1. 1
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ
DẪN CHẤT N,S-DIALKYL HÓA CỦA 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOL
Nai SeangThaing1
, Nguyễn Văn Thắng2
TS. Nguyễn Văn Hải3
, ThS. Nguyễn Văn Giang3
1
K65, 2
K66 - Trường Đại học Dược Hà Nội
3
Bộ môn Công Nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội
Summary
The syntheses of 6 derivatives of 2-mercaptobenzimidazole have been
described. All the synthesized compounds have been confirmed by IR, 1
H-NMR,
13
C-NMR and mass spectroscopy. Four of these 6 compounds (3, 4, 5, 6) were
screened for their in-vitro anti-bacterial and anti-fungal activity. Results revealed
that, the 6 compounds showed moderate anti-bacterial.
Từ khóa: benzimidazol, 2-mercaptobenzimidazol, kháng khuẩn, kháng nấm
Đặt vấn đề
Các dẫn chất của 2-mercaptobenzimidazol là một trong những nhóm dẫn
chất quan trọng của dị vòng benzimidazol. Trong nhiều thập kỉ qua, nhiều công
trình nghiên cứu ngày càng cho thấy tác dụng sinh học đa dạng của các dẫn chất
2-mercaptobenzimidazol như: kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư,
ức chế bơm proton H+
/K+
-ATPase, chống bài tiết dịch vị và chống viêm loét dạ
dày, chống virus, chống viêm, giảm đau, ức chế men COX, giảm lipid máu và xơ
vữa động mạch [2,3] , chống co giật, ức chế Cytochrom P450… Nhiều chất trong
số đó đã được ứng dụng trong lâm sàng như: omerprazol, lansoprazol…[4,8] Do
đó, dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol đã và đang thu hút được sự quan tâm của
nhiều nhà khoa học.
Để góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp và thử tác
dụng sinh học của nhóm dẫn chất quan trọng này, chúng tôi đã thực hiện đề tài
“Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất N,S-dialkyl hóa
của 2-mercaptobenzimidazol” với các mục tiêu sau: (i) Tổng hợp một số dẫn chất
N,S-dialkyl hóa của 2-mercaptobenzimidazol; (ii) Thử tác dụng kháng khuẩn,
kháng nấm của một số dẫn chất N,S-dialkyl hóa của 2-mercaptobenzimidazol tổng
hợp được.
Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
Nguyên liệu
o-phenylen diamin và các hóa chất khác có nguyền gốc từ Merck, Sigma –
Aldrich (Mỹ), Trung Quốc.
Phương pháp nghiên cứu

2. 2
Tổng hợp một số dẫn chất N,S-dialkyl hóa của 2-mercaptobenzimidazol
được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội
bằng các phản ứng ngưng tụ, nitro hóa, N-alkyl hóa, S-alkyl hóa, trung hòa để tổng
hợp các chất dự kiến theo sơ đồ 1.
Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm: đo nhiệt độ nóng chảy bằng máy đo
nhiệt độ nóng chảy EZ-Melt; sử dụng sắc ký lớp mỏng (SKLM) được thực hiện
trên bản mỏng silicagel GF254 (Merck) với hệ dung môi khai triển CH2Cl2: MeOH
(9:1) – hệ A; đèn tử ngoại 254 nm để quan sát vết.
Xác định cấu trúc của sản phẩm: sử dụng phương pháp phổ khối lượng được
ghi trên máy LTQ Orbitrap X tại phòng phân tích khối phổ phân giải cao, Khoa
Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, với chế
độ đo ESI, và máy LC-MS/MS Agilent, Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia;
phổ hồng ngoại được ghi tại Phòng Phân tích cấu trúc phân tử - Viện Hóa học -
Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, trên máy Perkin Elmer với kỹ
thuật viên nén KBr trong vùng 4000-400cm-1
; phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1
H, phổ
cộng hưởng từ hạt nhân 13
C được ghi trên máy Brucker AV-500MHz tại Khoa Hóa
học- Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.
Thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm được thực hiện tại bộ môn Vi sinh
– Sinh học, Trường Đại học Dược Hà Nội, bằng phương pháp khuếch tán trên
thạch.
Hình 1. Sơ đồ 1 Các giai đoạn tổng hợp các dẫn chất N,S-dialkyl hóa của
2-mercaptobenzimidazol

3. 3
Tổng hợp 1H-benzo[d]imidazol-2-thiol (2)
Cho vào bình cầu dung tích 250 mL hỗn hợp 9,72g (0,09 mol) o-
phenylendiamin, 5,04g (0,09 mol) KOH, 98 mL ethanol, 17 mL nước cất, sau đó
nhỏ từ từ 5,55 mL (0,09 mol) carbon disulfid vào bình cầu. Tiến hành hồi lưu trong
3 giờ. Kết thúc phản ứng (kiểm tra bằng SKLM với hệ dung môi A). Làm nguội
khối phản ứng, cho thêm 1,2g than hoạt, tiếp tục đun sôi trong 10 phút. Lọc lấy
dịch trong. Thêm 65 mL nước nóng (60- 70o
C), acid hóa bằng HCl 5M đến pH 6-
7 xuất hiện tủa, tiếp tục khuấy 1 giờ. Lọc lấy tủa, rửa lại 3 lần bằng nước cất, kết
tinh lại trong ethanol 50%. Lọc tủa, sấy sản phẩm khô ở 70- 80 o
C [5, 6, 7].
Tổng hợp 2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol (3)
Cho 6,8g (0,08 mol) NaHCO3 và 50 mL isopropanol vào bình cầu 2 cổ
dung tích 100 mL, thêm 9,4g (0,1 mol) của 1,2-dicloroethan, đun sôi khoảng 1
giờ. Hòa tan trong cốc có mỏ hỗn hợp gồm: 2,5g (0,016mol) 2-
mercaptobenzimidazol trong 45 mL isopropanol và 8 mL KOH 20%. Chuyển hỗn
hợp vào bình nhỏ giọt và bắt đầu nhỏ rất từ từ vào hỗn hợp phản ứng đun sôi ở
trên. Thời gian đun sôi thêm khoảng 5 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc (kiểm tra
bằng SKLM với hệ dung môi A), chuyển khối phản ứng vào bình cầu một cổ và
cất gần kiệt bằng máy cất quay chân không Buchi R210. Hòa tan hỗn hợp còn lại
trong 200 mL cloroform. Rửa lại 3 lần bằng KOH 15% và kiểm tra pH dịch rửa
đạt khoảng 10-11, sau đó rửa thêm 3 lần bằng nước cất 50 mL/lần, kiểm tra pH
nước rửa đạt khoảng 6-7. Làm khan bằng NaSO4 khan, rồi lọc lấy dịch và cất quay
chân không đến cắn. Kết tinh lại sản phẩm methanol 50o
. Lọc lấy sản phẩm và sấy
khô ở nhiệt độ 70- 80 o
C.
Tổng hợp 2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol hydroclorid (4)
Hòa tan 0,3g (0,0017 mol) hợp chất 3 với 5 mL methanol trong bình cầu
dung tích 100 mL. Sau đó nhỏ từ từ 5 mL (0,16 mol) HCl đặc vào bình phản ứng.
Để hỗn hợp 15 phút ở nhiệt độ phòng. Cất quay hỗn hợp bằng máy cất quay chân
không Buchi R210 đến cắn. Sấy sản phẩm ở nhiệt độ 70-80 o
C.
Tổng hợp 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazepin (5)
Cho 1,4g (0,01 mol) K2CO3, 20 mL aceton và 0,6 mL (0,005 mol) 1,4-
dibromobutan vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 mL. Hòa tan hỗn hợp 0,8g (0,005
mol) của 1H-benzo[d]imidazole-2-thiol (2) trong 80 mL aceton, và tiến hành nhỏ
rất từ từ vào bình cầu. Thời gian đun sôi thêm khoảng 8 giờ. Sau khi phản ứng kết
thúc (kiểm tra bằng SKLM với hệ A), cho khối phản ứng vào bình cầu một cổ dung
tích 250 mL và cất gần kiệt bằng máy cất quay chân không Buchi R210. Hòa tan
hỗn hợp còn lại bằng 100 mL cloroform. Rửa lại 3 lần bằng KOH 15% và kiểm tra
pH dịch rửa để đạt khoảng 10-11, sau đó rửa thêm 3 lần bằng nước cất 25 mL/lần,

4. 4
kiểm tra pH nước rửa đạt khoảng 6-7. Làm khan nước bằng Na2SO4, rồi lọc lấy
dịch và cất quay chân không đến khô. Kết tinh lại trong methanol 50o
. Lọc lấy tủa
và sấy khô ở nhiệt độ 70- 80 o
C.
Tổng hợp 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazepin hydroclorid
(6)
Hòa tan 0,34g (0,0017 mol) 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-
b][1,3]thiazepin (5) với 5 mL methanol trong bình cầu dung tích 100 mL. Sau đó
nhỏ từ từ 5 mL (0,16 mol) HCl đặc vào bình phản ứng. Để hỗn hợp 15 phút trong
nhiệt phòng. Cất quay hỗn hợp bằng máy cất quay chân không Buchi R210 đến
cắn. Sấy sản phẩm ở nhiệt độ 70-80 o
C.
Tổng hợp 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol (7)
Hòa tan 1,00g (0,0057 mol) 2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazole
với 5 mL H2SO4 đặc trong bình cầu dung tích 50 mL. Làm lạnh bên ngoài bình
cầu bằng nước đá. Sau khi hòa tan và làm lạnh 5-10 phút, tiến hành nhỏ giọt rất từ
từ dung dịch HNO3 40% và có kiểm soát nhiệt độ khối phản ứng 0-3o
C. Kết thúc
phản ứng (kiểm tra bằng SKLM với hệ A), đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc có mỏ
chứa 10ml nước cất đã được làm lạnh, làm lạnh bên ngoài cốc có mỏ bằng nước
đá. Khuấy đều và thêm từ từ dung dịch Na2CO3 bão hòa tới pH 8-9, xuất hiện kết
tủa vàng nhạt. Để yên khoảng 30 phút. Lọc lấy tủa, kết tinh lại trong methanol 50o
.
Lọc thu lấy sản phẩm, sấy khô sản phẩm ở nhiệt độ 60-70 o
C [1].
Tổng hợp 6,7-dinitro-2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol (8)
Hòa tan 1,00g (0,0057 mol) 2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazole
với 5 mL H2SO4 đặc trong bình cầu dung tích 50 mL. Làm lạnh bên ngoài bình
cầu bằng nước đá. Sau khi hòa tan và làm lạnh 5-10 phút, tiến hành nhỏ giọt rất từ
từ hỗn hợp sulfonitric (H2SO4: HNO3 = 1: 1) và có kiểm soát nhiệt độ khối phản
ứng 0-3o
C. Kết thúc phản ứng (kiểm tra bằng SKLM với hệ A), đổ hỗn hợp phản
ứng vào cốc có mỏ chứa 10ml nước cất đã được làm lạnh, làm lạnh bên ngoài cốc
có mỏ bằng nước đá. Khuấy đều và thêm từ từ dung dịch Na2CO3 bão hòa tới pH
8-9, xuất hiện kết tủa vàng sẫm. Để yên khoảng 30 phút. Lọc lấy tủa, kết tinh lại
trong methanol 50o
. Lọc thu lấy sản phẩm, sấy khô sản phẩm ở nhiệt độ 60-70 o
C
[1].
Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm các dẫn chất: 2, 3, 4, 5, 6
bằng phương pháp khuếch tán trên thạch, được thực hiện tại bộ môn Vi sinh - Sinh
học. Trường Đại học Dược Hà Nội.
Kết quả
Tổng hợp các dẫn chất

5. 5
(2) 1H-benzo[d]imidazol-2-thiol: Sản phẩm là tinh thể hình phiến mỏng,
màu trắng ánh bạc. Khối lượng: 11, 2 g. Hiệu suất: 82,90 %. Rf = 0,30 (hệ A). To
nc = 300o
C – 306o
C.
(3) 2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol: Sản phẩm là bột màu
trắng hoặc trắng hơi vàng. Khối lượng: 0,89g. Rf= 0,76 (hệ dung môi A). Hiệu
suất: 30,51%. T0
nc = 108- 111o
C. IR (KBr), νmax (cm-1
): 3055 (=C-H thơm), 2958
(C-H no), 2902 (C-H no), 1660 (C=N), 1612 (C=C thơm), 1581 (C=C thơm), 1546
(C=C thơm). ESI-MS, m/z: 177,07 ([M+H]+
). 1
H-NMR (500MHz, MeOD),
(ppm): 4,04 (2H, t, J= 7,0 Hz,H- 2’); 4,46 (2H, t, J=7,0 Hz,H- 3’); 7,20 (2H, m,
H-5, H-6); 7,35 (1H, dd, J1= 2,5 Hz, J2= 6,5 Hz, H-7); 7,48 (1H, dd, J1= 2,5 Hz,
J2= 6,0 Hz, H-4).
(4) 2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol hydroclorid: Sản phẩm là
bột màu trắng. Rf = 0,76 (khai triển bằng hệ A). Khối lượng: 0,36 g. Hiệu suất:
100%. T0
nc = 142- 144 0
C. IR (KBr), νmax (cm-1
): 3047 (=C-H thơm), 2924 (C-H
no), 1631 (C=N), 1608 (C=C thơm), 1529 (C=C thơm). ESI-MS, m/z: 177,06 ([M-
Cl]+
). 1
H-NMR (500MHz,D2O), (ppm): 4,20 (2H, t, J= 8,0 Hz,H- 2’); 4,58 (2H,
t, J=8,0 Hz,H- 3’); 7,40 (2H, m, H-5, H-6); 7,48 (1H, dd, J1= 3 Hz, J2= 7 Hz, H-
7); 7,54 (1H, dd, J1= 2,5 Hz , J2= 6,5 Hz, H-4).
(5) 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazepin: Sản phẩm
là bột màu trắng hình kim. Rf = 0,78 (hệ A). Khối lượng: 0,45 g. Hiệu suất: 41,36%.
T0
nc= 131-133o
C. IR (KBr), νmax (cm-1
): 3045 (=C-H thơm), 2933 (C-H no), 2841
(C-H no), 1678 (νC=N), 1608 (νC=Cthơm). ESI-MS, m/z: 205,16 ([M+H]+
). 1
H-NMR
(500MHz, MeOD), (ppm): 1,90 (2H, 2t, J= 5,0 Hz,H- 3’); 2,21 (2H, t, J=5,5 Hz,
J’= 6,0 Hz,H- 4’); 2,92 (2H, t, J= 5,5 Hz, H-2’); 4,40 (2H, t, J= 5 Hz, H-5’); 7,22
( 1H, dd, J1= 7,5Hz, J2= 8,0Hz, H-5); 7,28 ( 1H, dd, J1= 7,0Hz, J2= 7,5Hz, H-6);
7,46 ( 1H, d, J= 8,0 Hz, H-7); 7,56 ( 1H, d, J= 8,0, Hz, H-4).
(6) 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazepin hydroclorid
: Sản phẩm là bột màu trắng hơi vàng. Rf = 0,76 (khai triển SKLM trong hệ A).
Khối lượng : 0,40 g. Hiệu suất = 100%. T0
nc = 178- 180 0
C. IR (KBr), νmax (cm-1
):
3049 (=C-H thơm), 2914 (C-H no), 2843 (C-H no), 1687 (C=N), 1606 (C=C
thơm), 1529 (C=Cthơm). ESI-MS, m/z: 204,9 ([M-Cl]+
). 1
H-NMR (500MHz,
D2O), (ppm): 1,92 (2H, 2t, J= 5,0Hz, H-3’); 2,19 ( 2H, 2t, J= 5,0 Hz, H-4’); 3,08(
2H, t, J= 5,5Hz, H-2’); 4,48 ( 2H, t, J= 5,0Hz, H-5’); 7,47 ( 2H, m, H-5, H-6); 7,56
( 1H, dd, J1= 1,5 Hz, J2= 7,0 Hz, H-7); 7,64 ( 1H, d, J =7,5 Hz, H-4).
(7) 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazole: Sản phẩm là bột
màu vàng nhạt. Rf = 0,56 (hệ A). Khối lượng: 0,64g. Hiệu suất: 51,03%. To
nc: 220
o
C (phân hủy). ESI-MS, m/z: 221,85 ([M+H]+
), 243,83 ([M+Na]+
). 1
H-NMR

6. 6
(500MHz, CDCl3), (ppm): 3,92 (2H, t, J= 7,0 Hz, H-2’), 4,30 (2H, t, J= 7,0 Hz,
H-3’), 7,19 (1H, d, J= 8,5 Hz, H-7), 8,01 (1H, d, J= 8,5 Hz, H-6), 8,29 (1H, s, H-
4)
(8) 6,7-dinitro-2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazole: Sản phẩm là
bột màu vàng sẫm. Rf = 0,57 (hệ A). Khối lượng: 0,14g. Hiệu suất: 9,27%. To
nc:
250 o
C (phân hủy). ESI-MS, m/z: 266,87 ([M+H]+
). 1
H-NMR (500MHz, CDCl3),
(ppm): 4,09 (2H, t, J= 7,0 Hz, H-2’), 4,47 (2H, t, J=7,0 Hz, H-3’), 7,81 (1H, s, H-
4), 8,07 (1H, s, H-7). 13
C-NMR, (ppm): 35,09 (s, 1C, C-2’), 44,46 (s, 1C, C-3’),
106,20 (s, 2C, C-4,7); 115,53 (s, 2C, C-3,6), 150,85 (s, 1C, C-N), 166,03 (s, 1C,
C-N=), 198,21 (s, 1C, C-2).
Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các chất
Kết quả thử tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn của các chất được trình bày
trong bảng 1
Bảng 1. Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Đặc
điểm
Vi khuẩn,
vi nấm
D
(mm)
3 4 5 6 2 MC
Gr(+)
B. cereus
D - - - - - 14,51
s - - - - - 1,36
B. subtilis
D ức - - 7,67 - 13,06
s - - - 0,02 - 1,24
B. pumilus
D - - - 9,58 - 16,2
s - - - 1,74 - 0,75
S. aureus
D - - - - 16,47
s - - - - - 0,99
S. lutea
D ức - - - ức 13,43
s - - - - - 0,92
Gr(-)
E. coli
D - - ức 8,72 - 15,52
s - - - 0,96 - 0,67
P.mirabilis
D - - 7,46 8,93 8,21 13,62
s - - 0,2 0,78 0,54 4,33
S. flexneri
D - - - 7,37 - 16,22
s - - - 0,25 - 0,50
S. typhi D 7,48 9,31 ức 9,18 8,21 17,44
s 0,19 0,43 - 0,81 0,21 0,57
Vi
nấm
Asp.1
D - - - - - 14,43
s - - - - - 0,72

7. 7
Asp.2
D - 9,06 - ức - 14,72
s - 0,45 - - - 0,89
Pae.3
D - - - - - -
s - - - - - -
Pen.1
D - - - - - 13,82
s - - - - - 0,95
Ghi chú:
(Asp. 1) - Mốc đen: Aspergillus sp.
(Asp. 2) - Mốc xanh 1: Aspergillus sp.
(Pae. 3) - Mốc xanh 2: Paecilomyces sp.
(Pen.1) - Mốc xanh 3: Penicillium sp.
MC - Mẫu chứng
D - Đường kính trung bình vòng vô khuẩn, vô nấm
s - Độ lệch thực nghiệm chuẩn có hiệu chỉnh
Nhận xét: Sau khi đã thử tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm của 6 chất
với nồng độ 100 µg/ mL, cho thấy kết quả như sau:
- Tác dụng kháng khuẩn:
 Mẫu 3, 4 và 5 có tác dụng đối với 1/9 vi khuẩn thử.
 Mẫu 2 có tác dụng đối với 2/9 vi khuẩn thử.
 Mẫu 6 có tác dụng đối với 6/9 vi khuẩn thử.
- Tác dụng kháng nấm:
 Mẫu 4 có tác dụng đối với 1/4 vi nấm thử.
Bàn luận
Về tổng hợp hóa học
Chúng tôi đã khảo sát các yếu tố như loại tác nhân alkyl hóa, tỷ lệ mol, dung
môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng để đạt được hiệu suất cao nhất.
- Phản ứng ngưng tụ tạo sản phẩm 2 được thực hiện ổn định và với hiệu
suất khả cao (trên 80%). Sản phẩm ít tạp, dễ tinh chế.
Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tạo ra 2:
Tỷ lệ mol của CS2 và KOH: Thông qua nghiên cứu phản ứng này, phản
ứng xảy ra tốt nhất khi sử dụng tỷ lệ mol giữa 3 chất là o-phenylendiamin: CS2:
KOH (1: 1: 1). Khi tăng hoặc giảm tỷ lệ CS2 hay KOH đều làm giảm hiệu suất
phản ứng.
Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ phản ứng có ảnh hưởng đến hiệu suất và thời
gian phản ứng, trong đó chúng tôi đã tìm ra nhiệt độ tốt nhất cho phản ứng là 90°C.
Nếu nhiệt độ thấp, phản ứng diễn ra chậm và không hoàn toàn. Nếu nhiệt độ quá

8. 8
cao sẽ tạo ra nhiều tạp do phản ứng oxy hóa amin, vì vậy sẽ làm giảm hiệu suất
phản ứng.
Lượng than hoạt sử dụng, nhiệt độ và thời gian tẩy màu: Thường trong quá
trình tẩy màu lượng than hoạt sử dụng tốt nhất là 5- 10% so với lượng sản phẩm,
phải lọc lấy sản phẩm khoảng nhiệt độ tốt nhất là 60 o
C và thời gian là 10 phút.
Việc giảm hoặc tăng lượng than hoạt, nhiệt độ và thời gian sẽ làm giảm hiệu suất
phản ứng.
Một số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tạo ra chất 3:
Tỷ lệ mol 2: dicloroethan: Tỷ lệ mol này có vai trò quan trọng để nâng cao
tính chọn lọc của phản ứng và độ tinh khiết của sản phẩm 3. Trong đó, chúng tôi
đã dùng tỷ lệ 2: dicloroethan= 1:6. Trên thực nghiệm cho thấy nếu dùng lượng
dư hoặc vừa đủ 2 trên SKLM quan sát thấy xuất hiện nhiều vết của sản phẩm phụ
(xem hình 2).
Hình 2. Sơ đồ các sản phẩm phụ có thể có trong phản ứng tổng hợp sản phẩm 3
Thứ tự nạp liệu: cách thực hiện phản ứng cũng rất quan trọng. Cần nhỏ giọt
dung dịch 2 (trong isopropanol/ aceton) vào tác nhân dicloroethan. Nếu nhỏ giọt
dung dịch 2 quá nhanh thì các sản phẩm phụ cũng dễ tạo ra do lượng cục bộ của 2
trong khối phản ứng.
Chúng tôi nhận thấy phản ứng với 1,4 –dibromobutan tạo ra 5 xảy ra nhanh
hơn và cho hiệu suất cao hơn phản ứng tạo ra 3 (43,42%> 30,51%). Điều này là
do khả năng phản ứng alkyl hóa và chọn lọc cao hơn (theo SKLM) của dẫn chất
brom cao hơn clor tương ứng. Điều khác nữa có thể do năng lượng tạo vòng 7 cạnh
thấp hơn so với năng lượng tạo 5 cạnh.
Phản ứng nitro hóa tạo dẫn xuất mononitro chỉ thu được một đồng phân duy
nhất như dự kiến mặc dù cấu trúc là bất đối xứng. Điều này có thể giải thích là do
trong quá trình phản ứng, trước khi nhỏ tác nhân phản ứng là dung dịch HNO3
40% xuống thì nguyên liệu (3) đã được hòa tan bằng H2SO4 đặc. Do vậy, 2 nguyên
tử N đã được proton hóa giúp định hướng sự tấn công của ion NO2
+
vào vị trí như
dự kiến.

9. 9
Phản ứng nitro hóa tạo dẫn xuất ditrino được thực hiện ở nhiệt độ 0-2o
C với
tác nhân là hỗn hợp sulfonitric HNO3: H2SO4 = 1:1. Phản ứng có hiệu suất khá
thấp (dưới 10%) do tạo ra tạp chất trong quá trình phản ứng do oxy hóa nguyên
liệu bởi hỗn hợp sulfonitric. Tạp này được loại dễ dàng khi điều chỉnh pH về 8-9.
Về thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Khi thử ở nồng độ 100 µg/ mL các chất thể hiện tác dụng kháng khuẩn,
kháng nấm như sau:
Tác dụng kháng khuẩn: Cả 6 chất đều có tác dụng kháng khuẩn, tromg đó:
mẫu 3, 4 và 5 có tác dụng đối với 1/9 vi khuẩn, mẫu 2 có tác dụng đối với 2/9 vi
khuẩn, mẫu 6 có tác dụng đối với 6/9 vi khuẩn.
Tác dụng kháng nấm: Mẫu 4 có tác dụng đối với 1/4 vi nấm thử.
Theo như kết quả thử tác dụng sinh học cho thấy chất 6 có hoạt tính kháng
khuẩn mạnh nhất, chất 4 có hoạt tính kháng nấm.
Kết luận
Từ những kết quả nghiên cứu trên chúng tôi đã tổng hợp và xác định được
cấu trúc của 5 chất tổng hợp được phù hợp với cấu trúc dự kiến. Kết quả thử tác
dụng sinh học cho thấy chất 6 có hoạt tính kháng khuẩn mạnh nhất, chất 4 có hoạt
tính kháng nấm.
Tài liệu tham khảo
1. Nguyễn Đình Luyện (2009), Kĩ thuật hóa dược I, Trường Đại học Dược Hà Nội,
trang 37-44.
2. Alamgir M., Black D.St.C., Kumar N. (2007), “Synthesis, reactivity and
biological activity of benzimidazoles”, Bioactive Heterocycles III. Topics in
Heterocyclic Chemistry, 9, p. 87-118.
3. Chen C., Li B. et al. (2012), “Aqueous synthesis of 1H-2-substituted
benzimidazoles via transition-metal-free intramolecular amination of aryl
iodides”, Molecules, 17(11), p.12506-12520.
4. Sweetman S.C. (2009), “Martindale: The Complete Drug Reference, 36th
edition”, PhP: London, Chicago.
5. VanAllan J. A. et al. (1950), “2-mercaptobenzimidazol”, Organic Syntheses,
30, p.56.
6. Wang Maw-Ling, Liu Biing-Lang (1995), "Reaction of carbon disulfide and o-
phenylenediamine catalyzed by tertiary amines in a homogeneous solution", Ind.
Eng. Chem. Res., 34(11), pp. 3688-3695.
7. Wang Maw-Ling, Liu Biing-Lang (1995), Semi-continuous gas-liquid
catalyzed reaction of o-phenylene diamine and carbon disulfide by tertiary amines,
Hung Kuang University, Taiwan, pp. 1-18.

10. 10
8. World Health Organization (2013), “18th WHO Model Lists of Essential
Medicines”.