clase 2 de toxicologia MATPEL UNI

1. Nociones Básicas de Toxicología aplicadas a las emergencias químicas Mg.Sc. JOSÉ F. PICÓN GONZÁLEZ [email_address]

2. Escenario de una emergencia química Agente químico Sistema Biológico Toxicología Foto: Cortesía de Daniel Mendez. Derrame de Peróxido de Hidrógeno.

3. CONCEPTO DE TOXICOLOGÍA Es el estudio de la interacción entre agentes químicos y sistemas biológicos con el objetivo de determinar, cuantitativamente, el potencial de los agentes químicos de producir daños que resulten en efectos adversos en organismos vivos. (BALLANTYNE, 1999)

4. ¿Todas las sustancias químicas son tóxicas?

5. Paracelsus (1493-1541) Philipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim “ Todas las sustancias son tóxicas; no existe una sola que no lo sea”. “ La dosis cierta es lo que diferencia el veneno del remedio” Dosis sola facit venenum RESEÑA HISTÓRICA

6. Jeyaratham, Sri Lanka, 1980 “ No hay sustancias inocuas, sólo hay formas inofensivas de manejarlas” RESENHA HISTÓRICA

7. Puede decirse que cada época histórica ha tenido su tóxico , los cuales han desempeñado un importante papel en la historia, sea con fines positivos o con fines criminales, lo cual ha hecho que su estudio, es decir la Toxicología se haya desarrollado GRADUAL Y PARALELAMENTE a estas prácticas. Manuel Repetto, 1997 Agente tóxico o toxicante Sustancia química capaz de causar daño a un sistema biológico, alterando una función o llevando a la muerte, bajo ciertas condiciones de exposición

8. Incremento en el número y variedad de sustancias químicas

9. http://www.cas.org/cgi-bin/regreport.pl

10. 100,000 son de uso común 1,000 nuevos productos entran al mercado cada año

12. Riesgo presente en todo el ciclo de vida de la sustancia Probabilidad estadística de que una sustancia química provoque efectos nocivos en condiciones definidas de exposición

13. EXPOSICIÓN HUMANA Toxico Humano Fundamentos de Toxicología Dosis Toxicidad Toxicocinetica Toxicodinámica Exposición

24. EXPOSICIÓN HUMANA Toxico Fundamentos de Toxicología Dosis Toxicidad

25. Aditivos Impurezas Sustancia transportadora o diluyente Principio activo Formulación

26. Dosis Conceptos Básicos en Toxicología La cantidad total de una sustancia a la cual el organismo es expuesto. Usualmente la dosis corresponde a la cantidad total de material que penetra en un organismo por una vía específica de exposición. “ Cualquier efecto tóxico es proporcional a la dosis”

27. Es la cantidad de una sustancia contenida en el material ingerido, en el aire inspirado o en el material aplicado a la piel Dosis potencial (externa)

28. Es la cantidad de una sustancia que atraviesa una barrera de absorción (límite de intercambio) de un organismo, ya sea por medio de mecanismos físicos o biológicos. mg/kg/día Dosis Interna (Dosis absorbida)

29. Dosis tóxica Aquella dosis que produce algún efecto dañino Dosis letal Aquella que produce la muerte DL 100 DL 50 (Dosis letal 100) (Dosis letal 50)

30. Dosis-Efecto Ejemplo: Irritación del tracto respiratorio por exposición a un gas tóxico como el cloro Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la magnitud del cambio biológico producido Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

31. Dosis-Respuesta Ejemplo: Incidencia de cáncer en una población determinada por exposición a una sustancia Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la proporción de individuos que presentan un efecto Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

32. Toxicidad Capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos, una vez que es absorbido

33. Dosis Letal 50 (DL 50 ) Dosis, obtenida estadísticamente, en mg/kg, que refleja la cantidad necesaria para matar para matar 50% de una población de animales. Finalidad : 50% de muerte en 14 días 1 especie animal 1 via de administración (oral o intra-peritoneal) 10 animales / dosis 4 doses Conceptos Básicos en Toxicología

35. Dosis letal probable para humanos

36. < DL 50 > Toxicidad

37. Una DL50 determinada experimentalmente, no es, una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos. Ésta evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño, pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida

38. EXPOSICIÓN HUMANA Toxico Fundamentos de Toxicología Dosis Toxicidad Exposición Fase de contaco de las superficies externas o internas del organismo con el tóxico.

41. ¿Quiénes se exponen?

42. Trabajadores

43. Primeros en la respuesta

45. Personal encargado de la descontaminación

46. Comunicadores

47. Comunidad próxima y distante del accidente

52. Exposición ambiental - Exposición ocupacional

53. 20 de marzo 1995, Tokio, Japón Gas Sarin (Ataque terrorista) Exposición aguda

55. Contaminación de arroz con CADMIO Enfermedad de “Itai-Itai”en Japón http://wwwcatsic.ucsc.edu/~eart80e/SpecTopics/itaiitai.html Exposición crónica

58. ROTAS DE EXPOSIÇÃO IDENTIFICAÇÃO E AVALIAÇÃO DE ROTAS DE EXPOSIÇÃO

64. Hombre . Ingreso de agentes químicos Alimentos Medicamentos (vía oral, ip, iv) Exposición ocupacional (oral, dérmica, respiratoria) Aire Agua Exposición ocasional (accidentes, uso de cosméticos)

65. EXPOSICIÓN HUMANA Toxico Importancia práctica del conocimiento Dosis Toxicidad Exposición Equipo de protección Descontaminación

66. EXPOSICIÓN HUMANA Toxico Humano Fundamentos de Toxicología Dosis Toxicidad Toxicocinetica Toxicodinámica Exposición

67. Dosis Agente químico Exposición Ingreso al organismo Toxocinética: Absorción Distribución Biotranformación Eliminación Toxodinámica: Interacción del agente químico-receptor, en el órgano blanco Efecto

68. INGESTIÓN INHALACIÓN ENDOVENOSA INTRAPERITONEAL TRACTO GASTROINTESTINAL PULMÓN HÍGADO BILIS HECES SUBCUTÁNEA INTRAMUSCULAR DÉRMICA LíQUIDO EXTRACELULAR GRASA RIÑÓN PULMÓN VEJIGA URINARIA ORINA ALVÉOLO AIRE ESPIRADO ÓRGANOS SECRETORES SECRECIONES ÓRGANOS TEJIDO HUESO Vías de absorción, distribución y eliminación de agentes tóxicos en el organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996) Sangre y Linfa Vena porta

69. FASES ABSORCIÓN METABOLISMO DISTRIBUCIÓN ELIMINACIÓN FIJACIÓN

70. ABSORCIÓN Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

71. Vias de abosrción Agente tóxico Barrera Biológica Sistema biológico Cutáneo-mucosa Gastrointestinal Inhalatoria Vascular Hemato-encefálica Placentária

72. = superior a Intravenosa Respiratoria Dérmica Intraperitoneal Sub-cutánea Intramuscular Intradérmica Oral Intensidad del Efecto Tóxico X Rapidez de Respuesta

73. TOXICOCINÉTICA ABSORCIÓN Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana

74. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Es la relación entre la concentración del agente en la fase lipídica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto Cp = ------------------------------------------------------ Concentración en disolvente orgánico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Concentración en agua

75. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa . Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

76. Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas): Extensión del grupo alquilo - CH 3 < CH 3 - CH 2 - < ... < CH 3 - (CH 2 ) n Presencia del grupo fenilaromático y naftilo ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas . FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

77. BENCENO Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS TOLUENO - CH 3 CH 3 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3 n-OCTANO Cloruro de Bencilo Nitrobenceno Cl Cl C Cl Cl Tetracloruro de Carbono CH 2 C1 NO 2

78. 2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS CH 3 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH Butanol Isopropanol CH 3 CH 3 C OH H CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butírico Anilina Fenol Ac. Benzoico Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles OH NH 2 COOH

79. 2. Grado de ionización El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

80. Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5) COO COOH NH 2 NH 3 +

81. 3. Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad

82. MECANISMOS DE ABSORCIÓN Difusión o transporte facilitado Difusión simple o pasiva Transporte Activo o Especial Filtración a través de poros de la membrana Endocitosis

83. Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar cuatro hechos: La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación 1 2

84. El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar cuatro hechos: 3 4

85. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 1. Estado de la piel (intacta o dañada) 2. Hidratación 3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamaño

86. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 4. Tiempo de contacto 5. Irrigación sanguínea 6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

87. Sustancias fácilmente absorbidas por la piel Plaguicidas organoclorados Tetraetilo de plomo Compuestos aromáticos Disolventes clorados Fenol y sus derivados

88. VÍA INHALATORIA

89. Extensa área pulmonar, más o menos 90 m 2 y amplitud del área de los alveólos, entre 50-100 m 2 Gran permeabilidad del epitelio alveolar Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR :

90. Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR :

91. ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio Depende de:

92. ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características de la ventilación: - volumen - flujo - velocidad del aire inspirado.

93. El depósito ocurre en tres regiones fundamentales: Nasofaringe (5-30  m) impacto inercial Velocidad del aire Cambio de dirección Brusco Menos brusco Pequeño Tráquea Bronquios Bronquiolos (1-5  m) Sedimentación Alvéolos (<1  m) Difusión + + + + + + + + + + 0

94. DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

95. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos órganos Concentración relativa en sangre

96. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

97. FIJACIÓN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos .

98. FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.

99. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

100. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Barrera hematoencefálica Organofosforados y organoclorados Tetracloruro de carbono Cloroformo Monoxido de carbono Tetraetilo de plomo Organomercuriales Mercurio Arsénico

101. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Placenta DDT Tricloroetileno Plomo Cadmio Alcohol Grasas Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)

102. METABOLISMO Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.

103. CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente) Transformar el producto original en compuestos mas activos

104. Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas Dimetilnitrosamida Etilenglicol Heptacloro Metanol 2-naftilamina Paratión Piridina Sulfanilamida

105. CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina

106. Se produce en: BIOTRANSFORMACIÓN Hígado Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

107. FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases: Fase I, o presintética: Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Fase II, o sintética: Comprende reacciones de conjugación .

108. ELIMINACIÓN Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.

109. ELIMINACIÓN VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de: Orina Bilis Heces Aire espirado Leche Sudor Saliva Secreciones del TGI

110. TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO PLACENTA APARATO GASTROINTESTINAL HECES HÍGADO SANGRE SNC FETO (SNC) RIÑÓN ORINA ÓRGANO CRÍTICO INDICADOR BIOLÓGICO PELO Hg++ demeti- lación ~95% MeHg Hg++ Hg++ principalmente Fuente: G. Corey ECO/1998

111. Fase de toxicodinámica Comprende los mecanismos de interacción entre las moléculas de los toxicos y los sitios de acción, específicos o no, de los organos y consecuentemente el desequilíbrio homeostático

112. Todos los procesos profundos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales: Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) Alteración de la función celular (Acción específica). 1 2

113. Destrucción celular total Alteración de la membrana Alteración de los órganos subcelulares Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)

114. Modificación de la actividad enzimática Interacción con receptores endógenos Reducción de complejos protectores Alteración de la función celular (Acción específica)

115. Desacoplamiento de proteínas transportadoras Trastornos de los procesos regulatorios de membrana Modificaciones de la reproducción celular Alteración de la función celular (Acción específica)

116. Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.

118. Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo

119. IMPORTANCIA PRÁCTICA DEL CONOCIMIENTO DE LA TOXICOCINÉTICA Y LA TOXICODINÁMICA Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. Aplicar pruebas diagnósticas. Descontaminación de acuerdo a vía de entrada

121. Intoxicación Processo patológico causado por sustancias químicas y caracterizado por desequilibrio fisiológico secundario a modificaciones bioquímicas en el organismo. Proceso evidenciado por signos y síntomas o mediante exámenes de laboratorio

122. CLASIFICACIÒN DE LAS INTOXICACIONES INTOXICACIÒN AGUDA (a corto plazo): consiste en la aparición de un cuadro clínico patológico después de exposición única o repetida en un período no superior a 24 horas INTOXICACIÒN SUB-AGUDA: exposiciones frecuentes o repetidas, en un período de varios días o semanas antes de la aparición de los síntomas INTOXICACIÒN CRÓNICA (a largo plazo): exposiciones frecuentes o repetidas (generalmente a bajas dosis), durante un largo período de tiempo. Duración de la exposición

123. CLASSIFICACIÒN DE LAS INTOXICACIONES Intensidad de los efectos LEVE MODERADA GRAVE

124. CLASSIFICACIÒN DE LAS INTOXICACIONES LOCAL: el efecto ocurre en el local del primer contacto del agente tóxico con el organismos (ácidos, álcalis, vapores irritantes)

125. SISTÉMICA: el efecto ocurre distante al local de penetración del tóxico (efecto nefrotóxico del cádmio) CLASSIFICACIÒN DE LAS INTOXICACIONES

135. TRATAMIENTO

136. ¿? Respuesta Factores que modifican la toxicidad

137. Importancia del conocimiento de los factores que modifican la intoxicación Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de texto. Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados

138. Importancia del conocimiento de los factores que modifican la intoxicación Los signos y síntomas que a menudo se dicen son patognomónicos para un episodio tóxico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación

139. Factores que modifican el riesgo de los agentes químicos

140. Factores propios del agente químico Propiedades fisicoquímicas Solubilidad Presión de vapor Constante de ionización Estabilidad

141. Factores propios del agente químico Vías de administración, velocidad de ésta y vehículo utilizado Dosis y/o Concentración

142. Composición del agente químico Es un fallo básico ver el tóxico responsable como una sustancia “pura”. Este criterio es raramente observado en el “mundo real” de las intoxicaciones.

143. Factores propios del medio ambiente Temperatura ambiental Humedad Hora del día Administración simultánea de otros agentes químicos

144. Factores propios del individuo Absorción, distribución, metabolismo, eliminación Reactividad de los receptores Factores genéticos

145. Factores propios del individuo Estado nutricional Estado de salud Sexo Edad Personalidad