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Stratégies thérapeutiques au
cours de la Maladie de Crohn:
Plaidoyer pour le step-up

          Réunion DES d’HGE
                   Camille Zallot - Nancy
Définition
   Approche thérapeutique classique:
    augmentation progressive des
    thérapeutiques en fonction de l’activité de la
    maladie
Consensus ECCO
                  2010
           A. Dignass, G. Van Assche, J.O. Lindsay, M. Lémann, J.
   Söderholm, J.F. Colombel, S. Danese, A. D'Hoore, M. Gassull, F.
 Gomollón, D.W. Hommes, P. Michetti, C. O'Morain, T. Öresland, A.
  Windsor, E.F. Stange, S.P.L. Travis and for the European Crohn's
                                   and Colitis Organisation (ECCO)
The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management
  Journal of Crohn's and Colitis, Volume 4, Issue 1, February 2010,
                                                       Pages 28-62
Une escalade thérapeutique
reste la règle.


                chirurgie

               Infliximab /
               adalimumab


            AZA / 6-MP / MTX



            Corticoïdes locaux
ECCO:
   Discuter anti-TNFα d’emblée:
   Corticodépendance et corticorésistance
   Atteinte étendue du grêle (> 1 m)
   Atteinte oeso-gastro-duodénale
   Atteinte anopérinéale complexe
Essai Step up vs Top down
   Objectif principal: rémission clinique (CDAI) sans
    corticoïdes et sans résection chirurgicale à 1 an

   Comparer l’approche thérapeutique classique au
    traitement combiné précoce

   Essai randomisé, ouvert, réalisé en intention de
    traiter, ayant inclu 133 patients
                                       D'Haens G et al. Lancet. (2008)
Efficacité
Résultats: efficacité à 2 ans
Résultats: chirurgie

14,00%
         p = 0,58
12,00%

10,00%
                       Early combined
8,00%                  immunosuppession
6,00%                  Conventionnal
                       management
4,00%
2,00%

0,00%
Tolérance
Risques : infections
            Risque d’infections opportunistes majoré si
             association de 2 ou 3 molécules
                                                                     Toruner et al. Gastroenterology 2008


                          Groupe témoin   Groupe contrôle
                          N = 100         N = 200           OR                          P
Nombre de thérapies
0                         38 (38%)        129 (64%)         1.0                         < .001
1                         38 (38%)        59 (28%)          2.9 (1.5 – 5;3)             < .001
2 ou 3                    24 (24%)        12 (6%)           14.5 ( 4.9 – 43)            .002
Association
0                         39 (39%)        129 (65%)         1.0
Corticoïdes               16 (16%)        27 (14%)          2.2 ( 1.0 – 4.9)            .04
AZA/6-MP                  20 (20%)        31 (15%)          3.4 (1.5 – 7.5)             .002
Infliximab                3 (3%)          2 (1%)            11.1 ( 0.8 – 148)           .07
AZA/6-MP + corticoïdes    16 (16%)        6 (3%)            17.5 (4.5 – 68)             .001
AZA/6-MP + infliximab     1 (1%)          5 (2%)            1.6 (0.1 – 19)              .72
AZA/6-MP + infliximab +   5 (5%)          0 (0%)            infini
corticoïdes
Risques : infections
   TREAT = Crohn’s Therapy, Resource,
    Evaluation, Assesment and Tool :
    registre de patients atteints de maladie de
    Crohn

   Incidence des infections sévères plus élevée
    dans les 3 mois suivant une perfusion d’IFX
    (1,51 % vs 1,11 %; RR = 1,36, p = 0,06)
                                   Lichtenstein et al. DDW 2010
Risques : cancer
   13 cas de lymphomes pour 21178 patients-
    années soit risque absolu = 6,1 pour 10000
    patients-années

   Homme entre 20 et 54 ans: ratio standardisé
    d’incidence = 5,4 ( IC = 95%; 1,3-18,1)

                         Siegel et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009
- sexe: masculin
- âge: entre 20 et
54 ans
Risques: cancer
   Risque de Lymphome T hépato-splénique :

   âge < 35 ans
   sexe masculin
   durée de traitement > 2 ans (dont thiopurines).

•   36 cas dont 20 sous IFX + AZA/6-MP et 16 AZA/6-
    MP seul.


                                            Kotlyar et al. CGH 2010
Etude coût/efficacité
   Étude dans la polyarthrite rhumatoïde :

   Un traitement agressif précoce n’est pas
    coût/efficace.

                           Van den Hout et al. Arthritis Rheum 2009
Risques : du point de vue
    du patient
   Objectif principal : évaluer la perception
    qu’ont les patients atteint de maladie de Crohn
    et celle de leur famille vis-à-vis des bénéfices
    et des risques d’un traitement par infliximab

   Surestimation de l’efficacité
   Sous-estimation du risque
                              Siegel et al. Inflamm Bowel Dis 2008
Points forts
   Recommandation par le Consensus ECCO d’une
    stratégie thérapeutique ascendante

   Différence non significative à 2 ans (sur la rémission
    clinique et le recours à la chirurgie)

   Augmentation du risque d’infections et de lymphome

   Stratégie coûteuse
Conclusions:
pas encore prêts ?

   Tolérance et profil d’efficacité à long terme
    des traitements agressifs précoces ?

   Enjeux de la médecine personnalisée

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  • 1. Stratégies thérapeutiques au cours de la Maladie de Crohn: Plaidoyer pour le step-up Réunion DES d’HGE Camille Zallot - Nancy
  • 2. Définition  Approche thérapeutique classique: augmentation progressive des thérapeutiques en fonction de l’activité de la maladie
  • 3. Consensus ECCO 2010 A. Dignass, G. Van Assche, J.O. Lindsay, M. Lémann, J. Söderholm, J.F. Colombel, S. Danese, A. D'Hoore, M. Gassull, F. Gomollón, D.W. Hommes, P. Michetti, C. O'Morain, T. Öresland, A. Windsor, E.F. Stange, S.P.L. Travis and for the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management Journal of Crohn's and Colitis, Volume 4, Issue 1, February 2010, Pages 28-62
  • 4. Une escalade thérapeutique reste la règle. chirurgie Infliximab / adalimumab AZA / 6-MP / MTX Corticoïdes locaux
  • 5. ECCO:  Discuter anti-TNFα d’emblée:  Corticodépendance et corticorésistance  Atteinte étendue du grêle (> 1 m)  Atteinte oeso-gastro-duodénale  Atteinte anopérinéale complexe
  • 6. Essai Step up vs Top down  Objectif principal: rémission clinique (CDAI) sans corticoïdes et sans résection chirurgicale à 1 an  Comparer l’approche thérapeutique classique au traitement combiné précoce  Essai randomisé, ouvert, réalisé en intention de traiter, ayant inclu 133 patients D'Haens G et al. Lancet. (2008)
  • 9. Résultats: chirurgie 14,00% p = 0,58 12,00% 10,00% Early combined 8,00% immunosuppession 6,00% Conventionnal management 4,00% 2,00% 0,00%
  • 11. Risques : infections  Risque d’infections opportunistes majoré si association de 2 ou 3 molécules Toruner et al. Gastroenterology 2008 Groupe témoin Groupe contrôle N = 100 N = 200 OR P Nombre de thérapies 0 38 (38%) 129 (64%) 1.0 < .001 1 38 (38%) 59 (28%) 2.9 (1.5 – 5;3) < .001 2 ou 3 24 (24%) 12 (6%) 14.5 ( 4.9 – 43) .002 Association 0 39 (39%) 129 (65%) 1.0 Corticoïdes 16 (16%) 27 (14%) 2.2 ( 1.0 – 4.9) .04 AZA/6-MP 20 (20%) 31 (15%) 3.4 (1.5 – 7.5) .002 Infliximab 3 (3%) 2 (1%) 11.1 ( 0.8 – 148) .07 AZA/6-MP + corticoïdes 16 (16%) 6 (3%) 17.5 (4.5 – 68) .001 AZA/6-MP + infliximab 1 (1%) 5 (2%) 1.6 (0.1 – 19) .72 AZA/6-MP + infliximab + 5 (5%) 0 (0%) infini corticoïdes
  • 12. Risques : infections  TREAT = Crohn’s Therapy, Resource, Evaluation, Assesment and Tool : registre de patients atteints de maladie de Crohn  Incidence des infections sévères plus élevée dans les 3 mois suivant une perfusion d’IFX (1,51 % vs 1,11 %; RR = 1,36, p = 0,06) Lichtenstein et al. DDW 2010
  • 13. Risques : cancer  13 cas de lymphomes pour 21178 patients- années soit risque absolu = 6,1 pour 10000 patients-années  Homme entre 20 et 54 ans: ratio standardisé d’incidence = 5,4 ( IC = 95%; 1,3-18,1) Siegel et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009
  • 14. - sexe: masculin - âge: entre 20 et 54 ans
  • 15. Risques: cancer  Risque de Lymphome T hépato-splénique :  âge < 35 ans  sexe masculin  durée de traitement > 2 ans (dont thiopurines). • 36 cas dont 20 sous IFX + AZA/6-MP et 16 AZA/6- MP seul. Kotlyar et al. CGH 2010
  • 16. Etude coût/efficacité  Étude dans la polyarthrite rhumatoïde :  Un traitement agressif précoce n’est pas coût/efficace. Van den Hout et al. Arthritis Rheum 2009
  • 17. Risques : du point de vue du patient  Objectif principal : évaluer la perception qu’ont les patients atteint de maladie de Crohn et celle de leur famille vis-à-vis des bénéfices et des risques d’un traitement par infliximab  Surestimation de l’efficacité  Sous-estimation du risque Siegel et al. Inflamm Bowel Dis 2008
  • 18. Points forts  Recommandation par le Consensus ECCO d’une stratégie thérapeutique ascendante  Différence non significative à 2 ans (sur la rémission clinique et le recours à la chirurgie)  Augmentation du risque d’infections et de lymphome  Stratégie coûteuse
  • 19. Conclusions: pas encore prêts ?  Tolérance et profil d’efficacité à long terme des traitements agressifs précoces ?  Enjeux de la médecine personnalisée