journées de DES Besançon mars 2013

1. Journées DES Hépato-gastroentérologie
15 et 16 mars 2013
Besançon
Fredérick MORYOUSSEF

2. Contexte (1)
Cancer colo-rectal
 Métastatique dans 50% des cas
 Traitements actuels
 cytotoxiques : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan
 thérapies ciblées: bevacizumab, cetuximab ou panitumumab
selon statut tumoral KRAS
 Quid quand chimiorésistance?
NCCN Guidelines. Colon cancer. v.2.2012.
Van Cutsem E et al. ESMO Guidelines 2010
TNCD,2011

3. Progression sous fluropyrimidines, irinotécan,
oxaliplatine, bevacizumab et panitumumab ou
cetuximab si KRAS sauvage
TNCD ,2011
 Options
 Réintroduction de l’oxaliplatine
 Fluoropyrimidines-mytomicine
 Chimiothérapie intra-artérielle hépatique par LV5FU2-oxaliplatine
 Références
 Soins de support
 Essai thérapeutique

4. Contexte (2)
Régorafenib
 Mécanisme d’action
 Cibles moléculaires
 Dev. oncogenèse
 Dev. stromal
 Dev . néoangiogenèse
 Mode d’administration : oral
 Phase Ib : taux de contrôle de 74% / toxicités tolérables

5. Contexte (3)
Etude CORRECT
Démontrer l’efficacité et la tolérance du
REGORAFENIB chez patients atteints de CCRm
après échec des thérapies standards.

6. Matériels et méthodes (1)
Type d’étude
 Phase III
 Internationale multicentrique d’avril 2010 à mars 2012
 Randomisée par blocs ( 6 par 6 )
 Contrôlée vs placebo et double aveugle
 En intention de traiter
 Analyse intermédiaire prévue
 Stratifiée
 traitement antérieur par anti-VEGF
 temps requis pour le diagnostic de métastases
 zone géographique

7. Matériels et méthodes (2)
Critères d’inclusion
 Adénocarcinome colorectal métastatique confirmé
histologiquement
 En progression depuis moins de 3 mois après la dernière
chimiothérapie ou arrêt pour toxicité
 Ayant reçu tous les traitements disponibles incluant
obligatoirement :
 5FU/oxaliplatine/irinotecan /bevacizumab
 cetuximab ou panitumumab si statut KRAS sauvage
 En bon état général (OMS 0 ou 1)

8. Matériels et méthodes (3)
Critère de jugement principal
 Survie globale
Critères de jugement secondaires
 Survie sans progression
 Taux de réponse tumorale
 Taux de contrôle de la maladie
 Auto-questionnaires de qualité de vie

9. Matériels et méthodes (4)
Hypothèse statistique
 Pour amélioration de 33,3% de médiane de survie globale
(HR=0,75) soit 4,5 mois sur l’étude globale
 690 patients pour 582 évènements
 Puissance de 90% - test log rank = 0,025α
 Deux analyses intermédiaires
 Futilité
 Futilité+efficacité
 Analyse de futilité devait être arrêtée si HR>0.9
 Analyse d’efficacité devait être arrêtée si HR<0,78

10. Matériels et méthodes (5)

11. Matériels et méthodes (4)
N=760
R
2:1
N=505
Regorafenib
per os
160mg/j
3sem/4
+
BSC
N=255
Placebo
per os
1/j
3sem/4
+
BSC
Suivi toutes les 2 semaines
TDM toutes les 8 semaines
 Jusqu’à progression
 Jusqu’à toxicité inacceptable
 Décision patient/soignant de se retirer

12. Caractéristiques des patients (1)

13. Caractéristiques des patients (2)

14. Résultats (critère principal)
Survie globale
432 événements(AI)
Régorafenib Placebo
Médiane de
survie
6,4 mois 5 mois
HR (0.95) p
0,77
(0,64-0,74)
0,0052

15. Résultats (critère principal)
Survie globale (sous groupe)

16. Résultats
Survie globale (sous groupe)

17. Résultats (critère secondaire)
Survie sans progression
Régorafenib Placebo
Médiane de
survie
1,9 mois 1,7 mois
HR (0.95) P
0,49
(0,42-0,58)
<0,0001

18. Résultats (critère secondaire)
Taux de réponse
Taux de contrôle de la maladie
Régorafenib Placebo p
Taux (%) 1 0,4 0,19
Régorafenib Placebo p
Taux (%) 41 15 <0,0001

19. Résultats (toxicités)

20. Résultats (toxicités)
Décès toxiques : 3% dans bras regorafenib versus 1% dans bras placebo

21. Résultats (qualité de vie)
Auto-questionnaire
Comparaison des scores avant et en fin de traitement
 Détérioration au cours du traitement identique dans les deux
groupes
EORTC QLQ 30 EQ-5D
Avant tt Après tt Avant tt Après tt
Régorafenib 62,6 48,9 0,73 0,59
Placebo 64,7 51,9 0,74 0,34

22. Discussion (1)
Validité interne
• Essai randomisé, contrôlé, effectif large,
multicentrique, double aveugle
• Intention de traiter
• Définition claire de la population
• Nombre de sujets nécessaires calculé
• Critère jugement principal pertinent
• Analyses intermédiaires prévues
• Stratification sur le centre
• Significatif : p=0,0052
positif
• Pas de relecture indépendante de la
progression à l’inclusion
limites

23. Discussion (2)
•Profil de patients : similaires dans les deux
groupes
•Pertinence clinique/médiane de survie :
impasse thérapeutique pour patients en
bon état général: 1,4 mois
•Toxicités accessibles à une prise en
charge/tolérables sans toxi hématologique
significative
Echelles de qualité de vie non différents
positif
• Profil de patients : trop sélectionnés ?
Etat général (OMS 0 =52/57%)
Jeunes : 60 ans
Progression lente
• Pertinence clinique/médiane de survie :
1,4 mois pour un cout très élevé
•Toxicités plus importantes( grade 3-4)
Pas d’amélioration de qualité de vie/palliatif
Echelles de qualité de vie incomplètes
(sd pied main/rash)
limites
Pertinence clinique

24. Conclusion
 Amélioration significative de la survie globale chez patients
atteints de CCRm après échec des traitements standards
 Bénéfice dans la plupart des sous groupes
 Qualité de vie pas plus altérée avec profil de tolérance
acceptable
 Régorafenib (Stivarga®
) a l’AMM (ATU) comme seule option
thérapeutique après échec des traitements standards
FDA et EMA

25. Perspectives
 Biomarqueurs prédictifs ?
 Pharmacocinétique ?
 Elargissement des indications ?
 L1 ou L2 ?
 en entretien après chimiothérapie ?
 adjuvant ?
 monothérapie ou association ?

26. Merci…