O documento discute a história e conceitos da medicina ortomolecular. Apresenta os principais tipos de radicais livres formados a partir do oxigênio, como o superóxido, peróxido de hidrogênio e radical hidroxila. Também descreve os sistemas antioxidantes endógenos e exógenos que auxiliam no controle desses radicais livres, como a superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase e selênio.
1. I Diplomado, Especialidad y Maestria em Medicina Ortomolecular de la UPCSH
Modulo I
Dr Carlos Jaldin
FAPES – FACIS – SP
carlos.jaldin@yahoo.com.br
2. Modulo I
1. Historia da Medicina Ortomolecular.
2. Conceito e Definição.
3. Bioquímica Medica e Ortomolecular.
4. Bioquímica e Nutrição Clinica.
5. Farmacogênomica e Nutrogênomica.
6. Prática Ortomolecular nas Ciências Medicas.
3. Free radical theory of aging
Denham Harman,
M.D. ,Ph.D. (1954)
Aging occurs as cells are permanently damaged by
continual attacks from chemical particles known as
free radicals. (Oxidation)
4. 1. História da Medicina
Ortomolecular
• 1954 Denham Harman M.D. ,Ph.D. :
Teoria dos Radicais Livres no envelhecimento.
• 1960 Linus Pauling.
• 1969 - McKord and Fridovich:
Descoberta da Superóxido dismutase e sugestão da existência de
superóxido endógeno
• 1983 Efrain Olszewer e Tuffik Mattar.
• 1989 - Halliwell and Gutteridge:
Surge a definição atualmente aceita para radicais livres (RLs)
• 1997 Resolução 1500 do CFM - Modalidade terapêutica.
5. 2. Conceito e Definição
• Orto = equilíbrio.
• Molecular
– Modulação bioquímica para prevenir, tratar e
reparar a lesão e/ou disfunção celular em
pacientes doentes ou não.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
6. 3. Bioquímica Ortomolecular
1. Formação dos radicais Livres.
2. Sistema Antioxidante.
3. Avaliação do terreno Biológico:
• Nutricional.
• Metabolismo energético.
• Neurotransmissores.
• Hormonal.
• Gênoma.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
7. Formação dos RL
• Átomo tem:
– Núcleo: formado por Prótons e Nêutrons.
– Eletrosfera: formado por elétrons.
• Prótons tem carga elétrica positiva.
• Elétrons tem carga elétrica negativa.
• Nêutrons não tem carga elétrica.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
8. Átomo Normal
Elétrons pareados = equilíbrio
carlos.jaldin@yahoo.com.br
9. Reações Redox
Mecanismos de Óxido-redução
• Transferência de elétrons e átomos de H de uma
reação a outra.
– Plantas captam luz solar para produzir compostos carbônicos
reduzidos.
– Os animais consumem e queimam esses compostos,
liberando carbônicos oxidados.
• Favorece a incorporação de elétrons ao O2 (2 x átomo
e 4 por molécula) para produzir moléculas de H2O.
McCord JM
American Journal of Medicine 108:652-659, Jun 2000
carlos.jaldin@yahoo.com.br
13. ...sendo uma molécula altamente instável, tendo uma
vida média muito curta (medida em
microssegundos) e tentando parear-se a qualquer
preço (através do paramagnetismo), retirando
elétrons, assim, de moléculas estáveis... Assim,
trata-se de uma molécula destrutiva?
carlos.jaldin@yahoo.com.br
14. 06
Nomenclatura
• Radical livre
– Átomo ou Molécula que possui um ou mais elétrons ímpares
(não-pareados) em sua órbita externa.
– São instáveis e de curta duração.
• Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMOs)
– Mais estáveis e de longa duração.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
16. 10
O Oxigênio
SEM ELE: COM ELE:
PELO METABOLISMO PELO METABOLISMO AERÓBIO,
ANAERÓBIO, O SALDO FINAL DE O SALDO FINAL DE UMA
UMA MOLÉCULA DE GLICOSE É MOLÉCULA DE GLICOSE É DE
DE 2ATP 38ATP
MAS...
acaba gerando RLs!!!
carlos.jaldin@yahoo.com.br
17. DMRI
Cardiopatias
Musculo
Fadiga Hepatopatias
Miopatia
Neuropatia
ATP
Glomerulopatias e
Fosforilação
DNA Oxidativa Sind. De Fanconi
Nuclear
SNC
Mioclonias
Ataxia
AVC
Demencia
Migranha
DNA
Mitocondrial Pancreas
DM tipo II
DNA Nuclear
hemacias
Colon
Sind. De Pearson
Pseudo-obstrução
Johns DR.
Mitochondrial DNA and disease.
New Engl J Med 1995; 333:638-644
carlos.jaldin@yahoo.com.br
18. Fenômeno paradoxal do O2
• O2 = vital para a vida (99%)
• O2- = forma Radicais Livres (0,1 a 1%)
Olszewer
Tratado de Medicina Ortomolecular, 2000
RL em Medicina, 1983
carlos.jaldin@yahoo.com.br
20. ERMOs e Radicais livres
derivados do O2
1. Superóxido
2. Peróxido de hidrogênio
3. Radical hidroxila
4. Peróxido lipídico
5. Oxigênio singlet
6. Oxido nitrico
carlos.jaldin@yahoo.com.br
21. • 98% do O2 é controlado pela citocromo oxidase
mitocondrial.
citocromo O2-
O2
oxidase ( 4e-)
• Regula a redução do O2, utilizando 4 elétrons.
• Qualquer numero inferior a 4 elétrons forma
radical superóxido.
McCord JM
American Journal of Medicine 108:652-659, Jun 2000
carlos.jaldin@yahoo.com.br
22.
23. 1 Radical Superóxido
• O2 tem 16 elétrons
• 2 na camada externa
• Quando ganha 1 = a 17 elétrons
• Molécula instável = Radical livre
Joe McCord e Irwin Fridovich
Journal of Biological Chemistry, 1969
carlos.jaldin@yahoo.com.br
24. Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais –
Ohara Augusto – Edit. Oficina de Textos 2006
carlos.jaldin@yahoo.com.br
25. Superóxido Dismutase
SOD
O2ˉ + O2ˉ + 2H H2O2 + O2
• 1- SOD-Mitocondrial que depende do
Manganês.
• 2- SOD-citoplasmático que depende do
Zinco e do Cobre.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
26.
27. Peróxido de hidrogênio
Glutationa
peroxidase
H2O2 + 2Glut.H 2Glut.S + H2O
Catalase
2H2O2 2H2O + O2
• Catalase precisa de íon ferroso livre para ser
ativada.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
28.
29. 17
AÇÃO BACTERICIDA DOS
LEUCÓCITOS
Reação de
Haber-Weiss
+ O2- O2 + OH- + OH.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
31. 2 Radical Hidroxila
• Aparece quando o H2O2 não é neutralizado.
• Ele se combina com Fe ou Cu através da:
1-Reação de FENTON:
H2O2 + Fe(2) = Fe(3) + OH + OH¯
2- Reação de HABER WEIS:
O2ˉ + Fe(3) = O2 + Fe(2) + H2O2 = Fe(2) + OH + OHˉ
carlos.jaldin@yahoo.com.br
35. Granulomatose crônica
• Doença genética recessiva.
• Fagócitos são deficientes NADPH oxidase ou
Phox.
• Suscetíveis a infecções por bactérias e fungos.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
37. Mais, ele pode aumentar......
• Na presença de minerais de transição ou
metais pesados.
• Não consegue ser neutralizado.
• Não tem AO endógeno.
• Atinge qualquer estrutura.
• Estimula a produção de Peróxidos Lipídicos.
• Mais perigoso de todos os RL hidrossolúveis.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
39. HOˉ atinge:
• Proteínas enzimáticas.
• Membrana citoplasmática.
• Citoplasma e organelas.
• Núcleo celular.
Smith e colb.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
40. Membrana celular
Carboidratos
Extra-celular
Substratos de
Ácidos graxos
fosfolipídios
proteínas
Intra-celular
• Proteger o funcionamento intracelular.
• Forma PG e libera citocinas.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
41. 3 fases
1. Iniciação. 2. Propagação. 3.Terminação.
Fonte: Ohara Augusto
Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais –– Edit. Oficina de Textos 2006
carlos.jaldin@yahoo.com.br
42. 3 Peróxidos Lipídicos
• Oˉ + HOˉ atacam os ácidos graxos poliinsaturados dos
fosfolipídeos das membranas celulares.
• Acontece em todas as membranas.
• Mais freqüente em tecido gorduroso e SNC.
• Favorece a liberação de resíduos químicos como MDA,
lipofucsina e ceróides.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
43. Bloqueio dos PL
• Endógeno:
– Glutationa peroxidase
– Glutationa redutase
• Exógenos:
– Selênio
– Vit E
– Cisteína
carlos.jaldin@yahoo.com.br
44. Glutationa Peroxidase
• Tripeptídeo
• Formado por Cisteína, glicína e ácido
glutâmico.
• Cisteína é a mais importante.
• Com o Se forma Selenocisteína.
• Vitamina E é sinérgica.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
45. Glutationa Redutase
• Recupera G Peroxidase oxidada.
• Potencializa e ativa a Glutationa.
• Ela e ativada pela Rivoflavina (B2).
carlos.jaldin@yahoo.com.br
47. Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais –
Ohara Augusto – Edit. Oficina de Textos 2006
carlos.jaldin@yahoo.com.br
48. Conclusão
• As mitocôndrias produzem RL em baixas
concentrações com efeitos fisiológicos.
• Mais as concentrações elevadas e formação
extra mitocondrial de RL tem efeitos
deletérios.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
49. Fatores de risco
Tetra vilões:
Dependência ao cigarro, erros alimentares, sedentarismo e stress crônico.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
51. Fatores
• ENDÓGENOS:
• São produzidos em organismos AERÓBIOS tanto em
situações NORMAIS quanto PATOLÓGICAS
Enzima xantina desidrogenase/oxidase
Relacionada com a produção de ácido úrico
(endotélio de capilares da maioria dos tecidos)
Citocromo P-450
Relacionada com a ação antibactericida e com a
fosforilação não-oxidativa de elétrons
(principalmente na membrana do RE do hepatócito)
CADEIA RESPIRATÓRIA
ENERGIA
carlos.jaldin@yahoo.com.br
53. Fontes patogênicas de RL e
ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão
respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases
NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
carlos.jaldin@yahoo.com.br
54. Ações deletérias dos P.L.
Peróxido Lipídico
COOHˉ
• Rupturas das membranas celulares.
• Alteração da permeabilidade das
membranas.
• Oxidação do LDL.
• Mutação do DNA.
• Envelhecimento celular.
Membrana
• Degeneração do SNC.
Colesterol
Cérebro
• Inflamação subclinica.
Prostaglandinas
carlos.jaldin@yahoo.com.br
57. 18
ENZIMAS CICLOOXIGENASE E
LIPOOXIGENASE
PROSTAGLANDINAS
Ácido
araquidônico TROMBOXANOS
LEUCOTRIENOS
PROSTAGLANDINAS = controle da pressão arterial, estimulação da contração da
musculatura lisa, indução da resposta inflamatória e inibição da agregação plaquetária.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
58. Explosão
respiratória
Superoxido
PL e
Desequilíbrio
ômegas carlos.jaldin@yahoo.com.br
59. Inflamação sub-clinica e crônica
• Migração leucocitária.
• Atividade das prostaglandinas e citocinas.
• Liberação de mieloperoxidase.
• Burst Respiratório
• Aumento de radicais livres.
• Lesão tecidual.
• Círculo repetitivo.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
61. Artrite Reumatóide
Joelho
2
C itocinas
a
ul
im
t
Es
Libera
Libera ácidos
Radicais Livres
1
3 G raxos pro -inflam atórios
A gressão A um enta prostaglandinas
7
4
a
ent cos
A utoim une proinflam atórias
u m ra n
A b
los
u
ló b ra
g
be
Li
C alor
En
5
v ia
R ub or
In flam ação D or
6 Leucotrienos E dem a
carlos.jaldin@yahoo.com.br
62. LINFOCITO T
REG.
Adaptado do Robbins
Scientific, nov 2006
carlos.jaldin@yahoo.com.br
63. Asmático
Normal
P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998
carlos.jaldin@yahoo.com.br
65. Fontes patogênicas de RL e
ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão
respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases
NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
carlos.jaldin@yahoo.com.br
66. Oxigênio Singlet
• 4a. Espécie tóxica
• acontece quando uma molécula de O2 é
energizada pela radiação solar.
• Alterando os SPIN.
• Não são verdadeiros RL.
• Comportam-se como tais e são precursores do
O¯ e OH¯
carlos.jaldin@yahoo.com.br
69. Fontes patogênicas de RL e
ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão
respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases
NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
carlos.jaldin@yahoo.com.br
70. Isquemia e reperfusão
• Acontece em todo tecido, depende da
circulação.
• Isquemia: gasta ATP até hipoxantina
• Reperfusão: hipoxantina a radical Superóxido
carlos.jaldin@yahoo.com.br
75. Formação de O¯ na I e R
• ISQUEMIA
ATP ADP AMP INOSINA ADENOSINA HIPOXANTINA
• REPERFUSÃO
Ácido Úrico
XANTINA DESIDROGENASE
Ca++
O2- OH-
H202
XANTINA OXIDASE
carlos.jaldin@yahoo.com.br
77. Fontes patogênicas de RL e
ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão
respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases
NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
carlos.jaldin@yahoo.com.br
78.
79. Fontes patogênicas de RL e
ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão
respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases
NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
carlos.jaldin@yahoo.com.br
81. Óxido Nítrico
• É um radical livre
• Funciona como neurotransmissor e relaxante
de musculatura lisa
• Formado por arginina via NO sintetase,
formando junto citrulina.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
82. Formação do Oxido Nítrico
O2 + Arginina
NADPH NOS Tetraidrofolato
NADP+
NO¯
L-Citrulina +
carlos.jaldin@yahoo.com.br
86. Stress Oxidativo
Reação orgânica que ocorre quando o
sistema antioxidante do nosso
organismo não é capaz de neutralizar
a ação deletéria dos RL nas células.
Helmut Sies
carlos.jaldin@yahoo.com.br
88. 40
STRESS OXIDATIVO
Ocorre quando os ERMOs são produzidos
mais rápido do que são removidos pelos
mecanismos de defesa das células. Os
antioxidantes não conseguem ser eficientes o
suficiente...
Antioxi-
ERMOs
dantes
carlos.jaldin@yahoo.com.br
89. Lesão oxidativa
Extensivos estudos científicos fornecem evidências
consistentes de que a lesão oxidativa é a maior causa
de Envelhecimento e etiologia e fisiopatologia de
diversas doenças degenerativo - crônicas.
( Ames, B.N. 1989 )
carlos.jaldin@yahoo.com.br
113. Vitamina C
• Antioxidante
• Síntese de colágeno
• Ativação de macrófagos
• Absorção de ferro
• Reativação do óxido nítrico oxidado
carlos.jaldin@yahoo.com.br
114. Medicina Baseada em Evidências
• A medicina baseada em evidências é um processo de
tomada de decisões que tem por objetivo nos auxiliar
sobre os cuidados em saúde. Não apenas a tomada de
decisão do médico quando está diante do doente, mas
no sentido mais amplo, onde é necessário incorporar
todos os princípios, recursos e pessoas que estão
envolvidas.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
116. Níveis de Evidência
• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudo randomizado
• Estudo randomizado controlado (com intervalo de confiança estreito)
• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de coorte
• Estudo individual de coorte
• Pesquisa de desfechos clínicos
• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudo s caso-controle
• Estudo individual de caso-controle
• Série de casos
• Opinião de peritos sem apreciação crítica explícita ou baseada em
fisiologia, pesquisa de “poltrona” ou princípios básicos
NHS R&D Center for Evidence-Based Medicine (1999)
carlos.jaldin@yahoo.com.br
119. “More than 75 clinical and epidemiological
studies have shown a relation between total
homocysteine levels and coronary artery
disease, peripheral artery disease, stroke, or
venous thrombosis.”
An estimated 10-20% of all cardiovascular
disease is caused by excessive plasma
homocysteine concentrations
NEJM 1997;337:230-6
carlos.jaldin@yahoo.com.br
120. Medicina ALÉM das Evidências
• As Evidências (medicina baseada em evidências)
• A Experiência (medicina baseada em vivências)
• Competência (medicina baseado em competência)
• Ética (medicina baseada na ética)
• “Medicina baseada no bom senso”.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
121. “Deixe sua comida ser seu remédio e seu remédio ser a
comida”.
Hipocrates
carlos.jaldin@yahoo.com.br
122. Jour. Of Am. Coll. Of Nutrit.
June 2001
• Vitamin E and C do not prevent oxidation in smokers
• Vitamina E aumenta em 64% o tempo de oxidação da LDL, a
C não tem efeito.
• E e C juntas não aumentam o tempo de oxidação, mas
diminuem a velocidade de oxidação significativamente em
31%.
• Estos resultados colocam em dúvida a eficácia dos Aox em reduzir o stress
oxidativo em fumantes.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
123. Lewis Kuller. Chefe Dpto de
Epidemiology. Pittsb. PA
• Para pacientes com vastatina ou niacina Vitamina E,
não é uma boa escolha.
• Só dieta rica em Aox está relacionada com
diminuição de DAC
• Pacientes que tomam vitaminas estão
interessados na sua saúde, nao
fumam, se exercitam, e têm melhor
nível inteletual, essa é a razão por
serem mais saudáveis.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
124. Lancet 2002. Fang et al
• Um ano de suplementação com vitamina C
500 mg 2 x dia e vitamina E 400UI 2 x dia,
retardou a progressão da arteriosclerose
coronária em transplantados, em um estudo
randomizado, duplo cego, placebo control em
40 pacientes após 2 anos do transplante
carlos.jaldin@yahoo.com.br
125. Neurology 2000-Masakiet al
• Estudo Haas
• Demonstrou que a combinação de vitaminas C,
e da vitamina E, se associa a uma redução de
88% na frequência de demência de origem
vascular
carlos.jaldin@yahoo.com.br
126. Vitamina C e doença cardiovascular
• Simmons et al. Ann.Epidemiol. 1999
• Gokce etal. Circulation 1999
• Gale et al. BMJ 1995
• Knekt et al. Am. J. Epidemiol. 1994
• Kendler et al. Prog. Card. 1997
• Kushi. NEJM. 1996
• Goodwin et al. Int. Med 1998
carlos.jaldin@yahoo.com.br
127. Vitamina E e doença cardiovascular
• Kenbdler et al. 1994 Prog. Cardiovasc.
• Stampfer> NEJM 1993
• Rimm et al. NEJM 1993
• Stephens et al. Lancet 1996
• Yussuf et al. NEJM 2000
• Brown et al. Lancet 1999
• Steiner. Et al. Lancet 1999
carlos.jaldin@yahoo.com.br
128. Folkers K. Univ. de Texas.
• O uso de vastatinas associa-se a uma
diminuição de ubiquinona, podendo ser a
causa de lesão muscular.
• Proc. Of de Nat. Acad. Of Scienc. 1990
carlos.jaldin@yahoo.com.br
129. Adverse Drug
Reactions
(ADRs)
• “The incidence of serious and fatal ADRs in US hospitals
was found to be extremely high . . . We estimated that in
1994 overall 2,216,000 hospitalized patients had serious
ADRs and 106,000 had fatal ADRs and these reactions
represent between
the fourth and sixth leading cause of death.”
• JAMA April 15, 1998 - Vol 279, No. 15 Jason Lazarou, MSc;
Bruce H. Pomcranz, MD, Phd; Paul N. Corey, PhD
carlos.jaldin@yahoo.com.br
130. Nejm. 1998
• 17.000 pacientes morrem
• pelos efeitos colaterais secundarios ao uso de
antiinflamatorios no esteroides por ano, o
mesmo numero que morrem pela AIDS, nos
EEUU.
carlos.jaldin@yahoo.com.br
131. Objetivos gerais do Curso
• Paciente em primeiro lugar.
• Diagnóstico e avaliação funcional.
• Protocolos terapêuticos.
• Evidências científicas e medicina além das
evidencias.
• Associar medicação a nutrientes.
• Interações positivas e negativas.
• Unificar critérios.
carlos.jaldin@yahoo.com.br