10. THỤ THỂ GLUCOCORTICOIDS (GR)
Gene mã hóa các HCTG kháng viêm annexin-1 (lipocortin-1),
secretory leukoprotease inhibitor (SLPI), interleukin-10 (IL-
10),IkappaB
intrinsic histone acetyltransferase (HAT)
Ức chế biểu hiện gene gây viêm
GC tác dụng lên GR tạo nên tác dụng chính của thuốc
12. Tác dụng lên chuyển hoá:
Tác động lên trên chuyển hóa đường, đạm, mỡ.
Glucocorticoid kích thích tân tạo đường và tổng hợp
glycogen khi đói, kích thích men phosphoenolpyruvate
carboxykinase, glucose 6- phosphatase, glycogen synthase
và giải phóng acid amin trong quá trình chuyển hóa cơ.
Glucocortioid làm tăng đường huyết , kích thích phóng
thích insulin, và ức chế cơ vân hấp thu đường.
Kích thích sản sinh mô mỡ và ức chế ly giải mô mỡ (Tăng
tiết insulin)
13. Tác dụng lên quá trình dị hóa và
chống đồng hóa:
Kích thích gan tổng hợp RNA và protein,
Tác dụng dị hóa và chống đồng hóa trên mô
liên kết, lympho, mô cơ, mô mỡ ngoại biên và
da.
Ức chế tế bào sợi làm giảm khối cơ, yếu cơ và
mỏng da.
Ức chế sự thành lập xương, kích thích huỷ cốt
bào sẽ gây ra loãng xương. Ở trẻ em sẽ gây
chậm lớn.
14. Tác dụng lên tế bào máu:
Glucocorticoid ít ảnh hưởng đến sự sản xuất hồng cầu và
nồng độ huyết sắc tố.
Glucocorticoid ảnh hưởng đến sự di chuyển và chức năng
của bạch cầu. GC làm tăng số lượng bạch cầu trong máu
bằng cách tăng phóng thích bạch cầu đa nhân từ tuỷ
xương, tăng thời gian bán huỷ của bạch cầu đa nhân lưu
thông, giảm sự di chuyển của tế bào này ra khỏi mạch
máu.
GC còn làm giảm lympho bào, monocyte và bạch cầu đa
nhân ái toan do tăng di chuyển các tế bào này ra khỏi hệ
tuần hoàn.
15. Tác dụng kháng viêm và ức chế
miễn dịch:
Glucocorticoid ức chế sự tương tác giữa phân tử kết dính bạch
cầu với tế bào nội mô, tác động lên nồng độ, phân phối và chức
năng của tế bào lymphocyte ngoại biên cũng như trên các
cytokine và hóa chất trung gian điều hòa phản ứng viêm.
Sau 1 liều glucocorticoid tác dụng ngắn, nồng độ tế bào
neutrophil trong máu tăng lên trong khi tế bào lympho,
monocyte, eosinophil, basophil giảm. Tác dụng này kéo dài tối
đa trong 6 giờ và giảm dần trong 24 giờ.
Neutrophil gia tăng là do tăng phóng thích từ tủy xương vào
máu, giảm sự di trú khỏi mạch máu, dẫn đến làm giảm tế bào
neutropil tại nơi viêm.
Lymphocyte, monocyte, eosinophil, basophil giảm là do tăng
vận chuyển từ máu vào mô lympho.
16. Tác dụng kháng viêm và ức chế
miễn dịch:
Ức chế đại thực bào và các tế bào trình diện kháng
nguyên.
Tác động lên chức năng của lymphocyte.
Khi thoa glucocorticoid trực tiếp lên da sẽ ức chế tế
bào mast phóng hạt, gây ra co mạch. Ngoài ra còn ức
chế tế bào mast và basophil phóng thích histamine,
giảm tính thấm thành mạch.
19. Tác dụng lên hệ thần kinh trung
ương
• Thụ thể của GC có ở hồi hải mã, hạ đồi, tiểu não và vỏ
não. GC có tác dụng nhanh, làm thay đổi hoạt động điện
của nơ- ron, tăng phân cực màng tế bào hoặc ức chế hoạt
động điện nhất thời.
• GC kích thích tế bào chết theo chương trình.
GC có vai trò bảo vệ tế bào thần kinh đệm khỏi chu trình
chết tế bào.
GC có tác động lên hành vi, nhận thức, trí nhớ và các bệnh
liên quan đến sa sút thần kinh.
Nồng độ GC bình thường hoặc tăng nhẹ hỗ trợ quá trình
học hỏi và ghi nhớ.
20. Tác dụng lên mắt:
Tăng áp lực trong nhãn cầu do:
Tăng sản xuất thể dịch
Tái sắp xếp chất nền trong bè cơ gây ức
chế dẫn lưu dịch.
21. Tác dụng lên thai nhi:
GC thúc đẩy trưởng thành phổi ở thai nhi.
24. Các glucocorticoid tổng hợp sẽ thay đổi ở 4 vị trí chính:
- Thêm nối đôi ở vị trí cacbon 1-2 tạo ra prednisolone, tăng hoạt
tính kháng viêm 4- 5 lần so với cortisol.
- Thêm nhóm methyl vào vị trí cacbon 6 của prednisolone tạo
methylprednisolone, có hoạt tính kháng viêm gấp 5- 6 lần cortisol.
Prednisolone và methylprednisolone có hoạt tính glucocorticoid mạnh
hơn cortisol nhưng hoạt tính mineralocorticoid thì thấp hơn cortisol
- Thêm fluorine vào vị trí cacbon 9 của cortisol tạo
Fludrocortisone, có hoạt tính mineralocorticoid tăng đáng kể.
- Thêm fluorine vào vị trí cacbon 3 kèm với nhóm methyl vào vị
trí cacbon 16 sẽ làm giảm hiệu quả mineralocorticoid
Dexamethasone, betamethasone, triamcinolone có cấu tạo gồm nối đôi
ở vị trí cacbon 1-2, nhóm methyl ở C16, fluorine ở C9, hoạt tính
glucocorticoid tăng 16 lần nhưng không có tác dụng của
mineralocorticoid.
GLUCOCORTICOID TỔNG HỢP
25.
26. Thời gian tác dụng của thuốc phụ thuộc vào:
- Tỉ lệ thuốc gắn với protein huyết tương
Glucocorticoid tổng hợp có ái lực thấp với CBG, 2/3 gắn
với albumin, mức độ gắn kết với protein huyết tương quyết
định thời gian tác dụng của thuốc.
- Ái lực của thuốc với men 11β- HSD2:
Glucocorticoid có ái lực thấp với 11β- HSD2 có thời gian
bán hủy dài vì những thuốc này chuyển thành dạng bất hoạt
chậm
- Tính tan trong mỡ: thuốc nào có tính tan trong mỡ
cao sẽ được giữ lại trong mô mỡ, ít bị chuyển hóa và đào
thải, kéo dài thời gian bán hủy.
- Ái lực của thuốc với thụ thể glucocorticoid: ái lực
càng cao thì càng làm tăng thời gian tác dụng của thuốc.
27. Ứng dụng trong lâm sàng
Liệu pháp thay thế
Kháng viêm
Ức chế miễn dịch
Điều trị các bệnh dị ứng
Điều trị trưởng thành phổi cho thai nhi
28. • Giảm hoạt động của tuyến
thượng thận
• Hạ đường huyết, hạ huyết áp,
suy nhược, chán ăn, khó chịu
• Tăng sắc tố,
• Tăng kali máu, hạ natri máu
Thiếu Glucocorticoid
(Addison’s Disease)
32. Glucocorticoids – sử dụng trong các bệnh lý
Viêm khớp
Phản ứng dị ứng
Hen suyễn
Bệnh tự miễn dịch
Bệnh collagen
( Bệnh mạch máu collagen
- đau đa cơ do thấp khớp,
viêm động mạch thái
dương)
Hội chứng thận hư
Dự phòng thải ghép
Rối loạn về da
Hội chứng suy hô hấp
…….
33. ĐƯỜNG DÙNG GLUCOCORTICOID
1. Đường tĩnh mạch:
Dùng glucocorticoid liều cao đường
tĩnh mạch trong trường hợp cấp cứu,
như sốc nhiễm trùng và cơn hen phế
quản cấp nặng.
Trong trường hợp chống thải ghép và
các bệnh miễn dịch như viêm thận
nặng do lupus hoặc viêm cầu thận
màng, có thể tiêm tĩnh mạch
methylprednisolone liều 1- 2g.
34. ĐƯỜNG DÙNG GLUCOCORTICOID
2. Đường uống:
Glucocortioid đường uống thường được dùng để điều trị
những bệnh mạn tính.
Glucocorticoid được hấp thu sau khoảng 30 phút uống
thuốc.
35. ĐƯỜNG DÙNG GLUCOCORTICOID
3. Glucocorticoid dùng tại chỗ: ( thuốc hít, thoa ngoài
da, tiêm trong khớp)
Glucocorticoid dùng tại chỗ nhằm giúp đạt được nồng độ
thuốc cao tại nơi dùng, đồng thời làm giảm tác dụng của
thuốc lên toàn thân.
36. ĐƯỜNG DÙNG GLUCOCORTICOID
Sự hấp thu của thuốc thoa phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
- Vị trí dùng thuốc ( da vùng kẽ > trán > da đầu > mặt >
cánh tay)
- Thuốc có chứa urea như dimethylsulfoxide, hoặc các chất
khác như acid salicylic làm tăng hấp thu glucocorticoid.
- Băng kín vùng thoa thuốc làm tăng hấp thu thuốc 10 lần.
- Vùng da mỏng hay bị tổn thương hấp thu thuốc tốt hơn
vùng da bình thường.
- Tuổi của bệnh nhân: trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ hấp thu tốt hơn
do lớp sừng mỏng hơn da người lớn.
37. CHỐNG CHỈ ĐỊNH:
Cần thận trọng khi sử dụng glucocorticoid ở những bệnh
nhân
Loét dạ dày
Bệnh tim hoặc tăng huyết áp có kèm suy tim
Các bệnh nhiễm trùng như varicella, lao
Đái tháo đường
Bệnh glaucoma.
38. ĐỘC TÍNH CỦA LIỆU PHÁP GLUCOCORTIOID
Tác dụng độc khi điều trị với glucocorticoid có thể đến
trong trường hợp: ngưng thuốc hoặc sử dụng thuốc với
liều trên mức sinh lý lâu dài.
Độc tính trong cả 2 trường hợp này đều có thể đe dọa tính
mạng người bệnh, do đó cần cân nhắc cẩn thận giữa cái
lợi và cái hại ở từng bệnh nhân.
Độc tính của glucocorticoid thường liên quan đến liều
trung bình và tổng liều điều trị. Nhưng liều hoặc thời gian
“ngưỡng” gây độc vẫn chưa xác định.
39. ĐỘC TÍNH CỦA LIỆU PHÁP GLUCOCORTIOID
Trường hợp ngưng thuốc:
Có thể làm nặng hơn tình trạng bệnh.
Ngoài ra còn vài biến chứng , nghiêm trọng nhất là suy thượng
thận cấp do ức chế trục hạ đồi tuyến thượng thận.
Thời gian hồi phục của những bệnh nhân suy thượng thận do
corticoid rất thay đồi,
Do đó, cần được giảm liều từ từ rồi mới ngưng thuốc.
Những bệnh nhân sử dụng glucocorticoid với liều trên sinh lý
kéo dài từ 2 đến 4 tuần trong năm trước đó có thể có bất
thường về trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận khi có
stress, cần cân nhắc bù glucocorticoid ở những bệnh nhân này.
40.
41. ĐỘC TÍNH CỦA LIỆU PHÁP
GLUCOCORTIOID
Trường hợp sử dụng glucocorticoid liều trên sinh lý kéo
dài:
a. Giữ nước và điện giải:
Những bệnh nhân điều trị với corticoid có tính
mineralocorticoid (do một phần gắn lên MR) sẽ gây giữ
nước và muối dẫn đến kiềm máu, hạ kali máu, phù, tăng
huyết áp.
b. Rối loạn chuyển hóa
42. ĐỘC TÍNH CỦA LIỆU PHÁP
GLUCOCORTIOID
c. Loét dạ dày:
Có nhiều dữ liệu cho thấy có mối liên quan giữa loét
dạ dày và liệu pháp corticoid. Những bệnh nhân sử
dụng corticoid có thể có loét dạ dày và xuất huyết tiêu
hóa do loét. Tình trạng loét này có thể nặng thêm nếu
sử dụng kèm với thuốc nonsteroid.
43.
44. ĐỘC TÍNH CỦA LIỆU PHÁP
GLUCOCORTIOID
d Bệnh cơ:
Yếu cơ, đặc biệt là những cơ gốc chi, có thể xảy ra cho những
bệnh nhân dùng glucocorticoid liều cao. Cần chú ý tác dụng
gây yếu cơ của glucocorticoid khi chỉ định cho bệnh nhân hen
hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính vì có thể làm giảm thêm
chức năng hô hấp của bệnh nhân. Yếu cơ hồi phục chậm chạp
và có thể không hoàn toàn.
e. Thay đổi hành vi:
Thay đổi hành vi có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều
trị với corticoisteroid hoặc những bệnh nhân có hội chứng
Cushing do tăng nồng độ cortiosl nội sinh. Triệu chứng có thể
là kích thích, mất ngủ, thay đổi thái độ hoặc tâm lý.
45. f. Mắt:
Đục thủy tinh thể và glaucoma là tác dụng phụ thường gặp nhất
khi dùng glucocorticoid. Biến chứng này thường liên quan đến
liều và thời gian điều trị. Trẻ em là đối tượng nguy cơ. Đục
thủy tinh thể có thể tiếp tục dù đã giảm hoặc ngưng điều trị.
Những bệnh nhân được điều trị với prednisone liều 10- 15 mg/
ngày hoặc hơn, kéo dài hơn 1 năm nên được soi đáy măt kiểm
tra định kỳ để sớm phát hiện biến chứng đục thủy tinh thể dưới
bao sau.
Đục thủy tinh thể do glucocorticoid có đặc điểm:
- Xuất hiện ở dưới bao sau
- Bị cả 2 bên và diễn tiến chậm chạp
47. h. Điều hòa tăng trưởng và phát triển:
Trẻ em khi dùng liều thấp glucocorticoid kéo dài có thể
ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ
48. NGUYÊN TẮC KHI SỬ DỤNG CORTICOID:
- Glucocorticoid chủ yếu trị triệu chứng và có rất nhiều tác dụng
phụ khi sử dụng liều cao trong thời gian dài, vì vậy chỉ dùng khi
không còn giải pháp nào khác và với liều thấp nhất trong thời gian
ngắn nhất (prednisone 5mg, < 1 tuần) nếu có thể được.
- Liều dùng phụ thuộc chỉ định, đường dùng thuốc và mức độ
bệnh nặng nhẹ.
Khi điều trị với glucocorticoid cần cân nhắc kỹ lưỡng, phải
xem xét mức độ nặng của bệnh, liều lượng thuốc để đạt hiệu quả
điều trị mong muốn và thời gian điều trị. Trong trường hợp muốn
nâng nồng độ glucocorticoid trong máu đủ để ức chế ACTH thì có
thể uống liều nhỏ hoặc tiêm tĩnh mạch dạng hấp thu chậm liên tục.
Trong khi điều trị viêm và dị ứng thì dùng liều cao ngắn ngày tốt
hơn.
có thể qua nhau thai và ảnh hưởng đến thai nhi nên cần thận trọng.
Nếu cần thì dùng prednisone.
49. Bệnh lý tự miễn nặng liên quan đến tính mạng cần
phải điều trị tích cực. Nhằm ức chế sự lắng tụ của các
phức hợp miễn dịch, leukocyte và đại thực bào, có thể
dùng liều prednisone 1 mg/ kg/ ngày. Liều này được tiếp
tục đến khi có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra. Sau đó
thì giảm liều dần
- Dạng glucocorticoid dùng tại chỗ ( thuốc bôi trên da,
thuốc xịt, thuốc tiêm trong khớp) ít gây tác dụng toàn thân
nên tương đối an toàn
- Độc tính của thuốc liên quan nhiều đến thời gian
dùng thuốc.
50. Cần tránh tác dụng gây suy thượng thận khi dùng
glucocorticoid.
Dùng liều duy nhất không chia nhỏ, buổi sáng ( 8 giờ sáng), hàng
ngày hay cách ngày.
Chọn loại glucocorticoid tác dụng ngắn hay trung bình, tránh loại
tác dụng dài.
Nếu thời gian dùng thuốc dưới 2 tuần có thể ngưng thuốc bất kỳ
lúc nào. Nếu thời gian dùng trên 2 tuần, dù với liều sinh lý vẫn
phải giảm liều từ từ trước khi ngừng thuốc.
Theo dõi các tác dụng ngoại ý khi điều trị với
glucocorticoid để có thể can thiệp kịp thời.
Trong thời kỳ mang thai, các loại glucocorticoid flour hóa
như fludrocortison, triamcinolon, betamethason,
dexamethasoncó thể qua nhau thai và ảnh hưởng đến thai nhi
nên cần thận trọng. Nếu cần thì dùng prednisone.
51. Thuốc Liều tương
đương (mg)
Tiềm lực
kháng viêm
Tiềm lực
giữ Na
Dạng
Thời gian tác động ngắn ( T1/2 sinh học 8- 12 giờ)
Hydrocortisone 20 1 1 Uống, chích, tại chỗ
Cortisone 25 0.8 0.8 Uống
Thời gian tác động trung bình ( T1/2 sinh học 12- 24 giờ)
Prednisone 5 4 0.8 Uống
Prednisolone 5 4 0.8 Uống, tiêm
Methylprenisolone 4 5 0.5 Uống, tiêm
Triamcinolone 4 5 0 Uống, tiêm, tại chỗ
Thời gian tác động trung bình ( T1/2 sinh học 24- 36 giờ)
Betamethasone 0.6 25 0 Uống, tiêm, tại chỗ
Dexamethasone 0.75 25 0 Uống, tiêm, tại chỗ
