Tratamiento Farmacológico del Trastorno Bipolar efectos secundarios 44pag

Rev Psiquiatr Urug 2008;72(1):21-64

Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el
adulto*
Revisión

Hasta hace dos décadas, “tratamiento las grandes agencias regulatorias, como la Autor
del trastorno bipolar” era sinónimo de: FDA en EE. UU. o la EMEA en la Unión
litio y/o neurolépticos en la fase maníaca, Europea. Pero además saben que si pro-
antidepresivos más litio en la fase depre- mueven una indicación inadecuada de
siva, y litio en los períodos libres. En las sus productos, al poco tiempo el engaño Álvaro D’Ottone
últimas dos décadas el tratamiento del se convierte en un boomerang. De todos Médico Psiquiatra. Ex Profesor Ad-
junto de Clínica Psiquiátrica.
trastorno bipolar (TB) se ha enriquecido modos, el hecho de que en las comparaciones
con la llegada de nuevos fármacos, pero directas entre fármacos con indicaciones
además, y fundamentalmente, ha empezado análogas, un fuerte predictor de que el
a apoyarse en trabajos de farmacología fármaco A será superior al B es que el
clínica de creciente calidad metodológica. ensayo clínico esté esponsoreado por la
Mínimamente, debería exigirse que la compañía que produce A, ha generado
eficacia de un fármaco se establezca a la demanda de estudios solventados sin
través del esquema “randomized con- participación de las empresas3-5.
trolled trial” (RCT). Es indiscutible que
Dado el enorme costo que actualmente
estos estudios doble ciego, con un grupo
tiene un estudio que aspire a incluir
de pacientes recibiendo el fármaco en
número de pacientes y metodologías que
estudio y el otro un placebo o una droga
le den verdadera significación a sus resul-
sólidamente establecida, son un soporte
tados, las únicas instituciones, fuera de
imprescindible para aceptar como útil y
las empresas farmacéuticas que pueden
como razonablemente inocuo un nuevo
costearlos, son los grandes institutos públi- * Los conceptos aquí expresa-
medicamento o una nueva indicación. dos sintetizan la experiencia y
cos, como el Instituto Nacional de Salud
Esto se hace evidente al considerar que reflexión del autor, así como el
de los EE. UU. Este solventó el estudio estudio de lo que este ha podido
la tasa de respuesta al placebo de los
“Programa sistemático de profundización abarcar dentro de la profusa
pacientes deprimidos ¡o maníacos! es de bibliografía que se publica sin
en el tratamiento del trastorno bipolar” cesar. La edición 2007 de la
un 30%2. Pero deben ser complementados
(STEP-BD, por su sigla en inglés), pensado monumental obra de Goodwin y
por estudios que se puedan desarrollar en Jamison1 es, a nuestro juicio, la
como un “ensayo clínico práctico” que
condiciones más cercanas a la situación mejor síntesis reflexiva de todo el
pretende aunar el rigor metodológico de conocimiento a esa fecha sobre
del clínico que día a día, habitualmente
los estudios en doble ciego con la realidad el trastorno bipolar, incluyendo
en la soledad del consultorio, debe tomar su farmacología clínica. Solo
de las situaciones clínicas. El STEP-BD ellos han podido analizar una
decisiones aplicables a cada paciente en
ingresó 4.361 pacientes, entre 1998 y 2005; bibliografía de miles de artícu-
particular. los, fruto de una dedicación de
analiza los resultados de tratamientos en décadas, incluyendo los 17 años
Además, los ensayos RCT suelen ser plazos prolongados (seguimientos por años) que separan las dos ediciones
solventados por las compañías que han y permite extraer mucha información clínica de su tratado. Creemos que una
frase de esa obra enmarca todo
desarrollado el fármaco en estudio. Esto además de la terapéutica: suicidalidad, el tema a abordar: “La toma de
no debe ser visto a priori como un hecho curso de la enfermedad, comorbilidades, decisiones clínicas es el arte de
realizar elecciones prudentes
negativo: las compañías tienen sus códigos repercusión sobre la calidad de vida de basadas en información insu-
éticos, y deben sortear las exigencias de pacientes y cuidadores. Al presente se han ficiente”.

A. D’Ottone|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 21

publicado más de 60 artículos basados en Las tendencias actuales en la terapéu-
Revisión los datos del STEP-BD. tica del TB incluyen:
En una de sus ramas, se comenzó Énfasis en el uso de estabilizadores.
yyy
entrenando a los psiquiatras que iban a
Creciente prevención contra el uso
yyy
realizar el seguimiento de los pacientes
liberal de los antidepresivos.
en los estándares farmacológicos más
aceptados para el TB. Si bien en el inicio Novedades terapéuticas consolidadas
yyy
del estudio el único fármaco aprobado en los últimos años:
por la FDA para “profilaxis de manía y
Šy lamotrigina
depresión en pacientes bipolares” era el
litio, la gran aceptación que había alcan- Šy quetiapina
zado el valproato para la misma finalidad
Šy psicoeducación
(expresada en el incremento de su pres-
cripción y en que en muchos consensos y
guías terapéuticas se lo ubicara como de
El concepto que debe regir la tera-
primera línea junto con el litio) hizo que
péutica del TB es considerarlo como una
junto al litio fueran los dos estabilizadores
condición o vulnerabilidad permanente,
recomendados. Como antidepresivos, se
cuya característica es la inestabilidad del
optó por la paroxetina y el bupropion,
ánimo; por lo tanto, si se puede hablar
basados en los trabajos que los indicaban
de un tratamiento de la enfermedad y
como de menor riesgo que otros antide-
no sólo de su expresión sintomática más
presivos, en particular, los tricíclicos, en
conspicua (las crisis depresivas y manía-
cuanto a inversión del humor. El proto-
cas), los estabilizadores constituyen el eje
colo luego se abría a ensayos con otros
del tratamiento.
fármacos, y evaluó también el valor de
tres tipos de intervenciones psicosociales, ¿Qué es un estabilizador? Se puede
la terapia cognitivo-comportamental, la plantear una definición ideal: es un dis-
terapia enfocada a la familia y la terapia positivo terapéutico que permitiría tres
de los ritmos sociales e interpersonal. El objetivos:
costo del STEP-BD fue de 40 millones de
1. Eliminar una crisis actual depresiva
dólares. Otros estudios de este tipo son
(D) o maníaca (M), llevando a la euti-
los de la Stanley Foundation Network, el
mia.
EMBLEM y el Barcelona Bipolar Disor-
ders Program. 2. Evitar las futuras crisis.
3. Mejorar los “estigmas” intercríticos,
Importancia del tratamiento como las situaciones subsindrómicas
que no clasifican para “episodio” D o M
pero generan sufrimiento y repercusión,
El TB no tratado implica para sus así como las disfunciones emocionales
portadores una reducción promedio en y cognitivas presentes aun en períodos
las expectativas de vida de 9 años, y de 14 aparentemente “libres”.
años en productividad laboral. En cambio,
el tratamiento limita dicha reducción a
2,5 y 4 años, respectivamente. Pero todo clínico sabe que el control
perfecto de esta enfermedad se obtiene

página 22|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay| Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en el adulto

muy raramente, y menos utilizando una acción antimaníaca y la respuesta no se
sola droga, aun en un marco de alianza correlaciona totalmente con el nombre Revisión
terapéutica que permita realizar varias del grupo al cual pertenecen.
intervenciones más, biológicas y no biológi-
En concreto, tienen acción estabiliza-
cas. Estas últimas incluyen prioritariamente
dora los cinco fármacos así nombrados,
el manejo de los factores precipitantes de
pero corresponde agregar a la lista:
episodios, como duelos, estrés, privación
de sueño y horarios irregulares, y uso a. Varios antipsicóticos que han demos-
inadecuado de sustancias trado una acción antirrecurrencial,
al menos en algún tipo de situación
Por lo tanto, se puede pasar a una defi- * En 1990 Goodwin proponía
clínica (especialmente: olanzapina, una definición que incluía los
nición más modesta de los estabilizadores,
quetiapina, haloperidol). puntos 1 y 2; años después, tanto
centrada en el punto 2, rediseñándola Bowden como Sachs proponían
como: “Espaciar y atenuar las futuras b. Los antidepresivos, en el pequeño “activo contra M y/o D y/o recu-
rrencia” (bastaba pues con una
crisis, maníacas y/o depresivas”. De este número de pacientes bipolares que sola acción) y en 2001 Ghaemi
modo, consideraremos “estabilizadora” los necesitan a permanencia para no planteaba una intermedia (eficaz
contra recurrencia y contra M
la acción de cualquier fármaco que con- recaer en depresión. y/o D). En 2007 Goodwin se
tribuya a la prevención de algún tipo de centra en el punto 2.
c. De algún modo, merecen el nombre de
crisis (acción antirrecurrencial) dando
estabilizadores (al menos, de coadyu-
menos peso a la eficacia en los episodios
vantes) los sedantes e hipnóticos que
agudos*.
mejoran la resiliencia del paciente
También debemos reconocer que la frente a la acción desestabilizadora
enfermedad suele escaparse del control de la ansiedad situacional y de la des-
por estabilizadores, y exige en las crisis regulación del sueño.
el uso de medidas que implican el riesgo
de desestabilización: así ocurre cuando
indicamos antidepresivos (o ECT) en la También corresponde hacer una exten-
fase depresiva (riesgo de pasaje a la manía sión del concepto de “antidepresivo”
o de aceleración de ciclos) o cuando recu- (abreviador de la duración de un episodio
rrimos a un neuroléptico para “bajar” una depresivo) a fármacos que no se rotulan
manía furiosa sabiendo que aquel puede bajo ese nombre.
propiciar el pasaje a la depresión.
Por ejemplo, el litio y la lamotrigina han
Los textos de farmacología agrupan a la demostrado cierta eficacia en tratamiento
mayoría de los fármacos de uso psiquiátrico monodroga para rescatar a pacientes de
en cuatro grandes grupos: antipsicóticos, una fase depresiva ya instalada. Lo mismo
antidepresivos, estabilizadores (litio, val- puede decirse de la quetiapina.
proato, carbamazepina, oxcarbazepina y
Los antipsicóticos son todos útiles en
lamotrigina) y el grupo de los ansiolíticos,
el control de los síntomas maníacos.
sedantes e hipnóticos. Pero los nombres
con que se agrupan estos fármacos no Dado que el litio, valproato, carbama-
tienen que “embretar” nuestra visión sobre zepina y oxcarbazepina son útiles como
ellos, en cuanto a sus acciones reales en el antimaníacos, se puede pensar que otro
TB. Debemos, en cambio, preguntarnos estabilizador, la lamotrigina, puede ser
qué fármacos tienen, en el TB, acción útil en la manía; sin embargo, esto no se
estabilizadora, acción antidepresiva, o ha demostrado.


Finalmente, si por acción “antipsi- neurolépticos sedativos (no disponemos
Revisión cótica” en sentido estricto entendemos de ziprasidona ni olanzapina inyectables,
la capacidad de mejorar los síntomas que en tanto más inofensivas en cuanto
psicóticos (delirios, alucinaciones, extra- a reacciones extrapiramidales, serían en
vagancias del comportamiento), entonces principio preferibles a los neurolépticos).
los fármacos que normalizando el humor Si la situación no exige el neuroléptico
maníaco o depresivo llevan a una mejoría inyectable, puede recurrirse a benzodia-
de aquellos, merecerían ese nombre en el zepinas a dosis altas, orales o inyectables,
campo de la bipolaridad. para mejorar la agitación inicial con menos
impregnación neuroléptica.
Se abordará a continuación el trata-
miento de las tres fases del TB. Se revisará El tratamiento de fondo del episodio
las características farmacoclínicas de cada puede basarse en monoterapia con litio,
droga cuando se las estudie en la fase de valproato, carbamazepina, oxcarbazepina
estabilización. o un antipsicótico, típico o atípico. Sin
embargo, en especial en pacientes con un
cuadro severo, o que no tienen una clara
Tratamiento de la manía, la hipomanía historia anterior de buena respuesta a este
y los episodios mixtos enfoque monodroga, el clínico se inclinará
por una combinación de un antipsicótico
con 1 ó 2 estabilizadores (litio y/o antico-
El manejo farmacológico de la manía, micial). Se considera que la respuesta al
la hipomanía y los episodios mixtos no valproato y a los antipsicóticos suele ser
tiene diferencias sustanciales, excepto en más rápida que la obtenida con el litio.
que por su menor intensidad sintomática,
la hipomanía raramente exige medidas Todos los antipsicóticos atípicos han
muy contundentes. Por tal razón, en este demostrado eficacia contra la manía, y
parágrafo el término “manía” engloba las han obtenido la aprobación de la FDA
tres clases de cuadros antedichos. Aunque para este uso6. Parece preferible, cuando
parezca obvio, se debe recordar que los se puede prescindir de la vía inyectable,
síntomas depresivos presentes en los epi- utilizar un antipsicótico atípico en vez de
sodios mixtos no deben ser tratados con un neuroléptico –pero esto no es una regla
antidepresivos, que suelen empeorarlos; inviolable–. La olanzapina y la quetiapina
su mejoría se producirá en la medida que tienen mayor acción sedativa propia que
el cuadro agudo se controle con el trata- la risperidona, aripiprazol y ziprasidona.
miento estándar de la manía. La olanzapina, a nuestro juicio, permite
una escalada más rápida de dosis que la
El abordaje farmacológico de la manía quetiapina, al generar menos riesgo de
requiere, para seguridad del paciente y hipotensión ortostática.
abreviación de las latencias terapéuticas,
distintos pasos y combinaciones. Las dosis de los antipsicóticos para
el tratamiento de la manía suelen estar
En el inicio, el manejo de emergencia en la mitad superior del rango usual en
suele necesitar el uso de neurolépticos esquizofrenia: en mg/día, 7,5 a 15 mg para
intramusculares para combatir la agi- el haloperidol, 15 a 30 para olanzapina,
tación de un paciente que además suele 400 a 800 para quetiapina, 4 a 6 para
negarse a la medicación oral. En nuestro risperidona, 120 a 160 para ziprasidona,
país usamos el clásico haloperidol, y/o los 15 a 30 para aripiprazol.


Es totalmente desaconsejable iniciar ser menor de 70 microgramos /mL, ni
el tratamiento con una inyección de neu- mayor a 120. Debe descartarse embarazo Revisión
roléptico de depósito, debido al riesgo de antes de utilizarlo. Antes o enseguida del
desencadenar una acatisia o un síndrome comienzo, deberá realizarse un funcional
neuroléptico maligno que no podrá ser hepático.
combatido con la retirada del fármaco.
La carbamazepina (CBZ) ha sido exten-
Primero debe probarse por vía oral o inyec-
samente probada como antimaníaco10, 11,
table no depot la tolerancia del paciente,
pese a lo cual no cuenta aún con la apro-
a la dosis equivalente a la de depósito que
bación de la FDA para esta indicación.
se piensa utilizar, y hacerlo por tiempo
Se afirma12 que la CBZ cuenta con un
suficiente (no menos de un mes). Una
volumen de datos como antimaníaco
ampolla de decanoato de haloperidol de
superior al que tenía el litio cuando la
200 mg (4 mL) equivale a una dosis diaria
FDA lo aprobó para este uso. Su principal
de 10 mg de haloperidol oral o 6,5 mg de
dificultad en la práctica tiene que ver con
inyectable de eliminación rápida.
las interacciones que puede tener con
En cuanto a las dosis de litio, debería otros fármacos, dado que es un inductor
alcanzarse aproximadamente 1,0 a 1,2 del metabolismo de múltiples drogas,
mEq/L de litemia, lo cual puede requerir incluso el de ella misma.
dosis altas, dado que en fase maníaca
Usado como monodroga, la CBZ se
la excreción de litio está acelerada. Se
instala en una dosis inicial de 400 a 800
recomienda en esta fase repartir la dosis
mg/día, dividida en cuatro tomas si es de
diaria en tres tomas, inicialmente de 300
liberación inmediata, o en dos si es de tipo
a 450 ó 500 mg cada una, ajustando luego
liberación controlada. La dosis diaria se
si es necesario, basados en la evolución,
aumenta en 200 mg cada 2 a 4 días. La
la tolerancia y la litemia. Los controles
dosis objetivo varía entre 800 y 1.600 mg
paraclínicos usuales previos al tratamiento
diarios. Esta instalación gradual evita los
con litio son: test de embarazo, ECG en
frecuentes síntomas de neurotoxicidad
mayores de 40 años o con trastornos del
(obnubilación, diplopía, ataxia) mientras
ritmo cardíaco, hemograma, evaluación
se llega en aproximadamente un mes a un
de la función renal (examen de orina y de
equilibrio entre el aumento de concentra-
creatininemia) y de la función tiroidea.
ción sanguínea por aumento y acumula-
Solo los dos primeros son imprescindibles;
ción de la droga, versus el aumento de su
el resto se puede realizar días después de
eliminación por autoinducción13-15. Test de
comenzado el tratamiento.
embarazo (por ser altamente teratógena)
El valproato (VAL) en monoterapia y ECG en mayores de 40 (contraindicada
por instalación rápida se ha mostrado tan en los bloqueos aurícula-ventriculares de
velozmente eficaz como el haloperidol o grado 2 y 3) son obligatorios previamente
la olanzapina en algunos estudios7-9. Esta al inicio. También debe obtenerse en los
forma de instalación comienza con 20 mg primeros días hemograma y funcional
por kg de peso corporal (tres tomas diarias hepático para base de ulterior compara-
de 500 mg para una persona de 75 kg). ción, porque puede provocar leucopenia
La alternativa clásica de instalación es y disfunción hepática. Las personas con
comenzar por 250 mg cada 8 horas. El ancestros de raza amarilla tienen cierta
nivel sanguíneo a alcanzar no debería propensión al síndrome de Stevens-Johnson


por CBZ (ver la descripción del síndrome neurolépticos, especialmente haloperidol.
Revisión en el parágrafo sobre lamotrigina, en Este síndrome es en definitiva análogo al
Tratamiento de mantenimiento). producido por intoxicación con litio, sólo
que apareciendo con litemias dentro del
La oxcarbazepina (OXC) es un fármaco
rango. No parece tener una frecuencia
análogo a la carbamazepina, práctica-
que deba llevar a evitar la asociación, pero
mente la misma fórmula estructural pero
el clínico deberá estar alerta si aparece
con un oxígeno más. En el primer paso
un cuadro de confusión mental u otros
metabólico, la carbamazepina se oxida a
indicadores de encefalopatía aguda. Se
un metabolito activo, y la OXC se reduce,
ha recomendado que cuando se usa esta
también a un metabolito activo. En el paso
combinación, la litemia no pase de 1,0 y
siguiente ambas desembocan en el mismo
el neuroléptico se use a dosis moderadas.
metabolito inactivo. La gran diferencia con
Si el tratamiento farmacológico no se
la CBZ es que no tiene autoinducción, y
muestra eficaz y se decide añadir electro-
tiene muchas menos interacciones. Solo
convulsoterapia, también debe reducirse
se consideran de importancia clínica la
la litemia, por riesgo incrementado de
inducción del metabolismo de la lamotri-
neurotoxicidad.
gina, el clonazepam, los anticonceptivos
orales, con riesgo de ineficacia, y de los La combinación del litio con valproato
calcioantagonistas dihidropiridínicos puede aumentar la sedación y el temblor
(nifedipina, amlodipina). Por otra parte, que cada uno es capaz de producir. Hay
su metabolismo no es bloqueado por el reportes aislados de neurotoxicidad por la
valproato. Otra diferencia es que no se ha asociación del litio con carbamazepina
comprobado que produzca leucopenia.
Si el paciente estaba recibiendo lamo-
No tiene por ahora (mientras se la trigina y se va a utilizar valproato, hay que
está estudiando) un cuerpo de estudios recordar que este eleva sustancialmente el
controlados que hagan aconsejable su nivel sanguíneo de la primera. Esto puede
uso en monoterapia antimaníaca, aunque llevar a una situación análoga a la de un
puede ser un buen coadyuvante16-18. No se aumento brusco de dosis, y precipitar
conocen correlaciones útiles entre nivel un síndrome de Stevens-Johnson. Por
plasmático y resultados terapéuticos19. lo tanto, en el momento de introducir el
valproato deberá reducirse a la mitad la
dosis de lamotrigina.
El problema de las interacciones en la
La carbamazepina disminuye las con-
terapia combinada de la manía
centraciones plasmáticas de haloperidol
y todos los atípicos; del valproato, la
Mientras el conjunto de fármacos lamotrigina, el clonazepam, el midazolam,
elegidos no incluya la carbamazepina, y probablemente otras benzodiazepinas,
el problema de las interacciones entre así como el bupropion, el citalopram y los
aquellos no es muy relevante. tricíclicos.

El litio no tiene interacciones farma- Con el valproato las interacciones
cocinéticas con los demás psicofármacos. farmacocinéticas son de ida y vuelta, ya
Su interacción farmacodinámica más que el valproato inhibe el metabolismo
temida es el síndrome neurotóxico que se de la CBZ en varios puntos de su cadena
ha descrito para la combinación litio más metabólica, tanto algunos donde se trans-


forma en metabolitos activos pero más que venían cumpliendo efectivamente con
tóxicos, como inactivos. Y esto puede no un tratamiento estabilizador. Revisión
reflejarse en la concentración sérica total
Al igual que en la depresión, hay un
de la carbamazepina.
porcentaje no despreciable de pacientes
En términos prácticos, cuando se que se muestran refractarios (pasan a
combina con valproato, lo aconsejable una manía o hipomanía subcrónica) cuya
es monitorear más estrechamente las mejoría demora de 2 a 6 meses. A veces
enzimas hepáticas y utilizar una dosis no resulta claro si el paciente finalmente
menor de CBZ de la que se usaría en mejoró gracias al (ineludible) tesón tera-
monoterapia. péutico del psiquiatra, o a la evolución
natural del proceso.
Con el litio las interacciones de la CBZ
son farmacodinámicas. Son aditivos sus Está de más recordar que a partir de
efectos de neurotoxicidad leve. Se oponen cierto momento (a veces, desde el princi-
en varios niveles: el litio, que es mieloes- pio) la severidad o la mala evolución del
timulante, suele compensar la discreta cuadro –o su presentación en el primer
disminución de la leucocitosis que la CBZ trimestre del embarazo–, deben llevar a
suele generar (no así la rara pero grave plantear la electroconvulsoterapia. Faltan
aplasia medular por CBZ). El litio compensa estudios RCT que avalen el uso de ECT en
y sobrepasa el efecto antidiurético de la manía. Ello puede deberse a varias razo-
CBZ, protegiendo contra la hiponatremia nes; la siguiente no es la menor: “el efecto
que esta puede producir. es a menudo tan dramático que realizar
estudios controlados parece innecesario”
En síntesis, de no existir razones para
(Goodwin & Jamison). No está sólidamente
proceder de otro modo, olanzapina sola, u
establecida la pauta a seguir en cuanto
olanzapina más litio podría ser la primera
a aplicación uni o bilateral de electrodos
aproximación terapéutica en una manía
(aunque hay reportes de falta de eficacia
típica. Se considera que a los 10 días de
en uso unilateral). Tampoco cuántas
tratamiento debería obtenerse respuesta
sesiones son el número estándar.
(no hablamos de remisión, que sólo se
consigue en uno o dos meses). Parece lógico que si un paciente está
bajo anticomiciales y/o benzodiazepinas
Si transcurridos 10 días no hay res-
(en particular, el clonazepam), se utilice
puesta, debe maximizarse las dosis de los
un estímulo más potente o se reduzca la
medicamentos; si en una semana no ha
dosis de aquellos para asegurar la eficacia
comenzado una mejoría, se cambiará el
de la aplicación. En los pacientes bajo litio,
antipsicótico y/o se agregará valproato,
debe evitarse litemias mayores a 1,0 para
carbamazepina u oxcarbazepina. De ser
que la ECT no favorezca la neurotoxicidad
posible, los agregados o los cambios deben
de este ion.
hacerse de a uno por vez, para poder
evaluar su repercusión. Al igual que en la depresión, el uso de
ECT en manía no es de primera elección
En cuadros con intensa agitación o
por los efectos amnesiantes que luego de
delirio puede hacerse necesario comen-
obtenida la eutimia, dilatan la reintegra-
zar con (o llegar en pocos días a utilizar)
ción a la vida normal.
haloperidol y la combinación de litio +
VAL, CBZ u OXC. Lo mismo puede decirse Se ha planteado que la aplicación de
de las manías que irrumpen en pacientes ECT en la manía aumenta la probabili-


dad de que los episodios futuros (M o D) El tratamiento farmacológico de las
Revisión sean de mayor severidad (concretamente, depresiones en el TB (tipos I y II) tiene
mayor número de hospitalizaciones). Pero menor base de estudios controlados que
en la discusión de sus datos, Winokur et el tratamiento de la manía y el de mante-
al. se preguntan si no será por la eficacia nimiento. Los tratamientos biológicos no
que demuestra la hospitalización (cuando farmacológicos incluyen ECT, estimulación
durante ella se realiza ECT) que los magnética transcraneal, deprivación del
pacientes, sus médicos y sus familiares sueño, fototerapia y ejercicio físico. La
luego se inclinan más rápidamente a psicoterapia también es considerada una
solicitarla20, 21. herramienta contra la depresión.
La clozapina se ha utilizado en manías La decisión de modificar el tratamiento
refractarias, con o sin síntomas psicóticos, previo ante la irrupción de síntomas depre-
bajo la modalidad “add-on” (agregada a sivos no debe apresurarse ni demorarse.
los fármacos que el paciente venía reci- Algunos síntomas de humor apagado se
biendo) o tras una retirada en 10 días dan a la salida de un cuadro maníaco,
de toda la medicación anterior. Al igual tanto como expresión de una “convale-
que ocurre en la esquizofrenia, cerca cencia”, como por efecto de la medicación
de la mitad de los pacientes con manía (especialmente neuroléptica) y pueden
refractaria mejora significativamente con manejarse sin agregados farmacológicos
esta droga. Cuando se la ha agregado al –e incluso ajustando a la baja alguna
tratamiento previo, se ha utilizado a dosis carga que pueda ser excesiva–. Lo mismo
menores de 300 mg diarios22; cuando ha puede decirse de ciertas oscilaciones de
sustituido al tratamiento anterior, se ha pequeña amplitud que algunos pacientes
llegado a 550 mg23. suelen tener. Por el contrario, cuando lo
que comienza a instalarse es el síntoma
Existe el reporte de un caso que no
diana que otras veces ha anunciado la
respondió al tratamiento estándar, ni a
entrada en depresión, una pronta respuesta
ECT, ni a clozapina; cuando se asociaron
permite mejores resultados.
estos dos últimos, se registró mejoría
sustancial24. Se elegirá el marco de tratamiento
atendiendo al riesgo suicida, a la historia
de abuso de sustancias, a la confiabilidad
Tratamiento de la depresión de los allegados para cuidar globalmente
del paciente, y al tipo de tratamiento
que se piensa indicar. En cuanto a este,
La depresión da cuenta de la mayor parte
no debe olvidarse que con mayor razón
del tiempo en que los pacientes bipolares
que en la manía, la ECT no debe ser “el
se encuentran fuera de la eutimia. Puede
último recurso” y a menudo es el más
entrar en depresión el paciente que estaba
sensato como primera opción. En lo far-
en eutimia, o el que acaba de estar maníaco;
macológico, se dispone de tres tipos de
a menudo no se configura, en ninguno
abordaje para tratar la depresión en los
de los dos casos, un cuadro sindromático
bipolares. Ellos son:
completo, pero el “malestar” anímico de
tono gris hace múltiples, pequeñas irrup- • Apostar al efecto antidepresivo de
ciones en un marco de supuesta eutimia, los estabilizadores, instalándolos o
o tiñe continuadamente la vida cotidiana aumentándolos.
del paciente “compensado”.


• Utilizar (como monoterapia o agre- mente, si el paciente no estaba recibiendo
gado) quetiapina. litio, puede procederse a instalarlo para Revisión
monoterapia, o agregarlo al tratamiento
• Recurrir a los antidepresivos –la
que esté recibiendo.
opción que debe manejarse con mayor
avaricia.
Lamotrigina
Cuando hay una historia previa de uso
exitoso de tal o cual plan de tratamiento Los estudios de lamotrigina como tra-
(en el paciente o en familiares cercanos), tamiento agudo de la depresión bipolar
se debería considerar en primer lugar (en monoterapia o agregada a una base de
la aplicación de un plan con las mismas otros estabilizadores) muestran resultados
bases. Por el contrario, la falta de éxito contradictorios.
de algún intento anterior no deberá darse
Una comparación (en monoterapia)
por seguro predictor de ineficacia sin
con litio para depresión en TB tipo II,
chequear si la duración, dosis indicada
muestra análoga eficacia para ambos.
y cumplimiento han sido suficientes. El
No hubo comparación con placebo, pero
chequeo del estado tiroideo es ineludible:
la historia previa de los pacientes inclui-
aun frente a valores que son normales
dos hacía poco probable una mejoría
desde el punto de vista endocrinológico,
espontánea25.
pero cercanos a la frontera con el hipoti-
roidismo, deberá considerarse que “falta” Por otra parte, de cinco estudios RCT
actividad tiroidea que facilite la acción contra placebo en monoterapia, solo
de las medidas farmacológicas contra la uno muestra eficacia de la lamotrigina
depresión. en el tratamiento agudo de la depresión
bipolar26.

Litio en la depresión bipolar (DB) En sentido contrario, un estudio donde
se agrega lamotrigina o citalopram a
pacientes que con los estabilizadores no
El litio puede ser considerado como habían mejorado de la depresión, mues-
un antidepresivo de mediana eficacia. La tra similar tasa de mejoría entre ambos
terapia monodroga con litio no se reco- fármacos27.
mienda cuando la depresión es severa. La No es así cuando en similares condiciones
latencia antidepresiva del litio es un poco se la compara con un IMAO irreversible,
mayor que la de los antidepresivos. la tranilcipromina28.
En pacientes que ya estaban medicados Sin embargo, el estudio retrospectivo
con litio, el primer gesto es optimizarlo. de Sharma29 en 31 pacientes bipolares II
Para algunos autores, esto significa: corro- con depresión refractaria a dos estabili-
borar que se esté en 0,8 mEq/L (el nivel zadores o a un estabilizador asociado a
recomendado para mantenimiento) y si un antidepresivo, muestra que 6 meses
no es así llevarlo a ese nivel. Para otros, después de introducir lamotrigina (50-400
la idea es ir por encima de ese nivel (como mg/día) (como monoterapia o asociada a
se hace en la manía) hasta 1,2 mEq/L por estabilizadores, antipsicóticos o sedan-
un período de pocas semanas. Análoga- tes) el 52% estaba “muchísimo mejor”


y el 31% “mucho mejor”. Tal vez lo que la dosis de mantenimiento), realizando
Revisión se esté viendo en estos resultados sea el incrementos semanales de 50 mg hasta
comienzo de la acción estabilizadora del llegar a 400.
producto.
Si, por el contrario, no estaba recibiendo
En 19 adolescentes con TB I o II, en lamotrigina, la decisión de incorporarla en el
fase depresiva, 7 de ellos recibiendo otros momento de la depresión tiene argumentos
fármacos, la instalación de lamotrigina se a favor (la posible acción antidepresiva, el
tradujo en significativa mejoría. También ir ganando tiempo con vistas a la futura
mejoraron las componentes mixtas (como profilaxis) y en contra (agregar un nuevo
agresividad) presentes en el cuadro30. elemento en un momento anímico com-
plejo, donde el manejo del temor al rash
En algunos de los estudios citados, se
puede ser más difícil). Es una decisión
produjeron algunas inversiones a hipo-
que no puede aplicarse a través de un
manía leve. En general, se considera a la
esquema rígido, pero nuestra preferencia
lamotrigina bastante segura en cuanto a
es por el uso precoz del fármaco toda vez
ese problema.
que sea posible.
La recomendación de Goodwin y Jamison
en 2007 es que puede ser utilizada como
monoterapia en la depresión del TB II, y Antipsicóticos
asociada a otro estabilizador en el TB I. Se
podría objetar que por la obligatoria gra-
Los antipsicóticos en la depresión pueden
dualidad de su instalación, la lamotrigina
ser usados para aprovechar la acción
demoraría demasiado en mostrarse eficaz
que los define (mejoría de los delirios) o
contra un episodio depresivo presente; sin
por su acción sedativa y facilitadora del
embargo, no es raro que esa eficacia se
sueño. Pero se ha comprobado que algu-
haga notoria cuando en la tercera semana
nos antipsicóticos atípicos tienen acción
se llega a 50 mg diarios.
intrínseca antidepresiva.
En 2007, en su conferencia en Monte-
video, Ghaemi expresó que la lamotrigina
carece de efecto agudo en la depresión. Quetiapina. Desde el año 2000 se
Lo puso como ejemplo de que la eficacia comienza a publicar estudios abiertos
de un estabilizador en fase aguda “es comunicando la utilidad de la quetiapina
irrelevante” en relación con lo que se le como monoterapia o coadyuvante en la
pide: utilidad para el mantenimiento (en depresión bipolar. Estos estudios se rea-
este aspecto, la lamotrigina está conso- lizaron porque se había constatado que
lidada como fármaco para profilaxis de cuando se utiliza en esquizofrénicos, se
depresiones). suele comprobar una mejoría anímica mar-
cada, relativamente independiente de su
Consideramos que si el paciente antes
efecto propiamente antipsicótico. En años
de deprimirse estaba siendo tratado con
posteriores, se publican estudios RCT que
lamotrigina a dosis estándar (o sea, 200 mg
incluyen cientos de pacientes, donde en
diarios, en ausencia de carbamazepina y
la comparación con placebo la quetiapina
de valproato), durante suficiente tiempo
obtiene en la depresión bipolar, diferencias
como para pensar que hay un fracaso de
significativas en la tasa de respuesta (58%
su acción profiláctica, puede procederse
vs. 36%) y de remisión (53% vs. 28%)31.
como con el litio (pasar por encima de


De este modo el producto logra la apro- resultado de ambos cuando se agregan
bación de la FDA para el tratamiento de a la terapia ya existente o a pacientes Revisión
la depresión bipolar. La diferencia en el sin tratamiento previo32. En otra serie
estado clínico ya se hace significativa a la de estudios, en su mayoría abiertos, un
primera semana de tratamiento; las dosis pequeño porcentaje de pacientes alcanza
utilizadas fueron 300 y 600 mg diarios, buena respuesta, siendo el desarrollo de
sin una diferencia proporcional en la efi- acatisia la mayor limitante33, 34.
cacia. Si bien una parte de la mejoría en
las escalas de medición de síntomas corre
por cuenta de los efectos positivos sobre Antidepresivos
ansiedad e insomnio, también es clara la
acción sobre los síntomas nucleares de la
Su uso en la DB es controversial. Cuando
depresión.
la Asociación Psiquiátrica Americana
publicó sus Guías Terapéuticas para el TB,
en 2002, planteando una fuerte política
Olanzapina. Este antipsicótico se
de restricción en el uso de antidepresivos,
ha utilizado con éxito en la depresión
los europeos (concretamente, el “Grupo
bipolar, pero la bibliografía sobre su uso
de Munich”) realizaron una crítica de
como monodroga es escasa. En cambio,
dicha política, argumentando que no tenía
su combinación con antidepresivos parece
adecuada base sobre datos empíricos. A
conferir potenciación o aceleración del
continuación, un artículo de Ghaemi, F.
efecto de estos, protegiendo al mismo
Goodwin et al. contestó enérgicamente
tiempo contra la inversión del humor. La
dicha crítica35. En los años sucesivos los
compañía que desarrolló la olanzapina y
diversos autores han seguido aportando
la fluoxetina, combinó los dos fármacos
datos contradictorios36, 37.
en una tableta única, citada en la litera-
tura como OFC (olanzapina y fluoxetina
combinadas). Esta combinación mostró
• Se ha discutido si los antidepresivos
eficacia con bajo riesgo de inversión del
tienen eficacia en la depresión bipolar
humor, y obtuvo también la aprobación
y en caso de tenerla, si es del mismo
de la FDA para ese uso.
rango que en la depresión unipolar.
Una importante revisión38 analiza los
resultados de 12 estudios aleatorizados
Otros antipsicóticos. Todos los
con un total de 1.088 pacientes trata-
demás antipsicóticos atípicos tienen alguna
dos, 75% de ellos recibiendo uno o más
acción positiva sobre el humor cuando
estabilizadores. Los antidepresivos
se utilizan en pacientes esquizofrénicos
fueron más eficaces que el placebo
(la protección que confiere la clozapina
contra la DB. Pero la mayoría de los
contra el suicidio puede ser un buen tes-
estudios se realiza con pacientes que
timonio de ello). Han sido usados en la
reciben un estabilizador, y que por lo
depresión unipolar como potenciadores
tanto posiblemente tienen modificada
de los antidepresivos.
a priori su posibilidad de mejorar y
El aripiprazol se ha utilizado en mono- de pasar a manía. En el STEP-BD,
terapia o como potenciador en depresiones en fase depresiva, es igual la eficacia
bipolares. Un par de estudios doble ciego de estabilizadores + placebo que la
contra placebo no arrojó diferencias en el de estabilizadores + antidepresivos,


en cuanto a lograr un retroceso de b. como terapia adjunta en pacientes
Revisión los síntomas depresivos durante un tratados con estabilizadores, contra estos
período consistente (8 semanas) 39. + placebo (para responder a la pregunta
de si algún antidepresivo incrementa la
• Se ha cuestionado si previenen o no
acción antidepresiva de los estabiliza-
nuevos episodios depresivos a través
dores);
de un uso continuo.
c. usado en monoterapia contra la
• Está también en cuestión el efecto
combinación de él mismo con un estabili-
que los antidepresivos pueden tener
zador (esto último permitiría saber hasta
en la suicidalidad de los enfermos
dónde el estabilizador reduce el riesgo de
con TB.
inversión);
• Se ha considerado por décadas que el
d. luego, estos estudios podrían compa-
uso de antidepresivos aumenta el riesgo
rarse metaanalíticamente con los análogos
de que tras la depresión sobrevenga la
de otros antidepresivos para establecer
manía, hipomanía o episodio mixto (en
perfiles diferenciales, o realizar directa-
lo sucesivo, denominaremos “manía”
mente comparaciones “cabeza a cabeza”
a los tres tipos de episodios, a menos
de los antidepresivos; y
que se especifique). La emergencia de
dichos episodios se produciría tanto e. en seguimientos de largo plazo,
en la fase aguda como en la de conti- evaluar su eventual acción estabilizadora
nuación. Hay innumerables artículos (reducción de episodios depresivos) o
sobre el problema; recomendamos desestabilizadora (mayor número total
una excelente revisión disponible en o gravedad de episodios).
la web en inglés y portugués40.
Pero ningún antidepresivo ha atra-
• En los últimos años se ha agregado vesado esa secuencia. En general, se
el temor de que el uso de un antide- tienen resultados de estudios realizados
presivo, aun por corto plazo, tenga un en uno, dos o a lo sumo tres de los tipos
efecto adverso en diferido: la desesta- antedichos.
bilización, es decir, el aumento de la
Por lo tanto, las guías terapéuticas se
frecuencia de episodios de cualquier
basan en datos parciales41, pero casi todas
polaridad –incluyendo la situación de
parecen coincidir en que:
ciclado rápido.
• Se puede esperar que los antidepresivos
aporten a la mejoría de la DB. No se
Lo ideal para chequear eficacia y riesgo los propone como primera opción de
de inversión del humor de cada antide- tratamiento, pero deberán ser con-
presivo, sería compararlo: siderados en las depresiones severas
donde se anticipe o se haya compro-
a. en monoterapia, contra placebo y
bado falta de respuesta al aumento
contra estabilizadores y antipsicóticos
de dosis y agregado de estabilizadores
que hayan demostrado acción antidepre-
y quetiapina.
siva en la DB (ello permitiría evaluar su
eficacia antidepresiva y su incidencia en • En cuanto a qué aportan los anti-
la presunta inversión del humor); depresivos en la prevención de la
suicidalidad, se entiende por un lado
que si aumentan el pasaje a manía vía


estados mixtos, podrían incrementar con sintomatología psicótica; también
el riesgo suicida42. Sin embargo, en aquellos con una historia de comienzo Revisión
el estudio de F. Angst, la asociación en edades precoces, ciclación rápida,
de litio más antidepresivos reduce la amplio predominio de los períodos
suicidalidad en forma significativa maníacos o múltiples tratamientos con
respecto a litio solo43. antidepresivos. Por último, tener una
fuerte carga genética de bipolaridad
• Se debe temer que aumenten el riesgo
en la familia sería un factor de sensi-
de pasaje a manía. Este aumento es
bilidad al efecto desestabilizante. Los
reputado como mayor con los tricí-
pacientes con un TB de tipo II, por
clicos y con los modernos fármacos
el contrario, están menos expuestos
duales, como la venlafaxina –por lo
al viraje45, al punto que se plantea
cual se infiere que la acción sobre la
la posibilidad de monoterapia con
recaptación de noradrenalina estaría
antidepresivo.
en la base de un mayor riesgo–44. Esto
lleva a preferir los ISRS y el bupropion. • En cuanto a las dosis de antidepresivos
Pero no proscribe a los demás si se en el TB, se recomienda utilizar las
considera imprescindible su uso para mismas que en la depresión unipolar:
combatir una depresión severa. por ejemplo, se utilizan (con la base de
un estabilizador “adecuadamente dosi-
• En vista de lo anterior, deben acom-
ficado”) las siguientes dosis máximas
pañarse de antimaníacos (es decir, se
(en mg/día): bupropion 450, sertralina
admite que estos se oponen al riesgo
200, venlafaxina 375.
dado por cierto en el apartado ante-
rior, aunque también hay indicios
de que dicha protección es apenas
Un hecho un tanto sorprendente entre
significativa con el litio, y no con los
los efectos anímicos colaterales de los
anticomiciales).
antidepresivos, es que se ha descrito un
• El uso de antidepresivos puede aumen- cuadro de manía o hipomanía que aparece
tar la inestabilidad –y como consecuen- a continuación de la retirada de estos.
cia, se recomienda suspender su uso Son reportes aislados, pero que a 2004,
en los tres a seis meses siguientes a la cuando fueron revisados por Andrade46, se
recuperación de la eutimia–. Se admite, habían ido acumulando. El hecho puede
sin embargo, que en un porcentaje de darse tras retirada brusca, gradual o
personas con TB (estimado entre 10 y meramente reducción del antidepresivo. Su
20%) la retirada del antidepresivo lleva evolución puede ser muy breve, o en otros
a recaída, por lo cual si esto se repite casos necesitar del uso de antimaníacos.
deberá considerarse su incorporación También se ha recurrido con éxito a la
a la fase de mantenimiento. reinstalación del antidepresivo.
• Hay subpoblaciones en que la res-
tricción de uso de los antidepresivos
Depresiones bipolares refractarias
debería ser aun más estricta: son los
al tratamiento
pacientes que presentan una depresión
mixta –es decir, con significativa pre-
sencia de síntomas maníacos aunque El concepto de “resistencia” o “refrac-
no cataloguen para episodio mixto– o tariedad” al tratamiento está mucho


menos operacionalizado en el TB que en cumple el período que estaba destinado a
Revisión el trastorno depresivo mayor o que en la durar. Este período se estima en general
esquizofrenia (véase un excelente análisis de 6 a 12 meses. Retirar el tratamiento
del problema por Strejilevich47. Como es quitar el puntal que sostiene la mejo-
en toda situación donde un tratamiento ría sintomática; continuarlo es hacer
“común” no mejora el cuadro, debe revi- profilaxis, pero solo de la recidiva, y no
sarse el diagnóstico (en nuestro caso: ¿no de un futuro nuevo episodio que aun
se trata de una depresión de causa médica, no ha comenzado. Esto quita fuerza de
tóxica, farmacológica –como la puede convencimiento a los trabajos que, para
simular una impregnación neuroléptica, fundamentar la acción profiláctica de un
también posible con atípicos– o de un medicamento, siguen durante un año en
estado mixto o una ciclación rápida?). La doble ciego contra placebo, a continuación
única novedad farmacológica que parece de la remisión, al fármaco que se mostró
consolidarse en los últimos tiempos como eficaz para lograrla. Es bastante lógico que
recurso adicional a los enumerados más en ese año los que respondieron a dicha
arriba, es el antiparkinsoniano pramipexol, droga sigan respondiendo y, por lo tanto,
un agonista dopaminérgico que se ofrece no recaigan, mientras que los que pasaron
en comprimidos de 0,25 mg y de 1 mg. Su a placebo tengan un porcentaje mayor de
acción (siempre se ha utilizado asociado recaídas. Estos estudios sí demuestran
a estabilizadores) es fundamentalmente la continuidad del efecto anti-episodio,
contra el componente apático-anhedónico pero no la capacidad profiláctica. Lamen-
de la depresión. Debe administrarse cada tablemente, ese tipo de estudios está en
8 horas, comenzando por medio compri- la base del posicionamiento de algunos
mido de 0,25 en cada toma y aumentar antipsicóticos como “estabilizadores”.
lentamente hasta un máximo de 1 mg Intuimos que para algunos de estos
cada 8 horas. Puede ocasionar trastornos fármacos, el futuro traerá estudios de
del sueño en menos o en más, inclusive duración suficiente como para garantizar
ataques que remedan la narcolepsia; “basados en la evidencia” una acción que
puede producir molestias digestivas e por ahora es una inferencia teórica unida
hipotensión ortostática48, 49. a una impresión clínica.
La etapa terapéutica de profilaxis
comienza cuando se puede dar por terminado
Tratamiento de mantenimiento
el período de continuación. Lógicamente,
si durante el tratamiento agudo exitoso se
La terapéutica de mantenimiento o utilizó un producto que está considerado
profiláctica no debe confundirse con la de como estabilizador, se preferirá mantenerlo
continuación. Esta última pretende que en la fórmula de profilaxis. Si así no se
la mejoría alcanzada con el tratamiento hizo, en algún momento (cuanto antes
de un episodio agudo, no se pierda por la mejor) deberá incluirse. Otros fármacos
retirada precoz de dicho tratamiento. La (antidepresivos, neurolépticos, sedantes)
idea subyacente es que los fármacos no se irán retirando. Pero una vez comenzado
abortan el episodio sino que lo controlan, el período de mantenimiento se plantean
es decir: impiden su manifestación sin- varias preguntas:
tomática, mientras silenciosamente se


¿Hacer profilaxis? respuesta a cada fármaco entre algunos
tipos semiológicos (por ejemplo, bipola- Revisión
res con o sin sintomatología psicótica
La necesidad de ser terapéuticamente
incongruente) o entre evoluciones con
activo en forma permanente con los pacien-
predominancia depresiva o maníaca (56%
tes bipolares, siempre fue reconocida por
de los pacientes bipolares tiene “predomi-
los clínicos, pero se hizo científicamente
nancia”, entendiendo por tal que más de
indiscutible después del estudio de Judd
dos tercios de los episodios son de igual
et al.50. En este, una población de 146
polaridad; entre quienes la tienen, el 60%
bipolares seguidos durante 13 años, tuvo
sufre predominancia depresiva).
un porcentaje de tiempo libre de síntomas
de tan sólo el 53%, contra un 32% depri- Propias del paciente: su comorbilidad
mido, 9% maníaco o hipomaníaco, y 6% y/o factores de riesgo psiquiátricos o
ciclando o en episodio mixto. médicos, sus antecedentes de respuesta
(eficacia y tolerabilidad) a un fármaco o
Por otra parte, un estudio demostró,
combinación determinada, su disposición
tras un seguimiento durante dos años a
o reticencia a aceptarlos.
1.500 pacientes del STEP-BD, que solo
el 58% de los que ingresaron al estudio
portando más de dos síntomas anímicos,
Litio
alcanza la recuperación tras un episodio
agudo, entendiendo por “recuperación” el
permanecer dos meses corridos con solo 1 Ghaemi dice que en el TB sólo se debe
ó 2 síntomas de los que definen episodio prescindir del litio cuando hay fundadas
D, M o H51. Pero, a su vez, de estos afortu- razones para no utilizarlo (conferencia en
nados casi la mitad experimentó recaída Montevideo, setiembre de 2007). Goodwin
(instalación de un nuevo episodio, incluso afirma que quien no se sienta idóneo para
bajo el tratamiento profiláctico instalado). indicar litio, no debe tratar enfermos
Los dos mayores predictores de recaída bipolares (Congreso Internacional de
fueron la presencia de síntomas residuales Psiquiatría Biológica, Santiago de Chile,
y de trastornos comórbidos (ansiedad, abril de 2007). Coincidimos con ellos, pero
alimentarios, abuso de sustancias). El 70% tales afirmaciones no deben llevar a una
de las recaídas fue de tipo depresivo. idealización de este noble ión.
El litio llega a la psiquiatría gracias a
un descubrimiento fortuito basado en una
¿Qué fármacos utilizar?
hipótesis errónea. Esta era: los estados de
excitación (como los maníacos) se deben
En la elección del o los fármacos a a incrementos de la urea en la sangre.
utilizar para el mantenimiento, se tendrá Probando en animales distintas sales de
en cuenta numerosas variables. urea para confirmar dicha hipótesis, el
urato de litio demostró un efecto contrario
Propias del fármaco: hasta dónde está
al previsto, y esto llevó a pensar que este
demostrada su eficacia y qué se conoce
ión tenía propiedades utilizables contra
sobre sus efectos adversos; accesibilidad,
la manía. La investigación clínica las
costo.
confirmó, y se descubrió además su efecto
Propias de la enfermedad: como se antirrecurrencial. Lleva más de 50 años
verá luego, hay alguna diferencia en la de uso, y hoy en día están plenamente


confirmadas varias características del Por otra parte, la revisión de Baldessa-
Revisión uso del litio en el TB: rini et al. no encuentra evidencia de que
algunas condiciones tradicionalmente
citadas comporten una menor probabili-
Acción antisuicidaria dad de eficacia del fármaco. Se refiere a:
haber tenido múltiples episodios agudos,
ciclado rápido, prolongado período inicial
La autoeliminación es la causa de muerte sin tratamiento, o reanudación del tra-
del 10-15% de los bipolares (30 veces más tamiento con litio después de una inte-
que en el resto de la población; no hay rrupción. Otros trabajos más recientes
diferencia entre los sexos). Además, 15 confirman esta rectificación de puntos
a 50% lo intentan al menos una vez; los de vista anteriores55-58.
intentos son más “eficaces” en los bipolares
(una muerte cada tres intentos) que en De todos modos, entre los factores
la población general (1 en 30). El uso de predictivos de buena respuesta a la esta-
litio se correlaciona con una disminución bilización con litio se cuentan los antece-
a la quinta parte de la tasa de suicidios dentes personales o familiares de buena
en el TB. Ello no ocurre con los demás respuesta anterior, los antecedentes
fármacos (anticomiciales, antipsicóticos, familiares de bipolaridad, la ausencia de
antidepresivos) que también se utilizan encefalopatía, de abuso de sustancias y
en el TB52, 53. de cargada sintomatología psicótica en los
episodios, y la tendencia a la secuencia
manía-depresión en vez de la de depresión-
Acción antirrecurrencial eutimia. El valproato, en cambio, parece
tener mejor chance de respuesta en los
antedichos tipos de casos en que el litio
Hace seis años se publicó una importante no tiene las mejores chances.
revisión sobre litio como profilaxis de la
recurrencia54. Allí se analizan 28 estudios
publicados entre 1967 y 2001, la mayoría Acciones neurotóxicas y neuroprotectoras
de buena calidad metodológica, que en
total incluyeron más de 2.300 pacientes
con TB. El tiempo medio de tratamiento Es sabido que los pacientes bipolares
fue de 6 años. Comparados con el placebo sufren un agravio de su cerebro, cuya
o el no tratamiento, los pacientes con TB expresión a nivel cognitivo se testimonia en
tipo I bajo litio tienen una cantidad 3 veces innumerables estudios (acción neurotóxica
menor de recaídas maníacas anuales (0,4 de los empujes M o D). Por otra parte, la
vs. 1,2). Los bipolares I y II, cuando reciben mayor parte de los fármacos usados en el
litio, tienen 1,7 veces menor frecuencia TB tiene cierta “neurotoxicidad”, que en el
anual de depresión. caso del litio va desde los severos cuadros
de encefalopatía por intoxicación hasta
Grof en 1983, y Tondo en 1997, encontra- sutiles “toques” neurológicos (ataxia) o
ron que 20 a 30% de los pacientes tratados fallas de la memoria que aparecen y se van
con litio permanecen libres de episodios según se muevan las dosis del ion. Pero
en toda la extensión de sus estudios. también se le ha atribuido al litio una acción
potencialmente neuroprotectora, debida


tanto a la protección que confiere contra Litemia
las “tormentas” neuronales provocadas Revisión
por la enfermedad, como a su perfil de La litemia más recomendada para man-
acciones moleculares, llevando incluso a tenimiento es 0,8 mEq/L. Si un paciente
que se piense en futuras aplicaciones en no la tolera y estamos limitados a usar
enfermedades neurodegenerativas como litemias menores, es altamente proba-
el Parkinson y el Alzheimer. ble que se necesite asociar un segundo
estabilizador.
Una revisión realizada por el grupo
griego de investigación en bipolaridad, La litemia estándar es la que se mide
junto con Vieta y Akiskal, encontró más a las 12 horas de última toma.
de 200 estudios sobre las acciones del litio
Al quinto día de administración de una
en el cerebro, la mayoría en animales,
dosis diaria fija, la litemia alcanza el estado
un pequeño porcentaje en humanos, y
estable. En estas condiciones, la vida media
mostrando en la mitad de los casos los
del litio es de 24 horas, por lo cual si se
efectos neurotóxicos, y en la otra mitad,
suspende el fármaco la litemia disminuye
los efectos neuroprotectores del ion. La
a la cuarta parte 48 horas después, y si
recomendación clínica con que cierran
estaba en rango terapéutico o incluso algo
su trabajo es la de tener en cuenta que
por encima, ya no es detectable al quinto
hay un pequeño subgrupo de pacientes
día de la suspensión.
bipolares bien monitoreados, con niveles
supuestamente adecuados de litemia, que Además de factores constitucionales
pagan un precio neurotóxico por el uso idiosincrásicos (básicamente, la capacidad
de este medicamento59. de depuración renal) hay algunos factores
que hacen esperable que a igual dosis,
Por otro lado, una de las expresiones
una persona alcance menor litemia que
de daño cerebral por TB es el riesgo
otra. A igual dosis, tienden a tener menor
incrementado de desarrollar enfermedad
litemia las personas de sexo masculino,
de Alzheimer. Un estudio realizado en
jóvenes, con mayor porcentaje de masa
Brasil, con el Prof. Gattaz (quien dictara
muscular, mayores consumidores de sal
un curso en noviembre de 2007 en Mon-
y quienes están atravesando una crisis
tevideo) como coautor, fue publicado en
maníaca.
abril de ese año en el British Journal of
Psychiatry. Allí se compara dos poblacio- Los factores que pueden aumentar
nes de pacientes bipolares añosos, una la litemia –incluso a niveles tóxicos– sin
con y otra sin tratamiento con litio. Solo mediar un cambio de dosis son:
los no tratados muestran mayor tasa
• La retención de litio como fenómeno
de prevalencia (33%) de Alzheimer que
paralelo a la retención de sodio por
la población de la misma edad sin TB
el túbulo proximal en situaciones de
(7%)60. Esta acción neuroprotectora se
pérdida como diarrea, vómitos, y tal
adjudica en principio a que el litio inhibe
vez sudoración intensa.
la glicógeno-sintasa-kinasa-3, enzima
clave en el metabolismo del precursor de • La instalación brusca de una dieta
amiloide y la fosforilación de la proteína hiposódica.
tau, que están involucradas en las lesiones
• La asociación con medicamentos tales
histopatológicas del Alzheimer.
como diuréticos tiazídicos, inhibi-
dores de la enzima convertidora de


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