SUGAMMADEX, L’INHIBIDOR SELECTIU DELS AGENTS BLOCADORS NEUROMUSCULARS NO DESPOLARITZANTS

1. FARMACOTERÀPIA
Circ. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 70
SUGAMMADEX, L’INHIBIDOR SELECTIU DELS AGENTS
BLOCADORS NEUROMUSCULARS NO DESPOLARITZANTS
J.J. MACHÍ, N. CARRASCO, E. DÍAZ-MUNIO, M. ARRANZ, M.J. REVILLA, A. FAURA1, T. CASASÍN
Servei de Farmàcia i 1Servei d’Anestèsia i Reanimació. Hospital de Viladecans (Barcelona)
í INTRODUCCIÓ
La inversió que la indústria fa en el disseny de noves
molècules pot ser que no doni els beneficis econòmics necessaris per cobrir el període de vigència de
les patents, per això molts laboratoris opten per desenvolupar medicaments genèrics. Aquest fenomen
produeix un alentiment en el desenvolupament de fàrmacs nous i afecta l’aparició d’aportacions veritablement innovadores. Sugammadex presenta un enfocament farmacològic nou i actual, totalment diferent i
disponible per revertir l’efecte dels blocadors neuromusculars no despolaritzants (BNM ND).
Des de la introducció dels BNM ND els inhibidors
de l’acetilcolinesterasa (AchE) (neostigmina, edrofoni), s’havien utilitzat per disminuir el temps de recuperació del bloqueig neuromuscular. El més gran
inconvenient d’aquests ús, però, és la falta d’activitat
en cas d’un bloqueig neuromuscular profund i
l’activitat que provoca fora de la unió neuromuscular
en activar els receptors tipus muscarínic que provoca
els efectes adversos clàssics de l’estimulació colinèrgica. Per aquest motiu s’administrava atropina (antagonista muscarínic) per compensar aquests efectes,
circumstància que feia més complex el maneig
d’aquestes situacions. Com a alternativa ha aparegut
al mercat sugammadex que com veurem més endavant per l’ estructura i el mecanisme d’acció proporciona una reversió ràpida de qualsevol tipus de profunditat de bloqueig, amb menys efectes adversos, en
pocs minuts i sense la necessitat d’administrar antagonistes muscarínics.
Sugammadex presenta
un enfocament farmacològic
totalment diferent per revertir
l’efecte dels blocadors
neuromusculars no despolaritzants
cíclics capaços de provocar una quelació o encapsulat
de certs compostos endògens i exògens i formar complexos hidrosolubles amb entitats químiques insolubles.3 La seva estructura tridimensional inclou una
cavitat hidrofòbica (diàmetre de 7.5-8.3Ã)4 i un exterior hidrofílic derivat de la presència de grups polars
hidroxils que són hidrosolubles i biològicament estables (figura 1).
ESTRUCTURA I MECANISME D’ACCIÓ
Sugammadex és una nova classe de ciclodextrina
modificada que funciona com a encapsulador específic de BNM ND tipus aminoesteroides (rocuroni i
vecuroni).1,2 Les ciclodextrines són oligosacàrids
18
Figura 1. Estructura d’una ciclodextrina
COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA

2. FARMACOTERÀPIA
Circ. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 71
L’ús que en fa la indústria farmacèutica és molt
ampli com a solubilitzant de fàrmacs altament insolubles.5 La cavitat lipofílica que genera el sugammadex
atrau i uneix molècules de rocuroni o vecuroni i forma complexos6. El mecanisme d’interacció és mitjançant forces de Van der Waals i interaccions hidrofòbiques que mantenen el relaxant muscular en la
cavitat del sugammadex (figura 2). De l’estructura
se’n deriva un mecanisme d’acció nou en formar un
complex amb els blocants neuromusculars (BNM)
rocuroni o vecuroni en plasma que redueix la quantitat de BNM disponible per unir-se als receptors nicotínics a la unió neuromuscular i produeix una reversió
del bloqueig neuromuscular induït pel rocuroni o el
vecuroni durant l’anestèsia. No es tracta d’un revertidor ràpid universal i selectiu per als BNM de tipus
aminoesteroide i com rocuroni i vecuroni, és a dir,
no reverteix el bloqueig induït per altres BNM ND
tipus isoquinoleïnes com cisatracuri, atracuri, mivacuri o BNM despolaritzador com succinilcolina.7
FARMACOCINÈTICA I FARMACODINÀMICA
La inactivació ràpida dels relaxants musculars del
sugammadex es produeix al compartiment extracel·lular per mitjà d’un gradient de concentració.8 La
concentració de relaxant muscular al plasma no unit
al receptor neuromuscular disminueix ràpidament i
permet establir un gradient i un flux de relaxant cap al
torrent sanguini on és ràpidament encapsulat i excretat per via renal en les primeres vuit hores després
d’administrat.
Quant a la farmacocinètica, té una semivida
d’eliminació de 1,8 h, el volum de distribució en estat
estacionari és d’11-14 litres, la taxa d’eliminació és
de 88 ml/min, més del 90% s’elimina abans de 24
hores, motiu pel qual es recomana un temps d'espera
de 24 hores si cal administrar de nou rocuroni o vecuroni després de sugammadex.9, 10
EFECTES ADVERSOS
Sugammadex és inactiu des del punt de vista biològic.
Els diferents estudis han demostrat que és segur i ben
tolerat.11,12,13 La seguretat s’ha avaluat en 1.700
pacients i 120 voluntaris. La reacció adversa notificada més sovint va ser la disgèusia (gust metàl·lic o
amarg) i es va observar principalment després de
dosis iguals o superiors a 32 mg/kg de sugammadex.
En un nombre reduït d’individus es van notificar
reaccions de tipus al·lèrgic (envermelliment i erupció
eritematosa) després de l'administració, una de les
quals va ser una reacció al·lèrgica lleu confirmada.
INDICACIONS I POSOLOGIA
Figura 2. Encapsulació per sugammadex de recuroni per forces de Van
der Waals i interaccions hidrofòbiques. El BNM es manté dins de
l’estructura. Adaptació de Bom. Angew Chem 2002:41;265.
Reversió del bloqueig neuromuscular induït per
rocuroni o vecuroni. En la població pediàtrica només
se’n recomana l’ús en nens i adolescents per a la
reversió de rutina del bloqueig induït per rocuroni. La
posologia varia en funció de la profunditat del bloqueig neuromuscular a revertir: 2 mg/kg en bloquejos
moderats, 4 mg/kg en bloquejos profunds i 16 mg /kg
en bloquejos intensos. No es necessita ajustament de
dosi en ancians i obesos. En insuficiència renal (IR)
només es desaconsella en pacients amb IR greu amb
depuració de creatinina <30 ml/min. En insuficiència
hepàtica greu el temps de recuperació pot ser una
mica més llarg.
COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA
19

3. FARMACOTERÀPIA
Circ. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 72
DISCUSSIÓ
Històricament, al final d’una cirurgia en la qual s’ha
utilitzat un BNM ND, s’administren anticolinesteràsics (neostigmina, edrofoni) per accelerar la recuperació de la funció neuromuscular i evitar paràlisi residual després de l’anestèsia o bé s’opta per esperar una
recuperació espontània que pot trigar més de 30-45
minuts, segons el bloquejant neuromuscular (BNM)
utilitzat.
Tots els revertidors ràpids utilitzats són inhibidors
de la AchE. L’augment de la concentració
d’acetilcolina (Ach) en la unió neuromuscular facilita
l’actuació competitiva amb molècules de BNM ND i
el desplaçament del receptor nicotínic. Cal tenir en
compte que aquesta acció dels anticolinesteràsics té
un efecte sostre de no més de 8-9 minuts, condició
que a vegades pot produir paràlisi residual.14
Quan s’utilitzen BNM és fonamental monitoritzar
el bloqueig, d’aquesta manera es pot controlar l’inici,
la durada i la intensitat d’una manera objectiva. El
més freqüent és estimular el nervi cubital i mesurar la
resposta en el múscul adductor del polze. Així que
s’utilitza un mètode d’estimulació nerviosa anomenat
Tren de quatre estímuls (Train of four, TOF), que
consisteix a aplicar quatre estímuls en dos segons de
corrent supramàxima i de 0,2 ms de durada al nervi
motor perifèric.
La resposta s’avalua amb la relació T4/T1 (TOF
ràtio, TOFr), que és la relació (expressada habitualment en percentatge o en números de l’interval 0-1)
entre la quarta i la primera resposta del TOF. Durant
el recobrament de la transmissió neuromuscular, passem d'una proporció T4/T1 = 0 (bloqueig profund) a
una proporció T4/T1 = 1,0 (reversió total). Un TOFr
superior a 0,9 és el criteri objectiu més fiable per descartar un bloqueig o una paràlisi residuals.15,16
La reversió amb anticolinesteràsics no és efectiva
si es fa abans que hagi començat un cert grau de recuperació espontània (una o dues respostes del TOF).
L'augment d’Ach que es produeix amb la reversió origina una activació no selectiva en totes les sinapsis
colinèrgiques tant nicotíniques com muscaríniques
que provoca efectes adversos com ara bradicàrdia,
hipotensió, augment de salivació, nàusees, vòmits,
diarrea i broncoconstricció. Per això és necessari
combinar-los amb antagonistes muscarínics, anticoli-
20
nèrgics com atropina que també produeixen efectes
adversos com sequedat de boca, visió borrosa i taquicàrdia.
Amb el nou mecanisme d'acció, el sugammadex
evita els efectes indesitjables que produeix
l’antagonització actual si bé potser és més important
que eviti la paràlisi residual postoperatòria i proporcioni una reversió eficaç, segura i sense efectes adversos. Produeix efectes mínims sobre la freqüència cardíaca i la pressió arterial probablement pel fet que no
actua directament sobre receptors nicotínics ni tampoc influeix en l'alliberament o metabolisme de
l’Ach. L'absència d'efectes cardiovasculars i muscarínics pot ser un gran avantatge per utilitzar-lo en
pacients amb patologies cardiovasculars o respiratòries.
És capaç d’antagonitzar la relaxació muscular en
qualsevol moment, fins i tot en estadis profunds de
bloqueig com ara el pitjor escenari que es pot produir en induir l’anestèsia: "no poder intubar, no poder
ventilar" i haver d’administrar ja la dosi total de
BNMND.17,18 S'ha de tenir en compte que si sorgeix
una reintervenció i el pacient està revertit amb sugammadex, es recomana un temps d'espera de 24 hores, és
a dir, hi ha diverses possibilitats: administrar un BNM
ND bencilisoquinoleïnic (cisatracuri, atracuri) o un
BNM despolaritzant (succinilcolina).19
CONCLUSIONS
Aquest nou fàrmac representa una de les grans innovacions farmacològiques en el camp de l'anestèsia
dels últims anys. La recuperació de la funció muscular després de l'anestèsia general pot ser més segura i
entre nou i dotze vegades més ràpida que amb els fàrmacs disponibles fins ara. La reversió o l’eliminació
del bloqueig neuromuscular que es produeix durant
És capaç d’antagonitzar
la relaxació muscular
en qualsevol moment,
fins i tot en estadis profunds
de bloqueig
COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA

4. FARMACOTERÀPIA
Circ. Farm. 2010 vol. 68 núm. 2 - pàg. 73
Un dels avantatges és que es pot
utilitzar en pràcticament tots els
procediments i fins i tot en persones
amb patologia respiratòria associada
o en situacions d'emergència quan
cal posar fi immediatament
l'anestèsia general és un procediment fonamental en
tota intervenció quirúrgica ja que una reversió incompleta pot causar complicacions postoperatòries.
Un dels avantatges és que es pot utilitzar en pràcticament tots els procediments i fins i tot en persones
amb patologia respiratòria associada o en situacions
d'emergència quan cal posar fi immediatament al bloqueig neuromuscular com passa en els pacients que
presenten dificultats d'intubació i ventilació. La reversió incompleta del bloqueig pot comportar complicacions postoperatòries importants com dificultats respiratòries, problemes de visió, debilitat i fatiga. Amb
els fàrmacs usats fins ara hi ha cert risc de paràlisi
residual. En aquest sentit, amb sugammadex la reversió del bloqueig neuromuscular és sempre completa i
el risc d'alteracions cardiovasculars mínim.
Amb aquest fàrmac s'obren noves opcions de
maneig de l'ús de relaxants musculars amb la possibilitat de revertir el bloqueig neuromuscular en qualsevol moment des que s'administra (bloqueig profund)
fins a l’inici de la recuperació espontània.
REFERÈNCIES
1. Bom A, Cameron K, Clark JK. Chemical chelation as a novell method of NMB Reversal: discovery of Org 25969 [abstract). Eur J
Anesthesiol 2 00l; 18:99.
2. Bom A, Bradley M, Camuron K. A novell concept of Reversing neuromuscular block: chemical encapsulation of rocuronium bromide by
a cyclodextrin-based Synthetic-host. Angew Chemv Int Ed Engl
2002; 41:266-270.
3. Alvarez GJA. Muscle relaxants: novelties and future development.
Anaesthesiologie and Reanimation 2002; 12:95-98.
4. Adam M, Bennetl DL, Bon A. Cyciodextrin-derived host Molecules
es Reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromide: synthesis and structure-activity. J Med Chem 2002; 45:18061816.
5. Sneyd JR. Recent Advances in intravenous anaesthesia. Br J Anaesth.
2004; 93 (5) :725-36.
6. Tarver GJ, Grove SJA, Buehanan K. 2-0-substitute cyclodextrins as
Reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromide. Bioorg Med Chem 2002; 10:1819-27.
7. Flockton E, Scanni E, Gomar C, Shields M, Aguilera L. Sugammadex after rocuronium provides faster recovery from neuromuscular
Blockade than neostigmine after cisatracurium. Eur J Anesthesiol
2007: Abstract W 1012 (en premsa).
8. Epemolu O, Bom A, Hope F, Mason R. Reversal of neuromuscular
Blockade and simultaneous increase in plasma rocuronium Concentration after the intravenous Infusion of the novel Reversal agent
Org 25969. Anesthesiology 2003:632-637.
9. Epemolu O, Bom A, Hope F, Mason R. Reversal of neuromuscular
Bloqueig and simultaneous increase in plasma rocuronium Concentration after the intravenous Infusion of the novel Reversal agent
Org 25969. Anesthesiology. 2003; 99 (3) :632-7.
10. Sorgenfrei IB, Norrild K, Larsen PB, Stensballe J, Østergaard D,
Prins ME, et al. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular
block per l'selective relaxant binding agent sugammadex. Anesthesiology. 2006; 104 (4) :667-74.
11. Gijsenbergh F, Ramael S, Houwing N, van Iersel T. First human
exposure of Org 25969, a novell agent to reverse the action of rocuronium bromide. Anesthesiology 2005; 103:695-703.
12. Sorgenfrei IF, Norrild K, Larsen PB, et al. Reversal of rocuroniuminduced neuromuscular block per l'selective relaxant binding agent
sugammadex: a se-finding and safety study. Anesthesiology 2006;
104:667-74.
13. Naguib M, Abdulatif M, Selim M, al-Ghamdi A. Dose-response
studies of the interaction between mivacurium and suxamethonium.
Br J Anaesth 995; 74:26 -30.
14. Miller RD, van Nyhuis LS, Eger EI, Vitez TS, Way WL. Comparative times to peak effect and duration of action of neostigmina and
pyridostigmine. Anesthesiology. 1974; 41 (1) :27-33.
15. Lora-Tamayo D'Ocon JI, Luengo Rodríguez C. Repercussions clíniques de la curarizació residual. A: Relaxants musculars en anestèsia i teràpia intensiva. Álvarez Gómez JA, González Miranda F i
Bustamante Bozzo eds. Editorial Aran. Madrid 2000:227-31.
16. Berg H, Roeder J, Viby-Mogens J, Mortensen CR, Engbaek J,
Skovgaard LT, et al. Residual neuromuscular block is a risk factor
for postoperative Pulmonary complications. Acta Anesthesiol
Scand. 1997; 41 (9) :1095-103.
17. Groudine S, Soto R, Ehlers M, Roberts K, El-Mohtar K. Reversal
from deep neuromuscular Blockade with Org 25969. Anesthesiology. 2005; 103: Abstract A1130.
18. Chingmuh Lee et al. Reversal of profund neuromuscular block by
Sugammadex administered three minutes after Rocurinium. Anesthesiology 110 (5): 1020-1025.
19. Hans D. de Boer, Jacques J. Driessen,, Jan van Egmond, et al.
Non-steroidal neuromuscular blocking agents to re-Establish
paralysis after Reversal of rocuronium-induced neuromuscular
block with sugammadex. Canadian Journal of Anesthesia 55:
124-125 (2008).
COL·LEGI DE FARMACÈUTICS DE BARCELONA
21