Trombocitopenia familiar por mutación del gen RUNX1

1. Trombocitopenia familiar y
Neoplasias hematológicas.
Dra. Astrid Pezoa F.
Residente de pediatría
1° año 2014
Hospital Clínico UC
Pontificia Universidad Católica

2. Caso clínico
 C.A.S. 18 años, masculino
 Ant de LLA a diagnosticada a los 11 años con QT en
remisión desde el 2009.
 Epistaxis recurrente.
 Trombocitopenia asociada a disfunción
plaquetaria.
 Hermano con antecedentes de sangrado y anemia,
no estudiado.
 Se sospecha mutación RUNX1.

3. Laboratorio

4. Laboratorio

5. Laboratorio

6. Trombocitopenia.
 Recuento de
plaquetas menor a
150.000.
1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.

7. Evaluación
 Historia clínica personal y familiar.
 Examen físico.
 Pruebas de función plaquetaria.
1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.

8. Clínica
 Hemorragia mucocutánea más comúnmente
la nariz y la boca.
 Petequias.
 Contusiones superficiales o púrpura.
 Hematomas.
1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.

9. Clínica
1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.

10. Causas de trombocitopenia
 Disminución en la producción
 Aumento de la destrucción
 Retención o pérdida.
1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.

11. Diagnóstico diferencial

12. Antecedentes
Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.

13. Trombocitopenias hereditarias
 Trombocitopenia congenita amegacariocitica
 Wiskott-Aldrich
 Trombocitopenia ligada al cromosoma X.
 Desorden de plaquetas gigantes.
 Bernard-Soulier.
 Trombocitopenia asociada a las mutación de gen
RUNX1/AML.

14. Antecedentes
 Predisposición heredada a Síndromes
mielodisplásicos y / o Leucemia es rara.
 Hasta la fecha, sólo 2 mutaciones genéticas ,
CEBPA y RUNX1 , han sido causalmente
relacionadas con esta predisposición.
 CEBPA: sin síntomas precoces.
 RUNX1: trombocitopenia y / o alteraciones
de la función plaquetaria.
Owen C, Barnett M. Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia a review. Br J Haematol 2008;140:123–32.

15. Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.

16. Caso clínico

17. Antecedentes
Novel RUNX1 mutations in familial platelet disorder with enhanced risk for acute myeloid leukemia: clues for improved
identification of the FPD/AML syndrome, Leukemia(2010)24,242–246; i:10.1038 /leu.2009. 210; published online 15 October
2009

18. Gen RUNX1
 Ubicación 21q22.12
 Se caracteriza por diferentes isoformas , que se generan
mediante corte y empalme alternativo y uso de promotores
diferentes.
 La mayoría de las especies incluyen isoformas RUNX1b y RUNX1c,
que codifican la proteína de longitud completa.
1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html

19. RUNX1
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20. RUNX1
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21. Proteína
 La proteína RUNX1b consta de 453 aminoácidos con 48 kDa de
peso molecular , RUNX1c comprende 480 aminoácidos mientras
que RUNX1a está formada por 250 aminoácidos .
 RUNX1 funciona como un activador o represor de la
transcripción. Se cree RUNX1 actua como un organizador de la
transcripción , reclutando a otros factores de transcripción
específicos.
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22. Expresión
 Durante la embriogénesis , RUNX1 se puede
detectar en células madre hematopoyéticas
y células endoteliales, mientras que después
de la organogénesis, RUNX1 se expresa
predominantemente en el sistema
hematopoyético . Los niveles más altos se
encuentran en el timo , la médula ósea y la
sangre periférica.
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23. Función
 El complejo de transcripción RUNX1/CBFβ es
fundamental para el establecimiento de la
hematopoyesis definitiva y es crítico para el desarrollo
de los linajes megacariocíticos y linfoides.
 Está implicado en la diferenciación de los
megacariocitos , maduración y formación de
plaquetas, actuando tanto en etapas tempranas y
tardías de este proceso.
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24. Mutaciones

25. Mutación RUNX1
 Trastorno autosómico dominante causado
por mutaciones heterocigotas germinales en
el factor de transcripción RUNX1.
 Treinta y seis genealogías se han reportado
hasta la fecha.
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26. Manifestaciones
 Trombocitopenia:
 Generalmente de leve a moderada y se caracteriza por el tamaño
normal de las plaquetas.
 En algunos pacientes se ha reportado recuento de plaquetas normal
o normal-bajo.
 Defecto de la función de las plaquetas:
 Sangrado tiende a ser más grave de lo esperado de acuerdo con el
grado de trombocitopenia debido a la presencia de la disfunción
plaquetaria asociada.
 Riesgo de desarrollo de neoplasias malignas hematológicas (
Song et al, 1999 ).
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27. Riesgo neoplásico
 Predisposición a enfermedades malignas mieloides y
sindromes mielodisplásicos.
 Los pacientes pueden presentar leucemia
directamente o desarrollar la transformación
leucémica precedido por MDS .
 Aunque la mayoría de las neoplasias hematológicas
incluyen el linaje mieloide, también se ha informado
el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda (Preudhomme
et al , 2009 ; Nishimoto et al, 2011 ).
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28. Riesgo neoplásico
 La tasa de neoplasias mieloides oscila entre 20
a 65 % .
 La edad media de inicio de síntomas de la
leucemia es de 37 años de edad, que van de 6
a 75.
 Las mutaciones de la línea germinal RUNX1
parecen ser insuficientes por sí mismos para el
desarrollo de la leucemia.
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29. Riesgo neoplásico
Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

30. Riesgo neoplásico
 Se analizaron 377 casos incluyendo SMD,
LLA, LMA.
 Pacientes expuestos a la explosión de
Hiroshima.
 23.6% de los pacientes con mielodisplasia se
detecto mutación del RUNX1.
Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

31. Riesgo neoplásico
Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

32. Riesgo neoplásico
Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

33. Estudio genético
 Analisis citogenéticos y FISH
 SNP-array analisis
 RT-PCR analisis
Molecular characterisation of a recurrent, semi-cryptic RUNX1 translocation t(7;21) in myelodysplastic
syndrome and acute myeloid leukaemia

34. Manejo
 Faltan directrices para manejo de los pacientes
FPD / AML, debido a la baja frecuencia de este
trastorno y deben ser evaluados de forma
individual.
 El sangrado debe ser manejado como otros
trastornos de la función plaquetaria, de
acuerdo a la gravedad de las manifestaciones
de sangrado.
1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html

35. Manejo
 Los pacientes con FPD / AML que desarrollan AML o
MDS son candidatos a trasplante de células madre
hematopoyéticas.
 La trombocitopenia en FPD / AML es generalmente
leve a moderada y puede ser pasada por alto.
 Se requiere el screening mutacional de los posibles
donantes hermanos para evitar el trasplante de
células madre que alberguen la misma mutación
RUNX1.
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36. Pronóstico
 El pronóstico depende de la enfermedad
de transformación: SMD / LMA/ LLA.
 Varía según el tipo de mutación RUNX1
y su efecto sobre la función RUNX1.
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37. Conclusiones
 Las trombocitopenias familiares se asocian con
mayor riesgo de neoplasias hemátológicas.
 Uno de los principales factores correspondería
a la mutación del gen RUNX1.
 La mutación RUNX1 modifica el pronóstico.
 Sería recomendable realizar un estudio de los
parientes directos sintomáticos a modo de
tener un seguimiento efectivo.

38. Gracias