Los nitratos orgánicos son fármacos antianginosos de acción rápida cuyo mecanismo de acción es liberar óxido nítrico, causando vasodilatación arterial y relajación del músculo liso. Son potentes vasodilatadores coronarios que mejoran el flujo sanguíneo sin elevar el consumo de oxígeno miocárdico, aliviando así los síntomas de la angina.

1. Nitratos Orgánicos ISQUEMIA MIOCARDICA Antianginosos Universidaddel Norte Facultad de Ciencias Medicas Thiago SantosPrando

2. ISQUEMIA MIOCARDICA El síntoma primario de la cardiopatía de origen isquémico es la angina de pecho, causada por episodios transitorios de isquemia miocárdica. Los episodios de isquemia se deben al desequilibrio de la relación entre aporte y demanda miocárdicos de oxígeno y puede depender de incremento de la demanda (determinada por la frecuencia cardíaca, la tensión de la pared ventricular y la contractilidad), decremento del aporte de oxígeno al miocardio (generado principalmente por el flujo sanguíneo coronario, pero en ocasiones modificado por la capacidad acarreadora de oxígeno de la sangre), o a veces de ambos.

3. ISQUEMIA MIOCARDICA La angina puede ocurrir en un patrón estable durante muchos años, o tornarse inestable, con incremento de la frecuencia y la gravedad; incluso puede sobrevenir en reposo. En la angina estable típica, el sustrato anatomopatológico por lo general comprende estrechamiento fijo de origen aterosclerótico de una coronaria epicárdica, sobre la cual el esfuerzo, el estrés emocional y otros aspectos superponen un incremento del consumo miocárdico de oxígeno. En la angina variante (de Prinzmetal), el vasospasmo coronario focal o difuso reduce de manera episódica el flujo coronario. En la mayoría de los pacientes con angina inestable, la rotura de una placa aterosclerótica, con adherencia y agregación plaquetarias subsecuentes, disminuye el flujo sanguíneo coronario.

4. Fármacos utilizados en el tratamiento de la angina Nitrovasodilatadores. Bloqueadores de los canales del calcio. Bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos. Antiplaquetarios (en el tratamiento de la angina inestable).

5. “Todos los antianginosos mejoran el equilibrio entre aporte y demanda miocárdicos de oxígeno: incremento del aporte mediante dilatación de la vasculatura coronaria, o disminución de la demanda al reducir el trabajo cardíaco.”

6. Nitratos orgánicos (nitrovasodilatadores): Estos compuestos tienen capacidad de desnitración para liberar óxido nítrico (NO) y por esto se denominan nitrovasodilatadores. Los compuestos de este tipo disponibles para uso clínico son: Nitrito de amilo (líquido muy volátil; se proporciona mediante inhalación). Nitroglicerina (moderadamente volátil). Dinitrato de isosorbide (sólido). Isosorbide-5-mononitrato (sólido). Tetranitrato de eritritil (sólido).

7. Propiedades farmacológicas: Efectos cardiovasculares Efectos hemodinámicos:los nitrovasodilatadores relajan casi todo el músculo liso, incluso el que se encuentra en arterias y venas. Las concentraciones bajas de nitroglicerina (NTG) producen dilatación de las venas, la cual predomina sobre la de las arteriolas. La venodilatación origina decremento del tamaño de la cavidad y de las presiones al final de la diástole de ambos ventrículos, pero hay poco cambio en la resistencia vascular sistémica. La presión arterial sistémica puede disminuir un poco, y la frecuencia cardíaca no cambia, o bien aumenta levemente de manera refleja. Incluso las dosis de NTG que no alteran la presión arterial sistémica a menudo producen dilatación arteriolar en cara y cuello (que genera rubor), o de los vasos arteriales meníngeos (que genera cefalea). Las dosis más altas de NTG provocan estancamiento venoso y pueden disminuir también la resistencia arteriolar, lo que aminora la presión arterial y el gasto cardíaco (GC), lo cual produce palidez, debilidad, desvanecimiento, y activación de reflejos simpáticos compensadores que tienden a restituir la resistencia vascular sistémica; esto se superpone al estancamiento venoso sostenido.

8. Propiedades farmacológicas: Efectos cardiovasculares Efectos sobre el flujo sanguíneo coronario total y regional:La isquemia constituye un potente estímulo para la vasodilatación coronaria, y el flujo sanguíneo regional se ajusta por medio de mecanismos autorreguladores que alteran el tono de resistencia de los vasos de pequeño calibre. En la oclusión coronaria de origen aterosclerótico, la isquemia distal a la lesión es un estímulo para que ocurra vasodilatación, y si la oclusión es grave, gran parte de la capacidad de dilatación se utiliza para conservar el flujo sanguíneo en reposo hacia el área afectada. Cuando surgen situaciones que incrementan la demanda, quizás resulte imposible una vasodilatación adicional. Además, cuando existe oclusión parcial de la circulación coronaria, ocurre disminución pronunciada del flujo sanguíneo hacia las regiones subendocárdicas del corazón (que están sujetas a la mayor compresión extravascular durante la sístole).

9. Propiedades farmacológicas: Efectos cardiovasculares Los nitratos causan dilatación, y evitan la vasoconstricción, de los vasos epicárdicos de gran calibre sin afectar la autorregulación en los vasos de pequeño calibre, de los cuales depende alrededor del 90% de la resistencia vascular coronaria. El incremento resultante del flujo sanguíneo se distribuye de modo preferencial hacia regiones isquémicas del miocardio, como consecuencia de la vasodilatación inducida por autorregulación. La redistribución del flujo sanguíneo hacia tejido subendocárdicono es característica de todos los vasodilatadores (por ejemplo: el dipiridamol dilata de manera no selectiva los vasos de resistencia al alterar la autorregulación; por tanto, es ineficaz en pacientes con angina típica).

10. Propiedades farmacológicas: Efectos cardiovasculares Efectos sobre los requerimientos miocárdicos de oxígeno:los principales determinantes del consumo miocárdico de oxígeno comprenden: tensión de la pared del ventrículo izquierdo, frecuencia cardíaca y contractilidad del miocardio. Diversos factores que son considerados en las categorías de “precarga” y “poscarga” afectan la tensión de la pared ventricular (los nitratos disminuyen tanto la precarga como la poscarga como resultado de dilatación respectiva de vasos de capacitancia venosos y de resistencia arteriolares). La precarga está determinada por la presión diastólica que distiende el ventrículo (presión ventricular al final de la diástole). El incremento de volumen al final de la diástole aumenta la tensión de la pared ventricular. El incremento de la capacitancia venosa con nitratos disminuye la circulación venosa hacia el corazón, aminora el volumen ventricular al final de la diástole, y así, disminuye el consumo de oxígeno. La poscargaes la impedancia contra la cual el ventrículo debe expulsar sangre. En ausencia de valvulopatía aórtica, la poscarga se relaciona con la resistencia periférica. La disminución de la resistencia arteriolar periférica reduce la poscarga, y así, el trabajo y el consumo de oxígeno miocárdicos.Puesto que los nitratos reducen los determinantes primarios de la demanda de oxígeno, su efecto neto por lo general consiste en disminuir el consumo miocárdico de oxígeno.

11. Propiedades farmacológicas: Efectos cardiovasculares Mecanismo del alivio de los síntomas de angina de pecho: los nitratos dilatan las coronarias epicárdicas, incluso en áreas de estenosis ateroscleróticas, pero el mecanismo primario en el alivio de los síntomas de la angina crónica estable es la reducción del trabajo miocárdico, y así, de la demanda miocárdica de oxígeno.

12. Propiedades farmacológicas: Otros efectos Los nitrovasodilatadores actúan sobre casi todos los músculos lisos. Relajan el músculo liso bronquial, de las vías biliares (incluso los de la vesícula biliar, conductos biliares y esfínter de Oddi). También pueden relajar el músculo liso del aparato digestivo, así como pueden aliviar el espasmo esofágico.

13. Mecanismo de acción de los nitratos: Generan formación del radical libre reactivo óxido nítrico, que interactúa con la enzima guanililciclasa y la activa. De este modo, se estimula una proteincinasa dependiente de GMP, con alteración resultante de la fosforilación de diversas proteínas en músculo liso. Esto origina a la postre desfosforilación de la cadena ligera de miosina (la fosforilación de la cadena ligera de miosina regula la conservación del estado contráctil en el músculo liso).

14. Farmacocinética: La biotransformación de nitratos orgánicos es el resultado de la hidrólisis reductiva catalizada por la enzima hepática glutatión-nitrato orgánico reductasa, que convierte los ésteres nitrato orgánicos liposolubles en metabolitosdesnitrados hidrosolubles y nitrito inorgánico. Nitroglicerina: las concentraciones plasmáticas máximas aparecen en el transcurso de cuatro minutos luego de administración sublingual. La NTG tiene una vida media de 1-3 minutos. Dinitrato de isosorbide: la administración sublingual produce cifras plasmáticas máximas en alrededor de seis minutos. Tiene una vida media de 45 minutos. El metabolito inicial primario de este fármaco, el isosorbide-5-mononitrato, tiene una vida media de 2-5 horas y se cree que la eficacia terapéutica del dinitrato de isosorbide depende, al menos en parte, de dicho metabolito.

15. Tolerancia: Los nitratos orgánicos por vía sublingual deben tomarse en el momento de una crisis de angina, o cuando se anticipa ejercicio o estrés. Ese tratamiento intermitente da como resultado efectos cardiovasculares reproducibles. Sin embargo, la exposición repetida o continua a dosis altas de nitratos orgánicos origina gran atenuación de la magnitud de casi todos sus efectos farmacológicos. La magnitud de la tolerancia está en función de la dosificación y de la frecuencia con que se administra la preparación. El método más eficaz para evitar la aparición de tolerancia es interrumpir el tratamiento durante 8-12 horas diarias, lo cual permite que se recupere la eficacia. Por lo general es más conveniente omitir la dosificación nocturna en pacientes con angina de esfuerzo, pero en los pacientes con angina que se presenta por la noche, debido a un incremento de la presión de llenado ventricular izquierdo (o sea, que ocurre con episodios de ortopnea o disnea paroxistica nocturna) puede resultar beneficioso continuar los nitratos por la noche y omitirlos durante un período de tranquilidad diurno.

16. Toxicidad y respuestas adversas: Son consecutivas a los efectos de los nitratos sobre el aparato cardiovascular. La cefalea es frecuente y puede ser grave (se atenúa conforme avanza el tratamiento o cuando se disminuye la dosis). Se puede presentar hipotensión postural con desvanecimiento. Todos los nitratos orgánicos en ocasiones originan exantema medicamentoso.

17. Aplicaciones terapéuticas: Angina: Administración sublingual: debido a su efecto rápido, eficacia establecida desde hace mucho y costo bajo, la NTG es el fármaco más útil entre todos los nitratos y puede ser administrada por vía sublingual. El inicio de acción ocurre en 1-2 minutos (una dosis inicial de 0.3mg a menudo aliviará el dolor en el transcurso de unos tres minutos). Las tabletas activas generan sensación de ardor bajo la lengua. Es posible prevenir el dolor de tipo anginoso cuando el medicamento se utiliza de manera profiláctica inmediatamente antes de ejercicio o estrés. Cuando no se produce alivio del dolor después de administrar 3 tabletas de NTG en un período de 15 minutos, el paciente debe acudir a un centro hospitalario pues esta situación tal vez indique infarto o alguna otra causa del dolor.

18. Aplicaciones terapéuticas: Angina: Administración oral: por esta vía los nitratos se utilizan para la profilaxis de las crisis de angina en pacientes que presentan angina más que ocasional. A dosis bajas (5-10mg de dinitrato de isosorbide) no presentan efecto beneficioso (deben administrarse en una dosificación suficiente para proporcionar concentraciones plasmáticas eficaces después de desintegración hepática de primer paso). La dosis habitual es de 20mg o más cada cuatro horas.

19. Aplicaciones terapéuticas: Angina: Administración cutánea: la aplicación de ungüento de nitroglicerina alivia la angina, prolonga la capacidad para efectuar ejercicio y reduce la depresión del segmento S-T de origen isquémico durante actividad intensa por cuatro horas o más. El ungüento es particularmente útil en el control de la angina nocturna. Los discos de NTG transdérmicos proporcionan una concentración plasmática continua de nitratos por 24 horas. Para evitar tolerancia y pérdida del efecto terapéutico, es necesario interrumpir el tratamiento al menos 8 horas cada día.

20. Aplicaciones terapéuticas: Angina inestable Administración : durante la fase aguda del tratamiento se emplean múltiples fármacos. La aspirina mejora la supervivencia. La heparina también parece reducir la angina y prevenir infarto. Los nitratos son eficaces para reducir el vasospasmo y controlar la angina, su administración debe iniciarse por vía IV. Algunas veces también se utiliza un bloqueador de los canales del calcio.

21. Aplicaciones terapéuticas: Angina variante Administración : se asocian los nitratos y los bloqueadores de los canales del calcio.

22. RESUMEN: Antianginoso de acción rápida. MC: libera un ión nitrito responsable de vasodilatación arterial por acción directa sobre tonusarteriolar y precapilar, acción musculotrópicasobre la musculatura lisa, independiente de inervación. FD: son los más potentes vasodilatadores coronarios y más de eso se caracterizan por no elevar el consumo de O2 por lo que son vasodilatadores coronarios y antianginosos por excelencia.

23. RESUMEN: FC: Absorción : VO , subcutánea , EV , inhalatoria. Por vía sublingual evita la via del primer paso y logra así una buena vasodilatación coronaria . Biotransformación a nivel hepático . Excreción por via renal . EC: Cardiovascular : rubicundez en la piel , hTA . Gastrointestinales: nauseas y vómitos. Nervioso: cefaléapulsátil . Int.: La másimportantees con el alcohol . Ind.: Angina de pecho, Infarto de miocardio, Insuficienciacardiaca , Intoxicaciónporcianuro, Cólicosabdominales .

24. Gracias... “ Tudo posso naquele que Confio”