mars 2012

1. Maladies alcooliques du
foie : les principales
nouveautés
Hépatite Alcoolique
Aïgue Sévère :
HAA
BONNIVARD Sophie
Interne Reims

2. Définition HAA
 Une des manifestations d’ hépatopathie
alcoolique
 Ethylisme chronique, >120g/j
 Contexte de cirrhose fréquent
 Incidence 20% chez éthyliques chroniques
 Forme grave : risque mortalité 30- 40%
dans les 6 mois suivant le diagnostic
 Intérêt diagnostic / traitement adapté et
efficace
Lucey MR et al, N Engl J Med 2009

3. Définition
 Diagnostic HISTOLOGIQUE
Ponction biopsie hépatique
- Nécrose hépatocytaire :
Clarification / ballonisation
- Infiltrat à PNN
- Corps de Mallory
- Fibrose plus ou moins
importante

4. Métabolisation de
Physiopathologie l’ éthanol
NAD NADH
OH DSHase
NAD NADH
Acétaldéhyde
NADP NADPH
Ethanol Aldéhyde Acétate
TOXIQUE DHSase
MEOS
Catalase
I. l'oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde
II. Oxydation de
l’acétaldéhyde en acétate

5. Physiopathologie Toxicité
hépatique
NAD NADH
OH DSHase
NAD NADH
Accumulation
Ethanol NADP NADPH Acétaldéhyde Aldéhyde
++++ DHSase Acétate
MEOS TOXIQUE
Catalase
I. l'oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde
II. Oxydation de
l’acétaldéhyde en acétate

6. Physiopathologie
cytokines pro
inflammatoires
TNF
Chimiokines
IL8
Activation
cellules
Kupffer
Radicaux libres
 Stress
oxydatif

7. Présentation clinique
Formes mineures : ++
Parfois asymptomatiques
HMG - perturbation du BH
Formes graves :
SFD: douleur hypochondre droit, nausée
Fièvre 38, 38°5
Ictère (< 3 mois) Eliminer un
tableau
HMG ferme et sensible ! infectieux

8. Anomalie des tests hépatiques
- Cytolyse modérée 2-4N, ASAT/ALAT>1
- GGT jusqu’à 20N
- Bilirubine élevée, à prédominance
conjuguée
- TP et FV diminués en cas de forme
grave ou de cirrhose avancée
- Hyperleucocytose à PNN

9. Evaluation de la sévérité
 Score de Maddrey :
Identifie formes sévères HAA associées à un risque
de décès à court terme
TP / Bilirubine totale
Score = 4,6 x [ TP (sec) – 12,5] + (Bilirubine
(µmol/l)/17)
Score > ou = 32 :
- Défini HAA sévère
- Indication à une corticothérapie
Maddrey WC et al. Gastroenterology 1978

10. Autre score de sévérité
 Score de MELD :
MELD = 3,8 x loge (bilirubine totale en mg/dl) + 11,2 x loge (INR) +
9,6 x loge (créatinine en mg/dl) + 6,4
Fonction bilirubine
totale, INR, créatinine
Forme sévère si MELD > 21 / Taux mortalité 20% à 3 mois

11. Autre score de sévérité
Utile dans nombre de situations cliniques en hépatologie

12. Prise en charge HAA sévère
 Obtention d’une ABSTINENCE +++
 Corticothérapie :
- Considérée comme traitement de référence
- Modalités de traitement :
Prednisolone 40 mg/j - Durée 28 jours
- Indiquée devant suspicion clinique HAA sévère :
- score Maddrey > ou = 32
- Ictère récent apparu depuis moins de 3 mois

13. Survie à 28J HAA sévère
Corticothérapie :
Améliore la survie à court
terme des patients atteints
d’HAA sévère Mathurin P et al,, Gut 2011

14. Corticothérapie
 Bilan pré thérapeutique systématique :
- Sérologies VHB VHC VIH
- Bilan étiologique de cirrhose : élimine autres
causes d’ hépatopathie
- Echographie abdominale : élimine dilatation des
voies biliaires, recherche des signes de
cirrhose, élimine CHC
- Taux d’AFP
- Bilan infectieux systématique
(hémocultures, ECBU, RT, Ponction d’ascite
exploratrice)
- Ponction biopsie hépatique transjugulaire :
fortement recommandée (diagnostic de certitude)

15. CI aux Corticoïdes : INFECTION
- Suivi prospectif 246 HAA sévère
25% infection à l’admission (63 patients)
 28 ILA / 20 IU / 8 Pneumonies / 7 autres
- Intérêt bilan infectieux systématique à
l’arrivée
- Antibiothérapie adaptée
- Corticothérapie initiée qu’ après obtention
du contrôle de l’infection
Louvet A et al. Gastroenterology 2009

16. CI aux Corticoïdes : INFECTION
Evènement associé à une survie
à 2 mois identique à celle des
patients non infectés

17. CI aux Corticoïdes : INFECTION
24% infection après l’initiation de la
corticothérapie (57 patients)
23 pneumonies / 16 ILA / 10 IU / 8 autres
Médiane 14 jours de traitement (10-23jrs IC
95%)
Evènement le plus souvent lié à une absence
de réponse aux corticoïdes :
- 42,5% des patients non répondeurs à la
corticothérapie
- 11,1% chez les répondeurs p< 0,00001
Louvet A et al. Gastroenterology 2009

19. 57
infection après
PATIENTS
l’initiation de la
corticothérapie
24 23
INFFECTIONS INFECTIONS
SOUS APRES FIN
CORTICOIDES CORTICOIDES
14 : ARRET 10 DC
10 : POURSUITE
PREMATURE TTT
TTT
Profil d’infection
Profil d’infection
sévère 4 REPRIS
non sévère (IU
(pneumonies, ILA, ET
+++)
septicémies) TERMINE
TTT

20. CI aux Corticoïdes : INFECTION
Evènement associé à une
diminution de la survie
Louvet A et al. Gastroenterology 2009

21. Identification de la réponse à la
corticothérapie
 Score de Lille :
Score pronostique / score prédictif de mortalité
Prend en compte l'impact thérapeutique au 7e jour de
traitement.
Le meilleur modèle pour prédire la mortalité à 6 mois
Fonction :
Age Score entre 0 et 1
Bilirubine totale J0 et J7
Albumine J0
Créatinine J0
TP J0
www.lillemodel.com
Louvet, et al. Hepatology 2007

22. Identification de la réponse à la
corticothérapie
 Valider 3 groupes de réponse aux corticoïdes en
utilisant la distribution en percentiles du modèle
de Lille:
◦ Réponse complète
◦ Réponse partielle
◦ Réponse nulle

23. Identification de la réponse à la
corticothérapie
≤0,16 0,16-0,56 ≥0,56

24. Identification de la réponse à la
corticothérapie
100
Lille ≤ 0,16
89,4 2,2%
75
0,16 < Lille < 0,56
Survie (%)
69,5 3,3%
p<0,00001
50
25
Lille ≥ 0,56
20,7 3,1%
0
0 33 67 100 133 167 200
Temps en jours

25. Identification de la réponse à la
corticothérapie
 La division en percentiles du modèle de Lille
permet d’identifier un sous-groupe de
patients ayant une réponse intermédiaire à la
corticothérapie (0,16-0,56)
 L’amélioration de la fonction hépatique est
plus lente chez ces patients et on observe 2,5
fois plus de décès dans ce groupe par rapport
aux répondeurs complets
 Cette stratification permet de mieux prédire
la mortalité et d’affiner la prise en charge des
patients avec HAA

26. CTC Calcul du score de Louvet JFHOD 2011
Maddrey >
Lille à J7 du ttt par
ou = 32
corticoide
Score de Lille
0.16> Score de Lille
≤0,16 Score de Lille ≥0,56
< 0.56  Réponse
 Réponse  Non réponse
partielle
complète
Arrêt des
Poursuite du ttt par Population cible corticoïdes
corticoide durée pour évaluation de Discussion TH chez
totale d’1 mois nouvelles molécules certains patients
très sélectionnés
Optimisation du modèle de Lille

27. Les non-répondeurs
 79% des non-répondeurs décèdent à 6
mois
 Tester d’autres options thérapeutiques

28. Association N-acétylcystéine et
corticoïdes
 Étude multicentrique, randomisée, contrôlée
 Menée dans 11 centres français
 Objectif primaire : survie à 6 mois et facteurs
pronostiques de survie à 6 mois
 Critères d’inclusion :
Ethylique chronique, consommation > 50 g/j
les 3 à 6 derniers mois
HAA sévère : Ictère < 3mois - Maddrey > ou = 32
Confirmé par biopsie transjugulaire
Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011

29. Association N-acétylcystéine et
corticoïdes
Groupe corticothérapie + NAC :
- Solupred 40mg/j
- NAC IV :
J1 : 150mg/kg puis 50mg/kg puis 100mg/kg
J2 à J5 : 100mg/kg/j
Groupe placebo :
- Solupred 40mg/j
- G5% pdt 5 jours
Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011

30. Association N-acétyl Cystéine et
corticoïdes
174 HAA sévère
89 85
Corticothérapie Corticothérapie
seule + NAC
Survie à 1 8% 24% p = 0,006
mois
Survie à 3 mois 22% 34% p = 0,06
Survie à 6 mois 27% 38% p = 0,06
Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011

31. Association N-acétyl Cystéine et
corticoïdes
 Diminution significative de la mortalité à
court terme lors de l’ association NAC -
corticoïde en cas d’HAA sévère
 Mais pas différence significative à 3 et 6 mois
 Défaut de puissance ?
 Durée de traitement de 5 jours = trop court ?
(mêmes modalités de traitement que dans
l’hépatite au paracétamol et le SHR)

32. Association NAC-corticoïdes :
« Affaire à suivre »
 Nouvelle étude :
multicentrique, randomisée en
double aveugle contre placebo
 Objectif : démontrer un gain de
survie à 6 mois d’une association
NAC + Corticoïde
 Modalités de traitement :
NAC durée 28 jours

33. Transplantation hépatique :
Seuls les patients devenus abstinents sont actuellement
considérés comme candidats à une transplantation
Plupart des centres français et internationaux
retiennent une durée minimale de 6 mois d’abstinence
avant l’inscription sur liste de transplantation
Taux de mortalité à 6 mois 76% HAA sévère non
répondeuse
 Seule une transplantation hépatique en procédure
accélérée pourrait être efficace
 Remet en question la « règle des 6 mois »
Brown RS et Al. N Engl J Med 2011

34. Transplantation hépatique
 Recommandation HAS 2005 :
«La durée de 6 mois d’abstinence avant TH
ne doit plus être une règle intangible et
ne doit pas être considérée comme une
condition à elle seule de l’accès à la
greffe»
HAS. Indications de la transplantation hépatique.
Texte des recommandations, 2005

35. Transplantation hépatique
 Etude pilote Franco Belge / 7 centres de
transplantation
- Première décompensation
S de la maladie
E hépatique, 1° HAA
L
26 HAA E - Consensus absolu au sein
sévère C des équipes médicale et
Non T
paramédicale
I
répondeurs O
à la CTC N - Absence de comorbidité
STRICTE - Intégration sociale et
familiale
Mathurin P et al. N Engl J Med 2011

36. Transplantation hépatique
Amélioration significative de la survie à 6 mois :
- 76,9% dans le groupe transplanté
- 23,1% dans le groupe contrôle de patients non-
répondeurs non transplantés, appariés selon l'âge, le
sexe, le score de Maddrey et score de Lille
Maintien du bénéfice de survie à 2 ans
Aucune récidive de consommation d’alcool observée
dans les 6 mois suivant la transplantation
3 récidives observées durant le suivi
Mathurin P et al. N Engl J Med 2011

37. Conclusion :
 HAA sévère problème thérapeutique majeur
- Maladie fréquente
- Mortalité élevée 40 - 60% à court terme dans les formes
sévères
 Importance évaluation par scores de gravité
Score Maddrey / Score Lille
 Traitement :
Abstinence /Corticothérapie améliore la survie à court terme
 HAA sévère / Non répondeurs :
Place Nouvelles molécules
Association NAC – Corticoïdes, nouvelles études …
Indication TH? Sélection stricte