GIST und Progression

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Markus Wartenberg vom Lebenshaus Deutschland, referierte souverän über "GIST und Progression". 7. Treffen der GIST-Gruppe Schweiz.

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GIST und Progression

  1. 1. GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) <ul><li>PROGRESS(ION) </li></ul>
  2. 2. Progress(ion) <ul><li>1. WAS BEDEUTET PROGRESS? (PROBLEM DER RESISTENZEN) </li></ul><ul><li>2. WAS ZUNÄCHST TUN BEI PROGRESS? PRÜFUNG/VERIFIZIERUNG </li></ul><ul><li>3. MEDIKAMENTÖSE STANDARD-OPTIONEN ? IMATINIB-ERHÖHUNG + SUNITINIB-THERAPIE </li></ul><ul><li>4. WEITERE MEDIKAMENTÖSE OPTIONEN? NILOTINIB + SORAFENIB </li></ul><ul><li>5. LOKALE OPTIONEN/MAßNAHMEN? RESEKTION, RFA, LITT, & CO. </li></ul><ul><li>6. WAS TUT SICH DERZEIT IN DER GIST-FORSCHUNG? KONZEPTE & KLINISCHE STUDIEN </li></ul>
  3. 3. <ul><li>1. WAS BEDEUTET </li></ul><ul><li>PROGRESS? </li></ul>
  4. 9. Formen des Progresses: <ul><li>Lokaler (fokaler) Progress: Fortschreiten der Erkrankung an einzelnen Stellen </li></ul><ul><li>Systemischer Progress: Fortschreiten der Erkrankung insgesamt </li></ul>
  5. 10. Imatinib-Resistenzen <ul><li>Initial: Unter 5% der Patienten tolerieren Imatinib nicht </li></ul><ul><li>Nur 10 – 15 % primäre Resistenz </li></ul><ul><li>Nach 2- 3 Jahren können sich bei bis zu 65% der zunächst erfolgreich behandelten Patienten teilweise oder völlige Resistenzen bilden </li></ul><ul><li>Aber auch: Patienten mit mets. GIST, die seit 10 Jahren unter Imatinib stabil sind… </li></ul>
  6. 11. Imatinib: Targeted Therapy Imatinib Bindungsstelle Imatinib
  7. 12. Imatinib: Resistenzen Imatinib Bindungstasche Imatinib Mutation
  8. 13. Resistenz <ul><li>Grund, warum Imatinib unter Umständen nicht mehr ausreichend wirkt = neue Mutationen (Sekundär-Mutationen) Zwei wesentliche Resistenz-Mechanismen: </li></ul><ul><li>Target-Resistenz - Veränderung der „KIT-Bindungstasche“ (binding-pocket) - Imatinib-Molekül passt plötzlich nicht mehr </li></ul><ul><li>Target-Modulation mit Aktivierung anderer Kinase(n) Das heißt: Obwohl KIT / PDGFR weiterhin blockiert sind, kommt es zu einem Weiterwachsen der Tumorzellen. Scheinbar finden und aktivieren diese Tumorzellen „Umleitungswege“ </li></ul>
  9. 14. Verändertes Medikament? Veränderte Bindungstasche Medikament Mutation
  10. 15. Problem: Unterschiedliche Mutationen! Veränderte Bindungstasche ???????? Mutation
  11. 16. Mögliche Adressen Sekundär-Mutationen im KIT-Rezeptor E640 D810 C673 T670
  12. 17. <ul><li>2. WAS ZUNÄCHST TUN </li></ul><ul><li>BEI PROGRESS? </li></ul>
  13. 18. Prüfung/Verifizierung eines Progresses <ul><li>Handelt es sich wirklich um einen Progress??? </li></ul><ul><li>Compliance (Therapie-Treue)? </li></ul><ul><li>Progression bestätigt? </li></ul><ul><li>Histologie bestätigt? </li></ul><ul><li>Symptome vorhanden? </li></ul><ul><li>Unmittelbar drohende Gefahr? </li></ul>
  14. 19. Prüfung/Verifizierung eines Progresses <ul><li>Handelt es sich wirklich um einen Progress? </li></ul><ul><li>Compliance (Therapie-Treue)? </li></ul>
  15. 20. Prüfung/Verifizierung eines Progresses <ul><li>Handelt es sich wirklich um einen Progress? </li></ul><ul><li>Progression bestätigt? </li></ul>
  16. 23. Prüfung/Verifizierung eines Progresses <ul><li>Progression bestätigt? </li></ul><ul><li>Choi Ansprech-Kriterien? </li></ul><ul><li>Expertise/Erfahrung des Radiologen mit GIST? </li></ul><ul><li>Check der Bilder oder nur Report? </li></ul><ul><li>Weitere Optionen der Experten: </li></ul><ul><li>Blutspiegel-Bestimmung (Plasma-Level) </li></ul><ul><li>PET-Untersuchung </li></ul>
  17. 24. Prüfung/Verifizierung eines Progresses <ul><li>Handelt es sich wirklich um einen Progress? </li></ul><ul><li>Histologie bestätigt? </li></ul>
  18. 25. C-KIT/CD117 positive Tumoren GIST GIST Malignes Melanom Pleomorphes Sarkom
  19. 26. Prüfung/Verifizierung eines Progresses <ul><li>Handelt es sich wirklich um einen Progress? </li></ul><ul><li>Symptome vorhanden? Unmittelbar drohende Gefahr? </li></ul>
  20. 27. Prüfung/Verifizierung eines Progresses <ul><li>Bei Progress >>> NICHT ANGEBRACHT: </li></ul><ul><li>Kopflose/operative Hektik </li></ul><ul><li>Druck durch den behandelnden Arzt </li></ul><ul><li>In der Regel: Zeit für eine Zweitmeinung… </li></ul><ul><li>Je nach individueller „Patienten-Situation“ kann auch eine Option sein: </li></ul><ul><li>„ Eng beobachten und abwarten – vor Therapie-Wechsel…“ (Spiel auf Zeit!) </li></ul>
  21. 28. Progressionskiriterien <ul><li>Neue Läsionen/Metastasen </li></ul><ul><li>Intratumorale “Knoten” (Läsion in einer Läsion) </li></ul><ul><li>Zunahme der Tumorgröße </li></ul><ul><li>(Nicht durch Flüssigkeitszunahme ansprechender Läsionen bedingt!) </li></ul><ul><li>Zunahme der Tumordichte </li></ul>
  22. 29. <ul><li>3. WELCHE MEDIKAMENTÖSEN </li></ul><ul><li>STANDARD -OPTIONEN </li></ul><ul><li>GIBT ES BEI PROGRESS? </li></ul>
  23. 30. Erhöhung der Dosis Imatinib auf bis zu 800mg/Tag <ul><li>Studie: - Patienten unter 400mg Imatinib pro Tag progredient erhielten die doppelte Dosis von 800mg/Tag - Bei etwa jedem dritten Patienten (29-39%) sprach der Tumor (meist mit einer Stabilisierung) wieder darauf an - Bis zu 20% aller Patienten - über 2 Jahre von der Dosis- Eskalation profitiert </li></ul><ul><li>Vermutung: Hauptsächlich Patienten, - die mit der Zeit zu wenig Wirkstoff im Blut hatten - mit Exon-9-Mutationen (von Anfang an zu wenig Wirkstoff) </li></ul>
  24. 31. Behandlung mit 2nd-line Therapie: Sunitinib/Sutent® <ul><li>Forschungscode: SU 11248 </li></ul><ul><li>Wirkstoff: Sunitinib malate </li></ul><ul><li>Produktname: Sutent® </li></ul><ul><li>Hersteller: Pfizer </li></ul><ul><li>Zulassung: Erstlinientherapie RCC (Nierenkrebs) </li></ul><ul><li>Zweitlinientherapie GIST </li></ul><ul><li>Gruppe: Target-Therapien </li></ul><ul><li>Art: Tyrosinkinase-Inhibitor – </li></ul><ul><li>Multitarget = Signaltransduktionshemmer </li></ul><ul><li>Hemmung: KIT, PDGFR, VEGF, FLT, RET, CSF </li></ul><ul><li>Darreichung: Oral = 12,5mg, 25mg und 50mg Hartgelatine-Kapseln </li></ul><ul><li>Therapie: Zyklustherapie – 6 Wochen </li></ul><ul><li>(4 Wochen Therapie – 2 Wochen Pause) </li></ul><ul><li>Standarddosierung: 50mg/Tag für 4 Wochen (Zulassung) </li></ul><ul><li>Sonstige Dosierungen: 37,5mg/Tag durchgehend (Klinische Praxis) </li></ul>
  25. 32. Behandlung mit 2nd-line Therapie: Sunitinib/Sutent® <ul><li>„ Neue“ Nebenwirklungen – im Vergleich zu Imatinib: </li></ul><ul><li>Entzündungen der Schleimhäute (Mundschleimhäute) </li></ul><ul><li>Hand-Fuß-Syndrom </li></ul><ul><li>Therapiebedingter Bluthochdruck </li></ul><ul><li>Schilddrüsenunterfunktion </li></ul><ul><li>Ohne detaillierte Studienergebnisse/Statistiken etc. – hier: </li></ul><ul><li>Mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung ca. 6 – 8 Monate </li></ul><ul><li>Aber: Es gibt auch etliche Patienten die weit über 2 Jahre profitieren </li></ul><ul><li>Alle „Subgruppen“ profitieren von der Sunitinib-Therapie </li></ul><ul><li>TTP und OS bei Wildtyp und Exon 9 – deutlich besser als bei Exon 11 </li></ul><ul><li>„ Benefit“ von Sunitinib unabhängig von vorausgehender Imatinib-Dosis </li></ul>
  26. 33. <ul><li>4. WELCHE WEITEREN ( GEPRÜFTEN ) </li></ul><ul><li>MEDIKAMENTÖSEN OPTIONEN </li></ul><ul><li>GIBT ES BEI PROGRESS? </li></ul>
  27. 34. Behandlung mit Nilotinib/Tasigna® („off label“ oder Studie) <ul><li>Zweite Generation der Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib-Tochter) </li></ul><ul><li>Targets: KIT, PDGFRA und BCR-ABL (CML) </li></ul><ul><li>Deutlich höhere intrazelluläre Konzentration als Imatinib </li></ul><ul><li>Phase I Studie (mit 800mg/Tag Monotherapie) brachte: Medianes PFS von 168 Tagen </li></ul><ul><li>Nilotinib in der Drittlinie: 47 % PR + SD 40% > 3 Monate Behandlung </li></ul><ul><li>PFS = 12 weeks und OS = 34 weeks </li></ul><ul><li>Daten der weltweiten Phase III Studie stehen aus. Problem: Studiendesign – führt möglicherweise nicht zur Zulassung </li></ul><ul><li>Nebenwirkungen – ähnlich Imatinib (trotz höherer Dosierung) </li></ul>
  28. 35. Behandlung mit Sorafenib/Nexavar® („off label“) <ul><li>Multikinase-Inhibitor </li></ul><ul><li>Zugelassen bei RCC (Nierenkrebs) und Leberkrebs </li></ul><ul><li>Targets: KIT, VEGFR, PDGF, RAS, RAF, MEK, ERK </li></ul><ul><li>Gibt wenige Studienergebnisse bei GIST – die sind aber vielversprechend – für off label Einsatz </li></ul><ul><li>Erste aufbereitete Daten zeigen: PFS = 5,7 months mOS = 8,5 months </li></ul><ul><li>Praxis: teilweise Patienten deutlich über 1 Jahr PR bzw. SD </li></ul><ul><li>Nebenwirkungen ähnlich wie bei Sunitinib </li></ul><ul><li>Derzeit keine Chancen für weitere Studien/Zulassung – jedoch evtl. Nachfolge-Substanz??? </li></ul>
  29. 36. Sonstige Optionen??? <ul><li>Problem der Erfahrungen/Daten >>> experimentell </li></ul><ul><li>Kombinationstherapie Imatinib + RAD001 (Everolimus/Afinitor®) </li></ul><ul><li>Dasatenib (Sprycel®) – keine Daten/“Erfolgsmeldungen“ </li></ul><ul><li>In der Regel – bevor keine Therapie: </li></ul><ul><li>Zurück zu Imatinib („Ein wieder Ansprechen!?“) </li></ul><ul><li>„ Keine Experimente mit Chemotherapien!“ - Keine Wirksamkeit - Ethische Frage </li></ul>
  30. 37. <ul><li>5. WELCHE LOKALEN OPTIONEN / </li></ul><ul><li>MAßNAHMEN GIBT ES BEI PROGRESS? </li></ul>
  31. 40. Lokale Optionen/Maßnahmen <ul><li>Operation/Resektion Messer </li></ul><ul><li>„ Verkochen“ einzelner Metastasen in der Leber </li></ul><ul><li>- RFA Radiofrequenzablation Hitze </li></ul><ul><li>- 3D-gesteuerte RFA – nur in Innsbruck Hitze </li></ul><ul><li>- LITT (Laser indizierte Thermotherapie) Hitze </li></ul><ul><li>„ Abtöten“ einzelner Metastasen in der Leber Kälte Kryoablation (keine Erfahrungen/Daten bei GIST) </li></ul><ul><li>Interne Bestrahlung durch SIRT (Kügelchen) Strahlung (Einzellfallberichte) </li></ul><ul><li>Chemoembolisation Zytostatika </li></ul><ul><li>Extrem selten = Knochenmets. – evtl. Bestrahlung Strahlung </li></ul><ul><li>Transplantation (Leber) – bisher keine Option </li></ul>
  32. 42. <ul><li>6. WAS TUT SICH DERZEIT IN DER </li></ul><ul><li>GIST-FORSCHUNG BZGL. PROGRESS? </li></ul>
  33. 43. Ansätze in der GIST-Forschung (1) <ul><li>Die wichtigsten Themen/Fragen: </li></ul><ul><li>Mehr Wissen über Resistenz-Mechanismen notwendig </li></ul><ul><li>Wie kann man die Resistenzen vermeiden bzw. hinauszögern? </li></ul><ul><li>(zusätzliche Targets, Kombinationen, Sequenzen???) </li></ul><ul><li>Kombination/Einfluss anderer Therapien auf TTP bzw. OS: - Operation? - Bestrahlung? </li></ul><ul><li>Generell: Neue für GIST relevante Zielstrukturen / Targets? </li></ul><ul><li>Progress: Weitere Optionen… </li></ul>
  34. 44. Ansätze in der GIST-Forschung (2) <ul><li>Direkte KIT- bzw. PDGFR-Hemmung </li></ul><ul><li>Indirekte Hemmung – KIT-Netzwerk = Boten (Signalkaskade) </li></ul><ul><li>KIT-Stabilisierung (Chaperone, HSP 90) Hemmung unabhängig von der Mutation! </li></ul><ul><li>KIT-Kontrolle (HDAC-Inhibitoren) </li></ul><ul><li>Neue Zielstrukturen wie z.B. DREAM-Komplex </li></ul>
  35. 45. GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) <ul><li>PROGRESS(ION) </li></ul>

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