1. TALLER SOBRE PRÁCTICA CLÍNICA DE
LA GOTA
Dr Jordi Fiter
Hospital Universitari Son Espases
(C.S. Son Serra-La Vileta 13/6/2012)
1

2. INDICE
• Gota: antecedentes y aspectos clínicos
• Diagnóstico de la gota
• Gota y comorbilidades
• Tratamiento de la gota:
– Aspectos generales
– Gota aguda
– Fármacos hipouricemiantes
– Fámacos uricosúricos
2

3. Antecedentes
• La gota es una enfermedad provocada por el
depósito de cristales de urato monosódico (UMS) en
las articulaciones y en otros tejidos
• Puede producir discapacidad, nefropatía grave y
aumentar el riesgo cardiovascular
• La hiperuricemia (ácido úrico >7,0 mg/dl o 420
µmol/l) es un requisito previo para que se produzca
la gota
Ru L-B. Imm Cell Biol 2010;88:20-23.
Lukas E, et al. Eur J Heart Fail 2002;4:403-410.
Richette P, et al. Lancet 2010;375:318-328.
3

4. Epidemiología
• La gota es la forma más común de artritis inflamatoria
en varones(1,2)
• Su incidencia está aumentando en las mujeres
postmenopáusicas(1)
• Entre el 1%-2% de los adultos tienen gota(3-5)
• La prevalencia de la gota aumenta con la edad
1.VanItallie TB. Metabolism 2010;59(Suppl 1):S32-6. 2. Lawrence RC, et al. Arthritis Rheum 1998;41:778-799.
3. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311. 4. Mikuls TR, et al. Ann Rheum Dis 2005;64:267-272.
5. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2007;41:778-799.
4

5. Causas del cambio en
la epidemiología de la gota
• Aumento de los niveles de urato en suero
• Envejecimiento de la población
• Comorbilidades
• Obesidad
• Aumento en la prevalencia del síndrome metabólico
Roddy E, et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2007:448-449.
5

6. Formación del ácido úrico
Ingesta de purinas Excreción de urato
a través de la dieta en la orina
NIVEL
DE
URATO
Síntesis de purinas Reabsorción del
endógena urato urinario
Choi HK, et al. Ann Intern Med 2005;143(7):499-516.
6

7. Síntesis de la purina, recuperación
y degradación
Ribosa 5 fosfato (RP)
Ácidos Ácidos
PRPP sintetasa
nucleicos nucleicos
PRPP
GMP IMP AMP
HGPRT APRT
Guanosina PRPP PRPP Adenosina
Inosina
Guanina Hipoxantina Adenina
Xantina Xantina oxidasa
Ácido úrico
Excreción renal
Choi H,et al. Ann Int Med 2005;143(7):499-516.
7

8. Excreción renal del ácido úrico
Filtración
100% glomerular
Túbulo 2% Reabsorción tubular
contorneado 98% precoz
proximal
50%
Secreción tubular
activa
40% Reabsorción tubular
postsecretora
8-12%
Excreción Riches PL, et al. Hum Mol Genet 2009;18:R177-R184.
Gutman AB, et al. Trans Assoc Am Physicians 1961;74:353-365.
8

9. Fármacos que pueden inducir hiperuricemia
mediante reducción de la excreción renal
Ciclosporina
Alcohol
Niacina
Tiazidas
Furosemida y diuréticos del asa
Etambutol
Aspirina (dosis bajas)
Pirazinamida
9

10. Mecanismos de la hiperuricemia
y la gota Insuficiencia renal
Diuréticos
Ingesta de purina a través
Excreción urinaria de urato
de la dieta
HIPERURICEMIA
Síntesis de purina endógena Reabsorción de
urato urinario
Leucemia Recuperación de FORMACIÓN Alcohol SLC2A9
purinas SLC22A11
Mielomas DE CRISTALES SLC22A11
HGPRT SLC16A9
Glucogenosis SCL17A3
PRPP
ABCG2
Etanol
CRISIS DE GOTA
Bleyer AJ, et al. Adv Chron Kidney Dis 2006;13:124-130.
10

11. Mecanismos de la inflamación aguda
inducida por los cristales de urato
5
8
6
7
Reclutamiento de
Liberación de
neutrófilos
Endotelio mediadores
proinflamatorios
Busso N, Arthritis Res Ther 2010;12(2):206.
11

12. Fases clínicas de la gota
• Hiperuricemia asintomática
• Crisis aguda
• Artritis crónica
12

13. Crisis aguda de gota
13

14. Factores que desencadenan gota aguda
• Ingesta de alcohol
• Consumo excesivo de carne y marisco
• Ayuno
• Traumatismo
• Cirugía
• Diuréticos
• Inicio de tratamiento hipouricemiante
• Inicio de tratamiento con tiroxina
Choi HK, et al. N Engl J Med 2004;350:1093-1103.
14

15. De las crisis agudas a la gota crónica
La evolución depende de los niveles de urato
sérico, los factores locales y el estilo de vida:
• La crisis aguda puede ser un episodio aislado
• Una segunda crisis puede ocurrir entre 6 meses y 2 años
(los periodos entre crisis se denominan fase intercrítica)
• Con frecuencia, las crisis posteriores suelen durar más y
afectan a varias articulaciones
Muñeca Codo
15

16. Gota crónica
• Poliarticular
• Inflamación de
grado bajo
• Destrucción ósea
y deformidad
articular
• Asociada a tofos
• Posible afección
renal
Richette P, et al. Lancet 2010;375:318-328.
16

17. Gota tofácea
Pabellón auditivo Dedo del pie Dedo de la mano Codo
En la gota no tratada los tofos tardan unos 5 años en aparecer
17

18. Características radiográficas de la gota
Con el permiso de L. Punzi,
Reumatología, Universidad de Padua
IFD
IFP Dedo gordo del pie
18

19. Mensaje:
Los cristales de urato monosódico son característicos
de la gota y proporcionan
el diagnóstico inequívoco de la enfermedad
Dalbeth N, et al. Rheumatology 2005;44(9):1090-1096.
19

20. Diagnóstico de gota
20

21. Recomendaciones de EULAR 2006
para la gota: diagnóstico
1
Durante las crisis, el desarrollo rápido de dolor, tumefacción y
dolor a la palpación que alcanza su máximo en 6-12 horas, junto
con eritema, es un diagnóstico muy probable de inflamación por
cristales, aunque no es un diagnóstico específico de gota
2
Para presentaciones típicas de gota (como crisis de podagra +
hiperuricemia) el diagnóstico es razonablemente preciso; sin
embargo, no es definitivo sin la confirmación de la existencia de
cristales
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.
21

22. Gota aguda: cuadro clínico típico
• Inflamación aguda monoarticular muy
dolorosa que suele afectar al dedo
gordo del pie (podagra) (70%) (con
menos frecuencia a otras
articulaciones del pie, tobillo, rodilla,
dedo de la mano, muñeca y codo)
• Presentación brusca de dolor intenso
con tumefacción, dolor a la palpación y
eritema que alcanza su máximo en tan
sólo 6-12 horas, en concreto con
eritema suprayacente
• Cuando desparece la inflamación, la
piel de la articulación suele
descamarse
• Las crisis suelen empezar por la noche
o por la mañana temprano
• Una crisis suele resolverse en 5 a 10
días
Wallace SL, et al. Arthritis and Rheumatism 1977;20(3):895-900.
22

23. Diagnóstico diferencial
Artropatías por cristales
Los cristales de pirofosfato cálcico dihidratado
(PPCa): son cristales azules romboidales de
Pseudogota birrefringencia positiva
aguda
Se aprecian de forma más frecuente en rodillas,
muñecas y hombros
Oxalosis Cristales de oxalato cálcico: son cristales
primaria bipiramidales de birrefringencia positiva
Otras artropatías
Se descarta con tinción de Gram y cultivo y
sensibilidad de la aspiración de líquido sinovial
Artritis Puede estar asociada también a fiebre, recuento
séptica leucocitario alto, proteína C-reactiva alta y
procalcitonina elevada; puede coexistir con la
gota
Puede afectar a los dedos de la mano, muñecas,
Artritis dedo gordo del pie, tobillos, codos, hombros,
psoriásica columna vertebral y articulación sacroilíaca;
normalmente no es tan aguda como la gota
Imágenes cedidas por el Dr. Tim Jansen
23

24. Recomendaciones de EULAR 2006
para la gota: diagnóstico
3
La demostración de cristales de urato monosódico (UMS)
en líquido sinovial o de aspirados de tofos permite
un diagnóstico definitivo de la gota
4
Se recomienda una búsqueda rutinaria de cristales en
todas las muestras de líquido sinovial
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.
24

25. Identificación de los cristales de UMS
Urato monosódico (UMS)
• Acicular
• Birrefringencia intensa
• Elongación negativa
Compensador rojo de
primer orden
Luz normal Luz polarizada
Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228.
Pascual E, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 3-7.
Sivera F, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:273-275.
25

26. Recomendaciones de EULAR 2006
para la gota: diagnóstico
5
La identificación de cristales de UMS de articulaciones asintomáticas
puede permitir un diagnóstico definitivo en periodos intercríticos
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.
26

27. Recomendaciones de EULAR 2006
para la gota: diagnóstico
6
La gota y la infección pueden coexistir, así que cuando se sospeche
una artritis séptica debe realizarse el cultivo
del líquido sinovial aunque tenga cristales de urato
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.
27

28. Recomendaciones de EULAR 2006
para la gota: diagnóstico
7
Los niveles de ácido úrico en suero no confirman ni excluyen la gota,
ya que muchas personas con hiperuricemia no la desarrollan
y durante las crisis, los niveles pueden ser normales
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.
28

29. Recomendaciones de EULAR 2006
para la gota: diagnóstico
8
Debe determinarse la excreción de ácido úrico por la orina
en casos seleccionados, en especial aquellos con
antecedentes familiares, aparición de gota antes de los 25 años
o con cálculos renales
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.
29

30. Recomendaciones de EULAR 2006
para la gota:diagnóstico
9
Las radiografías pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial y
pueden mostrar características típicas de la gota crónica, pero no son
útiles para el diagnóstico de gota aguda
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.
30

31. Gota y comorbilidades
31

32. Gota y comorbilidades
• Enfermedad renal
• Enfermedad cardiovascular
• Síndrome metabólico
– Hipertensión arterial
– Obesidad
– Dislipidemia
– Diabetes tipo 2
Weaver Al, et al. Cleve Clin J Med 2008;75(suppl5):S9-S12.
32

33. Enfermedad renal
Enfermedad renal relacionada con la gota
• Nefrolitiasis de ácido úrico
• Enfermedad renal aguda por ácido úrico
• Enfermedad renal crónica de ácido úrico
33

34. La gota es un factor de riesgo independiente
de mortalidad por cualquier causa y
mortalidad cardiovascular
Tasa no ajustada de mortalidad por cualquier
10,46
causa por 1.000 personas/años
5,61
4,5
Normouricemia Hiperuricemia Gota
Kuo CF, et al. Rheumatology (Oxford) 2010;49:141-146.
34

35. Tratamiento de la gota:
aspectos generales
35

36. • La gota es una enfermedad caracterizada por una
reacción inflamatoria aguda intensa y una
evolución crónica asociada a erosiones óseas y
depósitos (tofos) en tejidos blandos
• ¡La gota es una enfermedad curable!
• La adherencia al tratamiento en los pacientes con
gota suele ser más inadecuada que en pacientes
con otras enfermedades crónicas
Richette P, et al. Lancet 2010;375:318-328.
So A, et al. Arthritis Res Ther 2008;10:221.
Feig DI, et al. N Engl J Med 2008;359(7):1811-1821.
36

37. Programas educativos
• La educación de los pacientes con gota es muy
importante para mejorar la adherencia al tratamiento
• A menudo, el tratamiento de la gota crónica no es óptimo
• No suelen darse consejos sobre el estilo de vida
• Sólo el 30%-60% de los pacientes siguen recibiendo
hipouricemiante un año después de iniciar el tratamiento
• Muchos médicos confunden el tratamiento de la gota
aguda y la hiperuricemia
Wall GC, et al. Rheumatol Int 2010;30:749-753.
Harrold LR et al. Arthritis Res Ther 2006;11,R46.
37

38. En la práctica diaria. . .
una dieta debe ser viable
A evitar
Cerveza Alcohol Bebidas edulcoradas con
fructosa
A limitar
Carne Pescado azul Marisco Animales de caza
A fomentar
Leche Ingesta de agua (2 l/día) Control del peso y ejercicio físico
38

39.
Gota: comorbilidades
La hipertensión arterial, la obesidad, la diabetes y la
dislipidemia deben reconocerse y tratarse (algunos
tratamientos reducen la uricemia)
Hipertensión arterial
• Suspender los diuréticos
Hiperlipidemia
• Dieta
Dejar de fumar
Diabetes
• Reducir la hiperinsulinemia (perder peso) reduce la uricemia
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311.
Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228.
Choi HK. Curr Opin Rheumatol 2010;22:165-172.
39

40. Recomendaciones de EULAR 2006
para el tratamiento de la gota
4
Colchicina oral y los AINE son agentes de primera línea
para el tratamiento sistémico de las crisis agudas. En
ausencia de contraindicaciones, un AINE es una opción
conveniente y bien aceptada
5
Las dosis altas de colchicina dan lugar a efectos secundarios
y una dosis baja (por ejemplo 0,5 mg tres veces al día) puede
ser suficiente para algunos pacientes con gota aguda
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.
40

41. Colchicina a dosis altas vs dosis bajas
y vs placebo
Respuesta al dolor (reducción>50%) a las 24 h
% de respondedores
Respondedores Diarrea Vómitos
ECA: ensayos clínicos aleatorizados
Terkeltaub R, et al. Arthritis Rheum 2010;62:1060-1068.
41

42. Corticoides en la gota aguda
Triamcinalona 60 mg im frente a
Alloway 1993 Misma eficacia
indometacina 150 mg
Indometacina (IND) 150 mg frente a Eficacia similar
Man 2007
prednisona 30 mg 5 días IND más efectos secundarios
Naproxeno 500 mg dos veces al día frente a Eficacia similar
Janssens 2008
prednisona 35 mg una vez al día durante 5 días naproxeno más efectos secundarios
ACTH 40ui frente a triamcinolona
Siegel 1994 Misma eficacia
60 mg
Fernández 1999 Glucocorticoide intrarticular Eficaz
Alloway J Rheumatol 1993;20:111-113. Man Ann Emerg Med 2007;49:670-677.
Janssens Lancet 2008;371:1854-1860. Groff GD. Semin Arthritis Rheum 1990;19:329-336.
Fernandez C. J Rheumatol 1999;26:2285-2286. Siegel LB. J Rheumatol 1994;21:1325-1327.
Werlen D. Rev Rhum 1996;63:248-254.
42

43. Tratamiento de la gota:
fármacos hipouricemiantes
43

44. Recomendaciones de EULAR 2006
para el tratamiento de la gota
7
El tratamiento hipouricemiante está indicado en pacientes con
crisis agudas recurrentes, artropatía, tofos, cambios radiográficos
de gota crónica o gota complicada
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.
44

45. Agentes hipouricemiantes disponibles en la
actualidad
Características farmacológicas
Fármaco Dosis diaria (estándar)
relevantes para el uso clínico
Inhibidores de la síntesis del ácido úrico: inhibidores de la xantina oxidasa
Ajuste de la dosis a la función renal
Interacción con múltiples fármacos
Alopurinol 100-900 mg (300 mg)
Síndrome de hipersensibilidad en el 0,1-%0,4% de los pacientes,
que a veces conlleva riesgo para la vida del paciente
No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a
moderada. La eficacia y la seguridad no han sido evaluadas a fondo en pacientes con
Febuxostat 80-120 mg (80 mg)
insuficiencia renal severa
(aclaramiento de creatinina <30 ml/min)
Agentes uricosúricos
Eficacia escasa en la insuficiencia renal grave; aumenta el riesgo de urolitiasis en la orina
Benzbromarona 50-200 mg (100 mg)
ácida; posibles efectos hepatotóxicos
Interacción con múltiples fármacos
Probenecid (no comercializado en
50-2000 mg (1000 mg) Eficacia escasa en la insuficiencia de moderada a grave de la función renal; aumenta el
España)
riesgo de urolitiasis en la orina ácida
Evitar cuando existe hipersensibilidad a los AINE
Sulfinpirazona (no comercializado
200-400 mg (200 mg) Eficacia escasa en la insuficiencia de moderada a grave de la función renal; aumenta el
en España)
riesgo de urolitiasis en la orina ácida
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311. Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228.
Perez-Ruiz F. Rheumatology 2009;48:ii9-ii14.
45

46. Recomendaciones de EULAR 2006
para el tratamiento de la gota
8
El objetivo del tratamiento hipouricemiante es promover la disolución de cristales y evitar su formación; esto se logra
manteniendo el ácido úrico sérico por debajo del punto de saturación del UMS ≤6mg/dl (≤ 360 µmol/l)
Con la disolución de los cristales, conseguiremos:
• evitar crisis agudas de gota
• resolver los tofos y evitar la formación adicional
de tofos
• evitar lesiones articulares
Disolución de la sedimentación de cristales
de urato de un tofo
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.
46

47. Tratar para lograr el objetivo
• Las guías de EULAR abogan por mantener el AUs < 6 mg/dl1
(< 360 µmol/l)
– «El objetivo terapéutico del tratamiento hipouricemiante
consiste en promover la disolución de cristales y evitar la
formación de los mismos. Esto se logra manteniendo el
ácido úrico por debajo del punto de saturación del urato
monosódico (≤ 6 mg/dl o ≤ 360 µmmol/l)»
• Las directrices de BSR (Reino Unido) abogan por mantener
el AUs a 5 mg/dl2 (< 300 µmol/l)
1. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.
2. Jordan KM, et al. Rheumatology 2007;45:1372-1374.
47

48. Recomendaciones de EULAR 2006
para el tratamiento de la gota
9
Alopurinol es un fármaco hipouricemiante adecuado a largo plazo. Debe
comenzarse a tomar a dosis bajas (por ejemplo, 100 mg diarios) y aumentar
100 mg cada 2-4 semanas en caso necesario. La dosis debe ajustarse en
pacientes con insuficiencia renal.
Si ocurre toxicidad por alopurinol, se puede optar por otros inhibidores de la xantina
oxidasa, un agente uricosúrico o la insensibilización a alopurinol (esto último sólo en
casos de erupciones leves)
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.
48

49. Seguridad de alopurinol
• Reacciones de hipersensibilidad (2-4%)
– Cutáneas (de leves a muy graves)
– Fiebre, hepatitis, nefritis, hematológicas
– Síndrome de hipersensibilidad a alopurinol
– Mecanismo: ¿tipo IV?
• Toxicidad no inmunológica
– renal, hepática
– toxicidad animal: renal, hepática, cardiaca
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311.
Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228.
Perez-Ruiz F. Rheumatology 2009;48:ii9-ii14.
49

50. Benzbromarona
• Dosis estandar 50-100 mg/dia via oral
• Efectos adversos
– Hepatotoxicidad
– Efecto potencialmente grave
– Litiasis
– Se recomienda aumentar ingesta de líquidos
– Trastornos gastro-intestinales
– Uso restringido
– Indicación en pacientes que no respondan o no toleren
alopurinol en gota severa (poliarticular o tofácea)
– Diagnóstico hospitalario por especialista
– Visado de inspección FT Urinorm®
50

51. Febuxostat – manejo clínico
• Dosis autorizadas: 80 y 120 mg vía oral una vez al día
• Dosis inicial: 80 mg/día
• Dosis máxima: 120 mg/día
• Eficacia
– Evaluable a las 2-4 semanas con dosis de 80 mg/dí
• Seguridad
– Profilaxis para evitar crisis los primeros 6 meses
– Pruebas de función hepática
– Ingesta moderada de etanol
• Sin necesidad de ajuste de dosis
– Ancianos
– Insuficiencia renal leve a moderada
– Insuficiencia hepática leve a moderada (precaución)
RCP febuxostat.
57

52. Aplicabilidad clínica
de febuxostat
• Depósito de urato extenso
– Gota tofacea crónica
• Uricemia basal muy elevada
• Insuficiencia renal
– Moderada (uricosúrico)
– Ajuste de dosis complicado (alopurinol)
• Intolerancia a otros tratamientos
Perez-Ruiz F, Future Rheumatology 2008;3(5):421-427.
58

53. Resumen:
abordaje terapéutico de la gota
Considerar el inicio de un
tratamiento profiláctico y una Discontinuar el
Iniciar tratamiento terapia hipouricemiante a tratamiento
de la largo plazo (colchicina o profiláctico y
fase aguda AINE), para lograr un nivel mantener al paciente
(AINE, colchicina, objetivo de uricemia con un tratamiento
esteroides) de 5 o 6 mg/dl hipouricemiante
Hiperuricemia
asintomárica (2 semanas) (6 meses) (6 meses)
1-2
crisis
de gota
Comprobar niveles de uricemia*
*Asegurar que la uricemia está por debajo de 5 o 6 mg/dl
59