journées de DES Besançon mars 2013

1. Dépistage automatisé de laDépistage automatisé de la
fibrose hépatique sévèrefibrose hépatique sévère
chez les patients hospitalisés:chez les patients hospitalisés:
une expérience pragmatiqueune expérience pragmatique
Mémoire DES d’Hépato-Gastro-EntérologieMémoire DES d’Hépato-Gastro-Entérologie
16 mars 201316 mars 2013
Laure LAVAILL, BESANCONLaure LAVAILL, BESANCON

2. IntroductionIntroduction
• La fibrose hépatique est unLa fibrose hépatique est un
processus lent etprocessus lent et
asymptomatiqueasymptomatique
• Ayant de lourdesAyant de lourdes
conséquences pronostiquesconséquences pronostiques

3. Evaluation de la fibrose hépatiqueEvaluation de la fibrose hépatique
• Gold standard = PBH, mais inconvénientsGold standard = PBH, mais inconvénients
• Nouveaux outils de dépistage de la fibroseNouveaux outils de dépistage de la fibrose
hépatiquehépatique
– Biomarqueurs (FibroTestBiomarqueurs (FibroTest11
, Fibromètre, Fibromètre22
, Hepascore, Hepascore33
,,
etc.)etc.)
– Mesure de l’élasticité hépatique (FibroScan)Mesure de l’élasticité hépatique (FibroScan)44
1 Imbert-Bismut et al, Lancet 2001 2 Calès et al, Hepatology 2005
3 Adams et al, Clin Chem 2005 4 Sandrin et al, UMB 2003

4. Marqueurs non invasifs de FibroseMarqueurs non invasifs de Fibrose
hépatiquehépatique
• Validés dans la plupart des affections chroniques du foieValidés dans la plupart des affections chroniques du foie
• Deux études en population généraleDeux études en population générale (1,2)(1,2) ont évalué laont évalué la
prévalence de la fibrose hépatique à l’aide de marqueursprévalence de la fibrose hépatique à l’aide de marqueurs
non invasifsnon invasifs
• MAIS: Aucune étude n’est disponible chez des patientsMAIS: Aucune étude n’est disponible chez des patients
hospitaliséshospitalisés
• Or:Or:
• La prévalence de facteurs de risque de maladie chronique du foieLa prévalence de facteurs de risque de maladie chronique du foie
semble plus élevée chez ces patients (alcool, surpoids et obésité)semble plus élevée chez ces patients (alcool, surpoids et obésité)
• De nombreux tests biochimiques réalisés couramment chez lesDe nombreux tests biochimiques réalisés couramment chez les
patients hospitalisés s’intègrent dans des scores non invasifs depatients hospitalisés s’intègrent dans des scores non invasifs de
FibroseFibrose
1 Roulot et al, Gut 2011 2 Poynard et al BMC Gastroenterol 2010

5. But de l’étudeBut de l’étude
• Evaluer l’intérêt d’un dépistage systématiqueEvaluer l’intérêt d’un dépistage systématique
automatisé de la fibrose hépatique avancéeautomatisé de la fibrose hépatique avancée
• A l’aide de trois scores biochimiques de fibroseA l’aide de trois scores biochimiques de fibrose gratuitsgratuits
etet faciles d’accèsfaciles d’accès (ne nécessitant pas de dosage dédié)(ne nécessitant pas de dosage dédié)
 APRIAPRI
 Fib-4Fib-4
 FornsForns
• Dans une population de patientsDans une population de patients hospitaliséshospitalisés, sans, sans
affection hépatique préalablement connueaffection hépatique préalablement connue

6. Patients et méthodesPatients et méthodes
• Etude monocentrique, en intention de diagnostiquer,Etude monocentrique, en intention de diagnostiquer,
chez tous les patients hospitalisés consécutivementchez tous les patients hospitalisés consécutivement
entre le 1entre le 1erer
juillet et le 30 septembre 2010 au Centrejuillet et le 30 septembre 2010 au Centre
Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (France)Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (France)
• Réalisée en deux étapes (rétrospective puisRéalisée en deux étapes (rétrospective puis
prospective)prospective)
• Promotion institutionnelle (CHRU Besançon)Promotion institutionnelle (CHRU Besançon)
• Obtention de l’accord du CPP Est II et de l’ANSMObtention de l’accord du CPP Est II et de l’ANSM

7. Patients et méthodesPatients et méthodes
Etape rétrospective (1)Etape rétrospective (1)
• Extraction de résultats biologiques via un serveurExtraction de résultats biologiques via un serveur
informatique de résultats (‘REXAL’) entre le 1er juillet etinformatique de résultats (‘REXAL’) entre le 1er juillet et
le 30 septembre 2010le 30 septembre 2010
• A chaque patient correspond un ‘NuméroA chaque patient correspond un ‘Numéro
d’Identification Patient ou NIP’, et à chaqued’Identification Patient ou NIP’, et à chaque
hospitalisation un ‘Numéro CPAGE’ permettant d’yhospitalisation un ‘Numéro CPAGE’ permettant d’y
rattacher les résultatsrattacher les résultats
• Exclusion des patients décédés, ayant séjourné enExclusion des patients décédés, ayant séjourné en
Hépatologie ou étant déjà porteur d’une affectionHépatologie ou étant déjà porteur d’une affection
hépatique connue (données PMSI)hépatique connue (données PMSI)

8. Patients et méthodesPatients et méthodes
Etape rétrospective (2)Etape rétrospective (2)
• Calcul informatique des 3 scores de fibroses APRI, Fib-4Calcul informatique des 3 scores de fibroses APRI, Fib-4
et Fornset Forns
• Identification des patients avecIdentification des patients avec APRI ≥ 2APRI ≥ 2 (définissant(définissant
Fibrose F4 d’après METAVIR) et parmi eux des patientsFibrose F4 d’après METAVIR) et parmi eux des patients
avecavec Fib-4 > 3.25Fib-4 > 3.25 (≥ F3) et(≥ F3) et Forns > 6.9Forns > 6.9 (≥ F2)(≥ F2)
• Quand plusieurs calculs de scores disponibles: calcul duQuand plusieurs calculs de scores disponibles: calcul du
ratio Nombre de test positif/Nombre total de tests:ratio Nombre de test positif/Nombre total de tests:
ratio APRI positif, ratio Fib-4 positif, ratio Forns positif,ratio APRI positif, ratio Fib-4 positif, ratio Forns positif,
et des valeurs minimale, maximale, moyenne etet des valeurs minimale, maximale, moyenne et
médiane de chaque testmédiane de chaque test
Wai et al, 2003 Sterling et al, 2006 Forns et al, 2002

9. Patients et méthodesPatients et méthodes
Etape rétrospective (3)Etape rétrospective (3)
Après retour au dossier médical, exclusion des:Après retour au dossier médical, exclusion des:
 Cas jugés comme faux positifs au regard de l’histoire cliniqueCas jugés comme faux positifs au regard de l’histoire clinique
et/ou de certaines valeurs biologiques (Thrombopénie sévèreet/ou de certaines valeurs biologiques (Thrombopénie sévère
< 10 G/L ou < 40 G/L avec une cause extra-hépatique< 10 G/L ou < 40 G/L avec une cause extra-hépatique
identifiée, affection hépatique aiguë, rhabdomyolyse)identifiée, affection hépatique aiguë, rhabdomyolyse)
 Affections hépatiques chroniques connuesAffections hépatiques chroniques connues
 Patients décédésPatients décédés
 Patients déjà inclus dans un protocolePatients déjà inclus dans un protocole
 Patients avec pacemaker/DAI (demande du CPP)Patients avec pacemaker/DAI (demande du CPP)
 Patients sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justicePatients sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice

10. Patients et méthodesPatients et méthodes
Etape prospective (1)Etape prospective (1)
Convocation par courrier (co-signé par l’ensembleConvocation par courrier (co-signé par l’ensemble
des chefs des services concernés) des patientsdes chefs des services concernés) des patients
satisfaisant les critères d’inclusion en consultationsatisfaisant les critères d’inclusion en consultation
d’Hépatologied’Hépatologie
• Examen clinique complet à la recherche de facteurs de risque etExamen clinique complet à la recherche de facteurs de risque et
de signes cliniques d’affection hépatique chroniquede signes cliniques d’affection hépatique chronique
• Mesure de l’élasticité hépatique par élastographieMesure de l’élasticité hépatique par élastographie
impulsionnelle ultrasonore (FibroScan, Echosens, France)impulsionnelle ultrasonore (FibroScan, Echosens, France)

11. Patients et méthodesPatients et méthodes
Etape prospective (2)Etape prospective (2)
• FibroScanFibroScan
– Médiane d’élasticité (10Médiane d’élasticité (10
mesures valides)mesures valides)
– Validité: TDR > 50% et IQR >Validité: TDR > 50% et IQR >
40% de la valeur médiane40% de la valeur médiane
• Cut-offCut-off
– = 5,5 ± 1,6 kPa: sujet sain= 5,5 ± 1,6 kPa: sujet sain11
– >7.65 kPa: Fibrose>7.65 kPa: Fibrose
significativesignificative22
– > 13 kPa: Cirrhose> 13 kPa: Cirrhose 2323
1 Roulot et al, J Hepatol 2008 2 Friedrich-Rust et al, Gastroenterology 2008 3 Ganné-Carié et al, Hepatology 2006

12. Analyse statistiqueAnalyse statistique
• Variables quantitatives exprimées par leur moyenne±SEVariables quantitatives exprimées par leur moyenne±SE
ou leur médiane (IC 95%)ou leur médiane (IC 95%)
• Estimation de la Valeur prédictive positive pour chaqueEstimation de la Valeur prédictive positive pour chaque
score (APRI, Fib-4 et Forns)score (APRI, Fib-4 et Forns)
• Analyses univariées :Analyses univariées : χχ², Student, ANOVA, régression², Student, ANOVA, régression
linéairelinéaire
• Analyses multivariées : régression linéaire multipleAnalyses multivariées : régression linéaire multiple
• p significatif quand < 0.05p significatif quand < 0.05

13. Résultats (1)Résultats (1)
Etape informatiqueEtape informatique
• Entre le 1Entre le 1erer
juillet et le 30 septembre 2010: recueil dejuillet et le 30 septembre 2010: recueil de
88,806 prélèvements sanguins chez 15,751 patients88,806 prélèvements sanguins chez 15,751 patients
• Exclusions pour échec de concordance entre lesExclusions pour échec de concordance entre les
différentes bases de donnéesdifférentes bases de données
• Calcul automatisé de 10,035 APRI, 9,903 Fib-4 etCalcul automatisé de 10,035 APRI, 9,903 Fib-4 et
1250 Forns chez 4,074 patients.1250 Forns chez 4,074 patients.

14. 4074 patients4074 patients
Résultats (2) Patients sélectionnésRésultats (2) Patients sélectionnés
284 patients avec au moins une fois
2 tests concordants en faveur d’une
fibrose hépatique sévère
Exclusion de 372 patients mineurs (< 18 ans) et
de 3418 patients avec APRI < 2,
Fib-4 < 3.25 ou Forns < 6.9
160 patients suspects
de fibrose hépatique sévère
sans faux positif évident
160 patients suspects
de fibrose hépatique sévère
sans faux positif évident
124 Faux positifs exclus (60 patients avec
thrombopénie sévère ou secondaire à une
cause extra-hépatique, 56 patients avec
hépatite aiguë, 8 patients avec rhabdomyolyse)
101 patients convoqués par
courrier
101 patients convoqués par
courrier
Exclusion de 40 patients décédés, 10 patients
avec affection chronique déjà connue, 9 patients
exclus pour raison éthiques ou légales
21 patients vus en consultation
d’Hépatologie
21 patients vus en consultation
d’Hépatologie
80 échecs de convocation (11 fausses
adresses, 7 courriers non co-signés par nos
collègues, 62 absences de réponse)

15. Résultats (3) Variabilité des scoresRésultats (3) Variabilité des scores
• En analyses univariées :En analyses univariées :
Scores influencés parScores influencés par
– AgeAge
– ASATASAT
– PlaquettesPlaquettes
– Service d’origine duService d’origine du
patientpatient
• En analyses multivariées:En analyses multivariées:
influence du serviceinfluence du service
persiste sur la valeur despersiste sur la valeur des
teststests

16. Analyse multivariée des facteurs associés à la valeurAnalyse multivariée des facteurs associés à la valeur
du Fib4 médian pour chaque patientdu Fib4 médian pour chaque patient
VariablesVariables ββ SE (SE (ββ)) R²R² pp
InterceptIntercept 1.0781.078 2.2652.265 -- 0.6340.634
AgeAge 1.0351.035 0.0280.028 0.0630.063 < 0.0001< 0.0001
ASATASAT 0.0110.011 0.0040.004 0.0160.016 0.0140.014
PlaquettesPlaquettes - 0.024- 0.024 0.0050.005 0.0700.070 < 0.0001< 0.0001
Hémato/OncoHémato/Onco 3.5473.547 1.2691.269 0.0210.021 0.0050.005
(régression linéaire multiple, R² = 0.263)(régression linéaire multiple, R² = 0.263)

17. Résultats (4) Caractéristiques des 101Résultats (4) Caractéristiques des 101
patients sélectionnéspatients sélectionnés

18. Résultats (5) Caractéristiques des 101Résultats (5) Caractéristiques des 101
patients sélectionnéspatients sélectionnés
Patients convoquésPatients convoqués
N=101N=101
Patients non convoquésPatients non convoqués
N=183N=183
pp
Hospitalisation en Cardiologie 37.6% 9.6% <10⁻⁴
Hospit en Hématologie Oncologie 22.8% 44.4% 0.0003
Age (années) 62 63 NS
Plaquettes (G/L) 180 124.5 <10⁻⁴
Cholestérol (g/L) 1.49 1.345 NS
GGT (UI/L) 91 74 NS
ASAT (UI/L) 43 33 0.03
ALAT(UI/L) 41 36.5 NS
Médiane APRI 1.58 1.845 NS
Médiane Fib-4 4.02 5.28 0.013
Médiane Forns 6.56 8.13 0.0014
Ratio APRI positif 0.4 0.5 NS
Ratio Fib-4 positif 0.6 0.73 NS
Ratio Forns positif 0 1 0.004

19. Résultats (6) Patients vus en consultationRésultats (6) Patients vus en consultation
d’Hépatologied’Hépatologie
Patients vusPatients vus
(N=21)(N=21)
Patients non vusPatients non vus
(N=80)(N=80)
pp
AgeAge 4747 62.562.5 0.0090.009
Médiane APRIMédiane APRI 1.491.49 1.5951.595 NSNS
Médiane Fib-4Médiane Fib-4 3.143.14 4.054.05 NSNS
Médiane FornsMédiane Forns 7.017.01 6.566.56 NSNS
Ratio APRI positifRatio APRI positif 0.380.38 0.40.4 NSNS
Ratio Fib-4 positifRatio Fib-4 positif 0.50.5 0.670.67 NSNS
Ratio Forns positifRatio Forns positif 0.250.25 00 NSNS

20. Résultats (7) Données de la consultationRésultats (7) Données de la consultation
d’Hépatologied’Hépatologie
• Facteur de risque: 14/21 patients (67%)Facteur de risque: 14/21 patients (67%)
• Elasticité hépatique: 3.2 kPa à 15.7 kPa (> 1 3 Kpa dansElasticité hépatique: 3.2 kPa à 15.7 kPa (> 1 3 Kpa dans
deux cas)deux cas)
• 1 cirrhose secondaire à une CBP (pas de FdR identifié)1 cirrhose secondaire à une CBP (pas de FdR identifié)
• Prévalence de la cirrhose = vrais positifsPrévalence de la cirrhose = vrais positifs
• En intention de diagnostiquer:En intention de diagnostiquer: 2/101=1.98%2/101=1.98%
• En per-protocole:En per-protocole: 2/21=9.5%2/21=9.5%
• Pas de valeur discriminante des facteurs de risque entrePas de valeur discriminante des facteurs de risque entre
les 2 patients cirrhotiques et les 19 autresles 2 patients cirrhotiques et les 19 autres
• Identification de « nouveaux » faux positifs (élasticitéIdentification de « nouveaux » faux positifs (élasticité
faible et cause identifiée)faible et cause identifiée)

21. Résultats (8) Données de la consultationRésultats (8) Données de la consultation
d’Hépatologied’Hépatologie
• La positivité répétée des tests ne prédisait pasLa positivité répétée des tests ne prédisait pas
mieux la cirrhosemieux la cirrhose
Analyse en intention de diagnostiquerAnalyse en intention de diagnostiquer Analyse- per-protocoleAnalyse- per-protocole
Cas deCas de
cirrhosecirrhose
TotalTotal VPPVPP Cas deCas de
cirrhosecirrhose
TotalTotal VPPVPP
APRIAPRI
≥≥ 1 test +1 test +
≥≥ 3 tests +3 tests +
22
11
101101
3535
1.98%1.98%
2.86%2.86%
22
00
2121
88
9.52%9.52%
--
Fib-4Fib-4
≥≥ 1 test +1 test +
≥≥ 3 tests +3 tests +
22
22
101101
5353
1.98%1.98%
3.77%3.77%
22
22
2121
88
9.52%9.52%
25%25%
FornsForns
≥≥ 1 test +1 test +
≥≥ 2 tests +2 tests +
22
00
1717
11
11.76%11.76%
--
22
00
44
00
50%50%
--

22. Conclusions (1)Conclusions (1)
• Calcul automatisé des scores APRI, Fib-4 et FornsCalcul automatisé des scores APRI, Fib-4 et Forns
techniquement faisable et faciletechniquement faisable et facile
• 4074 patients →160 patients suspects de fibrose4074 patients →160 patients suspects de fibrose
sévère → 2 cas de cirrhose nouvellementsévère → 2 cas de cirrhose nouvellement
découvertedécouverte
– Faible rendementFaible rendement
– nombre trop important de faux positifsnombre trop important de faux positifs
• Un tel dépistage dans ces conditions ne peut êtreUn tel dépistage dans ces conditions ne peut être
recommandérecommandé

23. Conclusions (2)Conclusions (2)
• Possibilités d’amélioration ?Possibilités d’amélioration ?
– Ne plus utiliser les cut-offs pré-définis mais redéfinir lesNe plus utiliser les cut-offs pré-définis mais redéfinir les
cut-offs pour la cirrhose (toute cause) avec des patientscut-offs pour la cirrhose (toute cause) avec des patients
dont l’histologie hépatique est connuedont l’histologie hépatique est connue
– Rechercher d’éventuels faux négatifsRechercher d’éventuels faux négatifs
• Renoncer à un dépistage « passif »Renoncer à un dépistage « passif »
– Utiliser des tests biologiques plus performants (pas deUtiliser des tests biologiques plus performants (pas de
plaquettes mais dosages biologiques dédiés)plaquettes mais dosages biologiques dédiés)
– Fibroscan systématiqueFibroscan systématique

24. Merci de votre attentionMerci de votre attention