con el transcur-
donos del tratamiento tratan de controlar estos so del tiempo han ido incorporándose a este
sesgos. sistema, cuya cede central se encuentra en
Upsalla (Suecia). El funcionamiento básico del
ESTIMACION DE LOS INTERVALOS DE sistema consiste en el reporte de reacciones
CONFIANZA. adversas por los médicos tratantes (en formula-
Como se mencionó anteriormente el objetivo rios impresos) a centros regionales donde son
del análisis de un ensayo clínico está basado recogidos en bases de datos y remitidos al
en la idea de obtener resultados a partir de una centro coordinador general (de país) y desde
muestra poblacional y extrapolarlos al universo allí a U psalla. Con diferentes matices este el
de pacientes con la misma condición. Si esta sistema imperante en todo el mundo.
muestra no es representativa los métodos es- Qué ventajas adicionales presenta esta fase en
tadísticos no nos ayudarán a corregir este cuanto a la detección de reacciones adversas
error, así los resultados sobre una muestra con respecto a las fases anteriores, la respues-
están sujetos a cierta "incertidumbre estadísti-
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9. ta a esta pregunta puede encontrarse en la Posterior a 1963 y luego de la tragedia de la
tabla número 3. talidomida se generó un movimiento importante
Los perfiles de utilización y la población e x- en este campo ocurriendo una verdadera revo-
puesta son completamente diferentes por lo lución, tomándose conciencia de la importancia
que la información obtenida también lo será. de la reacciones adversas, se comenzaron a
Como ejemplo de la utilidad del sistema pue- exigir (aunque todavía sin criterios muy estric-
den citarse la detección del aumento de la tos) datos clínicos más prec isos.
mortalidad causada por beta miméticos en
asmáticos, el caso del triazolam o la detección Posteriormente en la déc ada del 70 se modifica
de las reacciones adversas raras causadas por paulatinamente la reglamentación siguiendo
anti-inflmatorios no esteroideos (sobre todo pautas fijadas principalmente por la Food and
agranulocitosis, nefropatías, etc.). Drugs Administration de los EE.UU. y la regla-
Sin embargo el pilar fundamental en el funcio- mentación de los países nórdicos.
namiento del sistema de farmacovigilanacia
está dado por la capacidad de detectar y repor- Esto lleva actualmente a que la aprobación de
tar reacciones adversas, lo que depende de la nuevas drogas sea mucho más exigente y la
educación médica. Otros sistemas de genera- información exigida sea de mayor calidad, lo-
ción de reportes de reacciones adversas tal grándose primero una aprobación como "droga
como encuestas, o detección de reacciones nueva" que luego de un tiempo de uso pasa a
adversas por profesionales paramédicos tiene ser definitivamente aprobada de acuerdo al
una utilidad todavía no demostrado. perfil de efectos indeseables que se hubieran
reportado.
ASPECTOS SOBRE REGULACIONES DEL A pesar de esta evolución favorable el mercado
MERCADO FARMACÉUTICO: farmacéutico tanto en nuestro país como en el
resto de Latinoamérica y la mayor parte Europa
Cada país tiene diferentes grados de exigen- dista mucho de ser el ideal, existiendo un am-
cias para la aprobación y posterior comerciali- plio porcentaje de drogas de utilidad no demos-
zación de nuevas drogas, el cual suele estar trada y de combinaciones irracionales a dosis
basado en diferentes aspectos entre los que fijas.
pueden citarse: la tradición en este campo, el
sistema de salud imperante (público, privado, Al momento actual se impone en nuestro país
mixto) y su financiación y del grado de desarro- una estricta revisión de la oferta de medic amen-
llo de la industria farmacéutica y su participa- tos, a fin de retira del mercado los de utilidad
ción como generador de recursos en la econo- no demostrada y que pudieran ser potencial-
mía. mente peligrosos o aquellos cuya relación co-
sto/beneficio resultara claramente perjudicial y
En todos los países las normas y requisitos renovar la legislación para la aprobación de
para la aprobación de nuevos medicamentos ha nuevos fármacos, poniéndola a tono con la del
tenido una rápida y constante evolución desde resto del mundo. Estas dos últimas acciones
1962, la mayoría de los países europeos y tendrían un impacto positivo fundamental ya
anglosajones, exigían una reseña o monografía que junto con la educación m édica de post-
(también denominada memoria) no muy estricta grado en farmacología clínica lograran un perfil
en la cual se reseñaban las características de utilización de medicamentos más racional
fundamentales del fármaco, sus indicaciones, que el actual reduciendo de esta manera (aun-
posología y reacciones adversas potenciales. que más no sea parcialmente) el elevado costo
de la salud.
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10. Tabla número 3 : Ventajas de la fase IV (Farmacovigilancia) sobre la Fase III (Ensayo clínico) en
cuanto a la capacidad cuali-cuantitativa de detectar reacciones adversas.
Fase III Fase IV
Número de sujetos Limitado, miles no más Potencialmente toda la p obla-
ción
Edad y Sexo En general con restricciones Cualquier edad y sexo (inclusi-
de sexo y limitado a un grupo ve ancianos y niños)
etario
Tipo de reacción adversa Detecta las de aparición tem- Detecta cualquier tipo de reac-
prana, por su propia duración ción adversa tanto temprana
como tardía.
Frecuencia de la reacción no más de 1/1000 Detecta reacciones adversas
adversa raras (1/100.000 o 1.000.000)
Interacciones medicamentosas Difíciles de detectar por la Pueden aparecer más por su
selección de los pacientes amplio uso.
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