Was ist Altern?
     Alterungsprozess
      – Universelle biologische Veränderungen
            Programm
     Prozess des ...
The "random damage" theories are based on the possibility that the balance between ongoing
damage and repair is disrupted....
Nach dieser Theorie führt die nichtenzymatische Glykosylierung bestimmter Proteine im
Körper zur Bildung und Anhäufung ble...
Wear and Tear-Theorie
      „Tod entsteht dadurch, dass ein ausge-
      laugter Organismus sich nicht immer von
      Neu...
Diese Theorie ist breit getestet in einer Vielzahl von Spezies und Zelltypen. Dabei spielt die
verminderte Kapazität alter...
Telomeren-Theorie
     Verlust der Telomere führt zu
     chromosomaler Instabilität (Zelltod)
      – Keim- und Tumorzell...
Altern wird durch gut zu belegende Veränderungen in der chemischen Zusammensetzung und
der makroskopischen Struktur von Ze...
propose that life span and some aspects of stress resistance are jointly negatively regulated by
a set of gerontogenes (ge...
Werner-Syndrom: autosomal rezessives Syndrom. Das mutierte Gen codiert normalerweise
für Helicase-Enzyme. Die Helicase, di...
Interactions between the gonadal steroids and the immune system.

Grossman CJ.

The immune system is regulated by the gona...
Probleme der Diagnose
     Anti-Aging heisst in erster Linie Vorbeugung
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Diagnostik: Biomarker




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The eight people in the BioSphere study averaged 1,800 calories per day during the first 6
months, increasing to 2,200 cal...
Frailty in the elderly: contributions of sarcopenia and visceral protein depletion.

Vanitallie TB.

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estimate the effect of potentially modifiable variables, such as physical activity, muscle
strength, muscle mass and weigh...
RESULTS: With screening and surveillance intervals of 3 years, annual costs for the cohort of
individuals turning 50 in 19...
Eine sich aus der Freie-Radikale-Theorie ableitende Therapieoption besteht in der
hochdosierten Zufuhr so genannter Antiox...
ermöglicht es der ATP-Synthetase - einem weiteren, quasi als Turbine dienendem
Proteinkomplex - aus Adenosin-Diphosphat (A...
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can be considered necessary ...
reversed bioenergy changes in aged Drosophila. However, only nicotinamide was able to
reduce short term mortality and incr...
serum levels of CoQ10 is normal in patients with Parkinson's disease, CoQ10 is able to
attenuate the MPTP-induced loss of ...
menschl. Körper gelangen, für den sie wichtig sind als Redoxsystem, Wasserstoff-Akzeptor,
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Generally injuries that remove or disrupt the endothelial cells lining blood vessels stimulate
formation of vascular lesio...
However, not all studies support the clinically positive effects of phytoestrogens. Most studies
are in agreement that soy...
the more severe lesions also contain a significantly higher percentage of ox-LDL-positive
macrophages. These observations ...
baseline in the groups that received placebo or alpha-tocopherol 60 or 200 IU/d.(ABSTRACT
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Lancet. ...
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      – Bildung in der Zona
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      – Rasche Sulfatisierung zu
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Ca. 50% aller männlichen Sexualhormone beim erwachsenen Mann werden aus DHEA
gebildet. Bei der Frau wird vermutet, dass vo...
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  1. 1. Was ist Altern? Alterungsprozess – Universelle biologische Veränderungen Programm Prozess des Alterns 09 Programm-Theorien – Veränderungen, die stark durch Umwelteinflüsse, Lifestyle und Krankheiten 20 beinflusst werden Abnützung und Verbrauch Abnü is Stochastische-Theorien av Praxis Dr. Davis Dieser Punkt scheint offensichtlich zu sein. Wichtig sind für uns zunächst zwei zentrale Folgerungen, die sich daraus ergeben: D 1. Veränderungen verlaufen interindividuell mit unterschiedlicher Geschwindigkeit. Daher die Unterscheidung zwischen „chronologischem“ (d.h. nach Lebensalter definiertem) und P. „funktionalem“ (d.h. nach tatsächlicher Leistungsfähigkeit definiertem) Alter. 2. Das Ziel individueller und gesellschaftlicher Bemühungen sollte darin bestehen, bestimmte irreversible Veränderungen möglichst weit hinauszuschieben. e nc Wobei sich die Gewinne vor allem auf die weitere Differenzierung bereits ausgebildeter Fähigkeiten beziehen, die Verluste vor allem auf die Kapazität zum Erwerb neuer Fähigkeiten. re la Stochastische Theorien C Alterungsprozesse entstehen auf dem Abnahme der Reparaturmechanismen r. Boden unzureichender Reparations- Akkumulation zerstörerischer Verletzungen D mechanismen bei konstanter Schädigung Zellab- © Lebens- fallak- rate Wear kumu- und lation Tear Cross- Freie Error- linking Radikale Cata- strophe Order to Disorder Glykosy lierung Praxis Dr. Davis
  2. 2. The "random damage" theories are based on the possibility that the balance between ongoing damage and repair is disrupted. The theories differ in the emphasis placed on increased damage (e.g., by free radicals, oxidation, or glycation) versus deficient repair, as well as in the mechanisms that might mediate each. However, all share the observation that cell and organ repair capacity declines with age. Theorie der freien Radikale 09 Aggressive Sauerstoffradikale (O2-, OH-, 20 H2O2) greifen die Zelle und/oder Zellwand an und führen dort zur Bildung neuer aggressiver Sauerstoffradikale is (Kettenreaktion) av – Antioxidantien können die Lebensspanne von Freie Würmern und Mäusen um bis zu 30% Radikale verlängern D Harman D; J Gerontol 1956 P. Rose M.R.; Int J Org Evol 1984 Praxis Dr. Davis Mit der Theorie der freien Radikale verbindet sich sowohl die Wear- and Tear Theorie, als e auch die Theorie der Zellabfälle. nc Der überzeugendste Beweis für diese Theorie wurde an Longevity-Experimenten bei Rundwürmern und Mäusen erbracht. re AGE-Theorie la (Advanced Glycosylation Endproducts) C Die nichtenzymatische Glykosylierung bestimmter Proteine im Körper führt zur r. Bildung und Anhäufung bleibender Quer- D verbindungen, die für den im Alter auftretenden Elastizitäts- und Funktions- © verlust typisch sind – Menschen mit hohen Blutzuckerspiegeln altern besonders schnell Komplikationen beim Diabetes mellitus können auch als Zeichen Glykosy einerB;vorzeitigen Organalterung interpretiert Kristal Gerontal Biol Sci 1992 lierung werden. Praxis Dr. Davis
  3. 3. Nach dieser Theorie führt die nichtenzymatische Glykosylierung bestimmter Proteine im Körper zur Bildung und Anhäufung bleibender Querverbindungen, die für den im Alter auftretenden Elastizitäts- und Funktionsverlust typisch sind. Eine Schlüsselrolle spielt dabei der Blutzucker. Die Schritte, durch welche die Glukose die Proteine derart verändert, werden als Maillard- oder Bräunungsreaktion bezeichnet. Der Prozess beginnt damit, dass eine Aldehyd-Gruppe (-COH) der Glukose und eine Aminogruppe (-NH2) eines Proteins sich gegenseitig anziehen. Die Moleküle vereinigen sich zu einer so genannten Schiffschen Base, die instabil ist, sich aber schnell in eine stabilere, jedoch immer noch reversible Substanz umformen. Diese ist als Amadori-Produkt bekannt. Wenn ein Protein monate- oder jahrelang im Körper verweilt, verlieren einige seiner Amadori-Produkte Wasser und bilden neue 09 Strukturen, die sich aus Glukose herleiten. Diese können sich dann mit verschiedenen Arten von Molekülen zu irreversiblen Strukturen verbinden, die als Endprodukte fortgeschrittener Glykosylierung (Advanced Glycosylation Endproducts) bezeichnet werden. 20 Falls diese These zutrifft, so muss man davon ausgehen, dass Menschen mit sehr hohen Blutzuckerspiegeln besonders viel AGE-Produkte ausbilden und somit vorzeitig altern. In der Tat lassen sich viele der Komplikationen, die im Rahmen eines Diabetes mellitus auftreten, is als Zeichen einer vorzeitigen Organalterung interpretieren. Hierzu gehört die Ausbildung einer Mikroangiopathie ebenso wie das Entstehen einer Niereninsuffizienz oder eines av Kataraktes. Der Diabetiker wird somit zu einem Modellfall für die Untersuchung des Alterungsprozesses. D AGE-Theorie P. (Advanced Glycosylation Endproducts) e nc re la C r. D Jacot L; J Ocul Pharmacol Ther 1998 Praxis Dr. Davis FIGURE 3: Cross-sections of the iris (top 4 photos) and retina (bottom 4 pharos) from S-D © control rats (Column A) or STZ-induced S-D diabetic rats of 4 wks duration (Column B). Light micrographs demonstrate increased immunoreactivity (blue chromogen) in the ocular tissue of STZ-induced diabetic rats relative to age matched control rats. Anti-Amadori antibody specificjty was demonstrated by preabsorption with a synthetic glycated peptide (ac- KOTAL) which prevented immunoreactivity (rows 2 and 4). Tissues ware counterstained with nuclear fast red. Eye tissue was paraffin-embedded and sectioned at 5-61Jm thick. Same magnification for all images (410x).
  4. 4. Wear and Tear-Theorie „Tod entsteht dadurch, dass ein ausge- laugter Organismus sich nicht immer von Neuem regenerieren kann“ 09 – Altern könnte durch fortschreitende genetische Wear Zerstörung, die dann akkumuliert, hervor- und Tear gerufen werden 20 is August Weismann; 1882 av Praxis Dr. Davis Diese Theorie ist sehr alt und geht auf August Weismann zurück, der sie 1882 erstmals veröffentlichte. D Ein einfaches Beispiel für diese Theorie sind die Zähne des Menschen, die, einmal verbraucht, nicht mehr zur Regeneration fähig sind. P. Komplexere Zusammenhänge werden auf molekularer Ebene vermutet, wo somatische Mutationen für den Alterungsprozess verantwortlich sein könnten. Diese Behauptung ist bis heute allerdings nicht bewiesen. Es steht aber fest, dass Fehler in der e Genexpression durch Transkription oder translationale Störungen zu Veränderungen der nc Proteinsynthese führen und damit die Enzymmenge und –funktion, wie auch den Aufbau von Strukturproteinen erheblich negativ in Richtung Funktionsschwäche und Funktionsverlust entwickeln. re la Theorie der Error-Catastrophe C Mit zunehmendem Alter treten immer mehr r. Fehler in der Aminosäurensequenz der D Proteine auf, was schliesslich zum Zelltod führt. © – Bsp. Kataraktbildung durch Anhäufung von Krystallinprotein in der Linse Error- – Biologische Altersbestimmung durch Messung Cata- strophe von d-Aspartat im Zahnschmelz Orgel LE; Proc Natl Acad Sci USA 1963 Orgel LE; Proc Natl Acad Sci USA 1970 Praxis Dr. Davis
  5. 5. Diese Theorie ist breit getestet in einer Vielzahl von Spezies und Zelltypen. Dabei spielt die verminderte Kapazität alter Zellen, Proteine mit einer gestörten AS-Sequenz zu entfernen, eine wichtige Rolle, was schliesslich zum Funktionsausfall von zellulären Prozessen führen kann. Diese Theorie kann erweitert werden zur DNS-Zerstörungstheorie, die besagt, dass die Fähigkeit, verletzte DNS zu reparieren, mit zunehmendem Alter herabgesetzt ist. 09 Programm-Theorien 20 Genetische Kontrolle Altern unterliegt einer genetischen Kontrolle – Natürliche Selektion: Lebewesen in der Natur erleben Natü Selektion: das Alter nicht. Ihre Genstruktur könnte durch is Mutationen, die nicht korrigiert werden, alteriert sein – Pleiotroper Antagonismus: Gene, Neuro-sich im Antagonismus: die theorien Telo- Immun- av mere reproduktiven Alter günstig auswirken, haben danach gü endo- negative Effekte krine – Ökologische Nischensicherung: Durch das Fehlen Nischensicherung: Bioclock Ver- Moleku- largene- erbung D extrinsischer Faktoren, könnten Gene bevorzugt ö ktik werden, die den Altersablauf verlangsamen, damit eine Todes P. grössere Zahl von Nachkommen -generiert und versorgt grö und Long- werden kann life- Gene e Praxis Dr. Davis nc Altern unterliegt einer genetischen Kontrolle. Die maximale Lebensspanne ist unzweifelhaft spezies-spezifisch. Die Unterschiede in der Lebensspanne sind deutlich grösser zwischen den Spezies, als innerhalb. Interessant in diesem Zusammenhang ist auch die hohe re Alterskorrelation bei eineiigien Zwillingen im Vergleich zu zweieiigen. Wir kennen inzwischen auch einige vererbbare Erkrankungen, die Progerien, in denen vorzeitiges Alter la genetisch bedingt ausgelöst werden. Drei Theorien wurden bislang vorgeschlagen, die den genetischen Mechanismus erklären sollen: The first theory suggests that, since animals C usually succumb to natural forces long before reaching their maximal life span, aging might reflect mutations that impair long-term survival. These mutations would accumulate in the genome because there is no selection pressure to delete them. A second theory, "pleiotropic r. antagonism," proposes that aging may be caused by the late and deleterious effects of genes D that are conserved because of the survival advantages they confer prior to reproduction. The third theory applies to ecological niches where extrinsic hazards are relatively low. In such an environment, evolution might select for mutations that retard the aging process since these © might allow an animal to produce and protect many more litters. Auch bei den Programm-Theorien gibt es natürlich eine Vielzahl von einzelnen Theorien, die auch hier ineinander verwoben sind und nicht als einzelne oder einzige Theorien verstanden werden können.
  6. 6. Telomeren-Theorie Verlust der Telomere führt zu chromosomaler Instabilität (Zelltod) – Keim- und Tumorzellen besitzen Telomerase, wodurch die Zellen unsterblich werden Telo- 09 mere 20 is Fossel M; JAMA 1998 av Praxis Dr. Davis D Jede Zelle besitzt am Ende ihrer Chromosomen eine Häufung repetitiver DNS. Diese soll die Chromosomen daran hindern, mit anderen Chromosomen am Ende zu verkleben und dabei unter Umständen Segmente auszutauschen. Bei jeder Zellteilung kommt es zum Verlust von P. Basensequenzen, was schliesslich zum Verlust der chromosomalen Stabilität führt. Nach Leonard Hayflick können sich Zellen bis 50 mal teilen. Dies entspricht genau der Teilungszahl, die schliesslich zum Verlust der Telomeren führt (Hayflick Limit). e Diese Tatsache wirkt sich auf das Therapiekonzept aus. Wir wissen, das HGH die nc Telomeraseaktivität intrazellulär verstärkt. Somit kann einer Zelle eine verlängerte Teilungsfähigkeit gegeben werden. re Molekulargenetische Theorien la C Altern ist ein biologisch aktiv gesteuerter Prozess r. D – Hemmung der Suppression von Genen, die Prozesse verursachen, die mit dem Alterungsprozess zu tun haben (Hayflick Limit) © – Zusammenhang mit der reproduktiven Phase Moleku- largene- Freischaltung supprimierter Gene tik Hayflick L; Gerontology 1985 Praxis Dr. Davis
  7. 7. Altern wird durch gut zu belegende Veränderungen in der chemischen Zusammensetzung und der makroskopischen Struktur von Zellen, Organen und Organsystemen des Körpers, sowie seiner Funktionen begleitet. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Anfälligkeit für Erkrankungen und zu einem erhöhten Sterberisiko. Dies Steuerung betrifft nicht nur komplex lebende Organismen, wie den Mensche, sonder auch Einzeller. Diese entziehen sich allerdings der Alterung durch Zellteilung. Interessant in diesem Zusammenhang ist die Tatsache, dass sich nach Erreichen der Hayflick Limit die Zelle nicht mehr zur Teilung anregen lässt. Gibt man allerdings Wachstumsfaktoren (z.B. IGF-1) zu einer Zellkultur, deren Teilungsrate die Hayflick Limit noch nicht erreicht hat, so kann man durchaus eine Verlängerte Lebensspanne erwarten. 09 20 Bioclock-Theorien is Zellen besitzen eine zeitlich abgestimmte Regulationsmöglichkeit den eigenen av Alterungsprozess zu beeinflussen – Expression wachstumsfördernder oder hemmender Faktoren D P. clk-1 bei C. elegans clk- Bioclock e nc Murakami S; Genetics 1996 Praxis Dr. Davis re Genetics. 1996 Jul;143(3):1207-18. Related Articles, Links la A genetic pathway conferring life extension and resistance to UV stress in Caenorhabditis elegans. C Murakami S, Johnson TE. r. Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado at Boulder 80309-0447, USA. D murakams@colorado.edu A variety of mechanisms have been proposed to explain the extension of adult life span (Age) © seen in several mutants in Caenorhabditis elegans (age-1: an altered aging rate; daf-2 and daf- 23: activation of a dauer-specific longevity program; spe-26: reduced fertility; clk-1: an altered biological clock). Using an assay for ultraviolet (UV) resistance in young adult hermaphrodites (survival after UV irradiation), we observed that all these Age mutants show increased resistance to UV. Moreover, mutations in daf-16 suppressed the UV resistance as well as the increased longevity of all the Age mutants. In contrast to the multiple mechanisms initially proposed, these results suggest that a single, daf-16-dependent pathway, specifies both extended life span and increased UV resistance. The mutations in daf-16 did not alter the reduced fertility of spe-26 and interestingly a daf-16 mutant is more fertile than wild type. We
  8. 8. propose that life span and some aspects of stress resistance are jointly negatively regulated by a set of gerontogenes (genes whose alteration causes life extension) in C. elegans. Todes- und Longlife Gene Gewisse Gene führen zu einer Verlängerung 09 oder Verkürzung der Lebensspanne (unterschiedliche Mechanismen) 20 – age-1, daf-, ced- und viele mehr bei C. elegans – Indy (i‘m not dead yet) bei Drosophila is Todes av - und Long- Lakowski B; Science 1996 life- Gene Rogina B; Science 2000 Praxis Dr. Davis D Indy codiert für ein Membranprotein, das bei Säugern am ehesten mit dem Natrium- P. Dicarboxylat Cotransporter verglichen werden können. Dieser transportiert Intermediärprodukte des Krebs-Zyklus. Man nimmt an, dass durch die Mutation eine Verminderung des Energiestoffwechsels stattfindet, was einem hypokalorischen Zustand e gleichkommt. nc Caenorhabditis elegans re Hereditäre Theorien la C Chromosomale Aberrationen führen zu prämaturem Alterungsprozess r. – Werner-Syndrom (Chromosom 8) Werner- D Helicase – Down-Syndrom (Chromosom 21) Down- © Amyloid-Precursor Protein Amyloid- – Morbus Alzheimer (4 unterschiedliche Gene) Ver- erbung Presenilin 1 (Chromosom 14) Presenilin 2 (Chromosom 1) Apolipoprotein E (Homozygotie für E4) (Homozygotie – Chromosom 19 Praxis Dr. Davis Progerie: de novo Mutation von Lamin A auf Chromosom 1 (nicht erblich!)
  9. 9. Werner-Syndrom: autosomal rezessives Syndrom. Das mutierte Gen codiert normalerweise für Helicase-Enzyme. Die Helicase, die die DNS aufwickelt, ist gestört. Down-Syndrom: Das Chromosom 21 codiert beta-APP (Amyloid-Precursor-Protein). Alzheimer: Vier Gene sind inzwischen im Alzheimer Prozess impliziert. Bei drei von ihnen ist eine Mutation für die familäre Form verantwortlich. Eines, das auf Chromosom 14 liegt, codiert für das Protein Presenilin 1. ein weiteres auf Chromosom 1 codiert Presenilin 2. Beide Proteine binden am Membran Rezeptor. Mutation dieser Gene ist offensichtlich für die frühe 09 Alzheimer-Erntwicklung verantwortlich. Bei der APP-Bildung, die durch Presenilin- Ankoppelung an den Membranrezeptor stimuliert wird, treten Enzyme auf, die das APP zerschneiden: die alpha-Sekretase und die beta-Sekretase. Die durch die beta-Sekretase 20 gebildeten Bruchstücke von beta-APP sind selber sehr neurotoxisch, da sie an die Neurofibrillen koppeln und diese verkleben. Das vierte Gen ist auf dem Aplipoprotein E-Locus Chromosom 19 platziert. Homozygotie für is e4 Allel ist mit Dyslipidämie und Alzheimer Risiko assoziiert. av Neuroendokrine- und Immuntheorien D Der Thymus spielt eine Schlüsselrolle im neuro- P. hormonal-immunologischen Netzwerk – Hormonelle Kontrolle der ZNS-Immunkommunikation via ZNS- e Thymosine über den Hypothalamus, was zu Veränderungen in der Hormonproduktion der NNR und Verä Immun- nc Neuro- theorien der Hypophyse führt fü endo- krine Thymusinvolution wirkt als Trigger für den graduellen Rückgang Rü des homeostatischen Potentials re – Lymphoide Organe und Lymphozyten besitzen Rezeptoren für Hormone und werden durch ihre fü la Wirkung massgeblich beeinflusst Störungen in der Immunkompetenz Stö C Grossman CJ; Science 1985 Goya RG, Gerontology 1999 Praxis Dr. Davis r. Lymphoide Organe und Lymphozyten selber sind durch ein komplexes neuronales Netzwerk D innerviert und besitzen Rezeptoren für Hormone (z.B. DHEA), Kortison (kurzfristig stimulieren) und Estradiol wirken hemmend, DHEA stimulieren auf das Immunsystem. Aber auch viele Peptidhormone haben einen Einfluss auf das Immunsystem. Sie werden in © cerebralen Zentren gebildet. Dazu zählen Neuropeptid Y, Substanz P, Calcitonin Gen-related Prptide (CGRP), und VIP (Vasoaktives intestinales Peptid). Diese Peptide fungieren wie Neurotransmitter und bilden den Kern der ZNS-Immunkommunikation. Die Kontrolle darüber hat der Thymus über die Thymushormone. Diese Thymosine exprimieren ein Gen, das sie mit Zentren im Hypothalamus verbindet. Dadurch haben sie einen Einfluss auf die NNR über CRF und ACTH, auf beta-Endorphin, Wachstumshormon und Prolaktin, die wiederum auf die Lymphozyten wirken. 1: Science. 1985 Jan 18;227(4684):257-61. Related Articles, Links
  10. 10. Interactions between the gonadal steroids and the immune system. Grossman CJ. The immune system is regulated by the gonadal steroids estrogen, androgen, and progesterone, but the circulating levels of these steroids can also be affected by immune system function. Such interactions appear to be mediated through the hypothalamic-pituitary- gonadal-thymic axis and depend on pituitary luteinizing hormone released by thymic factors under the control of the gonadal steroids. 09 PMID: 3871252 [PubMed - indexed for MEDLINE] 20 Gerontology. 1999 May-Jun;45(3):174-8. Related Articles, Links is Homeostasis, thymic hormones and aging. av Goya RG, Bolognani F. D INIBIOLP-Histology 'B', Faculty of Medicine, National University of La Plata, Argentina. Goya@isis.unlp.edu.ar P. The thymic-pituitary axis constitutes a bidirectional circuit where the ascending feedback loop is effected by thymic factors of epithelial origin. The aim of the present article is, first, to e introduce the idea of an immune-neuroendocrine homeostatic network in higher animals. Next, the relevance of the thymus in this network and the possible role of this gland in the nc neuroendocrine imbalances associated with aging are discussed. A number of studies are next reviewed which show that the endocrine thymus produces several bioactive molecules, generally called thymic hormones, which in addition to possessing immunoregulatory re properties are also active on nervous and endocrine circuits. In particular, the reported activities of thymosin fraction five, thymosin alpha 1 and thymosin beta 4 on beta-endorphin, la adrenocorticotropic hormone, glucocorticoids, luteinizing hormone-releasing hormone and luteinizing hormone secretion in different animal and cell models are reviewed. The known C hypophysiotropic actions of other thymic hormones like thymulin, homeostatic thymus hormone and thymus factor are also summarized, and the impact of aging on pituitary r. responsiveness to thymic hormones is discussed. As a conclusion, it is proposed that in addition to its central role in the regulation of the immune function, the thymus gland may D extend its influence to nonimmunologic components of the body, including the neuroendocrine system. The early onset of thymus involution might, therefore, act as a triggering event which would initiate the gradual decline in homeostatic potential that © characterizes the aging process. Publication Types: Review Review, Tutorial PMID: 10202264 [PubMed - indexed for MEDLINE]
  11. 11. Probleme der Diagnose Anti-Aging heisst in erster Linie Vorbeugung Biomarker des und Verhütung von altersbedingten Alterns Erkrankungen – Biomarker, die verschiedene 09 – Viele Krankheiten sind zum Zeitpunkt der Körperfunktionen Diagnose noch nicht manifest – Parameter Alter erfassen, sollten Biologischessind gesucht, die auf spätere Alter Chronologisches 20 Rückschlüsse auf Erkrankung hindeuten können Alterungsprozesse erlauben is av Praxis Dr. Davis Schon vor 1975 wurden in verschiedenen Laboratorien überall in der Welt physiologische D Marker, die mit Alterungsprozessen korrelierten, untersucht. Zum Beispiel der höchste hörbare Ton, der sehr steil von 18 kHz mit 20 Jahren auf 8 kHz mit 70 Jahren abfällt. Mehrere Wissenschaftler kamen zu der Auffassung, dass durch die Auswahl einer P. ausreichenden Anzahl solcher Biomarker, die verschiedene Funktionen des Körpers erfassen, es möglich sein müsste, Rückschlüsse auf Alterungsprozesse zu ziehen, unter Berücksichtigung des unterschiedlichen Gefälles einzelner Biomarker pro Zeiteinheit. e nc Diagnostik: H-Scan re la C H-Scan r. D © H-Scan Praxis Dr. Davis Der von Richard Hochschild entwickelte H-Scan. Das Gerät dokumentiert funktionelle Veränderungen und erlaubt so dem Arzt eine Therapiekontrolle.
  12. 12. Diagnostik: Biomarker 09 20 is av Praxis Dr. Davis Für jeden Biomarker wurden Normalwerte für die 977 Männer und 1485 Frauen im Alter von D 35 bis 70 Jahren festgelegt, die an der Studie teilnahmen. P. Lifestyle-Massnahmen e Muskeltraining nc Nahrungsrestriktion Ernährung – Reduziert Sarkopenie – Reduziert metabolische Rate / oxidativen Stress und damit Verbesserung re – Verbessert Insulinsensitivität Insulinsensitivitä des Frailty Indexes – Reduziert Blutlipide / Bewegung („low Blutdruck la impact“) Diät Mediterrane Diä (– Reduktion des NEJM Trichopoulou A; C Frakturrisikos 2003) (Osteoporose?) Viel Fisch Vermeidung Aufbau / ttigte FS / Gymnastikä Erhalt Viele ungesä unges r. – Kardiovaskuläre FS Kardiovaskulä und wenig gesättigte gesä antidiabetogene Viel Gemüse Gemü D BewegungAlkoholkonsum Mässiger Jogging / Walking Praxis Dr. Davis © The concept of restricting calories to improve health was first introduced in the early 1900s, but Clive McCay (Cornell University) advanced the theory significantly when (in the 1930s) he found that calorie-restricted rats lived longer than those allowed to eat ad libitum. Though decades have passed since McCay's initial findings, the exact mechanisms whereby dietary restriction retards aging and extends life span are still not fully understood. Much of the emerging data suggest that McCay's calorie-restricted rodents lived longer and aged more slowly because they were more resistant to stress and their cells appeared protected against damaging agents (Van Remmen et al. 2001).
  13. 13. The eight people in the BioSphere study averaged 1,800 calories per day during the first 6 months, increasing to 2,200 calories per day by the end of 2 years. In the first 6 months, body weight dropped an average of 15%, blood sugar dropped 20%, blood cholesterol dropped 38% and blood pressure dropped significantly (30% systolic and 27% diastolic); white blood cell count dropped 24% (Walford 1988, 1994; Best 1995). The results obtained from the BioSphere II experiment are consistent with information gathered from ongoing animal studies conducted at the National Institute on Aging and the University of Wisconsin (Madison). For example, monkeys (calorie restricted) weighed less and had less body fat. They exhibited lower body temperature, as well as lower fasting blood glucose and insulin levels; insulin sensitivity increased. Typically, the monkeys also had 09 lower blood pressure, reduced triglyceride and cholesterol levels as well as increased levels of HDL2B (low levels of this HDL subfraction are associated with increased cardiovascular disease in humans) (Lane et al. 1999). 20 The CRON theory has been most studied in lower species but the underlying principle has extended to include long-lived primates. To determine if calorie restriction has similar actions is in higher species, the National Institute on Aging (NIA) initiated a study in 1987 to investigate the effects of a 30% caloric reduction in male and female rhesus macaques av (Macaca mulatta). Comment: Rhesus monkeys living in captivity can live to be about 40 years old. At the genetic level, Rhesus macaques and humans are nearly the same, sharing a genome that is more than 90% identical (Devitt 1998). D The NIA study demonstrated that calorie restriction decreases body weight and fat mass, improves glucoregulatory function, and decreases blood pressure, blood lipids, and body P. temperature. Juvenile males exhibited delayed skeletal and sexual maturation, and later were able to overcome an age-associated decline in both dehydroepiandrosterone (DHEA) and melatonin; bone mass was unaffected in both males and females. Eighty-one percent of the e monkeys in the NIA study are still alive, suggesting that calorie restriction may have beneficial effects on morbidity and mortality statistics (Mattison et al. 2003). nc BACKGROUND: Adherence to a Mediterranean diet may improve longevity, but relevant data are limited. METHODS: We conducted a population-based, prospective investigation re involving 22,043 adults in Greece who completed an extensive, validated, food-frequency questionnaire at base line. Adherence to the traditional Mediterranean diet was assessed by a la 10-point Mediterranean-diet scale that incorporated the salient characteristics of this diet (range of scores, 0 to 9, with higher scores indicating greater adherence). We used C proportional-hazards regression to assess the relation between adherence to the Mediterranean diet and total mortality, as well as mortality due to coronary heart disease and mortality due to r. cancer, with adjustment for age, sex, body-mass index, physical-activity level, and other potential confounders. RESULTS: During a median of 44 months of follow-up, there were D 275 deaths. A higher degree of adherence to the Mediterranean diet was associated with a reduction in total mortality (adjusted hazard ratio for death associated with a two-point increment in the Mediterranean-diet score, 0.75 [95 percent confidence interval, 0.64 to © 0.87]). An inverse association with greater adherence to this diet was evident for both death due to coronary heart disease (adjusted hazard ratio, 0.67 [95 percent confidence interval, 0.47 to 0.94]) and death due to cancer (adjusted hazard ratio, 0.76 [95 percent confidence interval, 0.59 to 0.98]). Associations between individual food groups contributing to the Mediterranean-diet score and total mortality were generally not significant. CONCLUSIONS: Greater adherence to the traditional Mediterranean diet is associated with a significant reduction in total mortality. Copyright 2003 Massachusetts Medical Society
  14. 14. Frailty in the elderly: contributions of sarcopenia and visceral protein depletion. Vanitallie TB. Medical Service, St. Luke's Roosevelt Hospital Center, New York, NY, USA. In any given population of free-living individuals 65 years of age and older, a substantial proportion (in the range of 6% to 25%) suffers from many of the elements of the syndrome of frailty. Although the syndrome is complex and still lacks a standard definition, there is a growing consensus about the signs and symptoms as well as the pattern of biological 09 correlates that characterize this disorder. Patients who are afflicted with frailty typically exhibit loss of muscle strength, fatigue easily, are physically inactive, and have a slow-and often unsteady-gait, with an increased risk (and fear) of falling. They are likely to have a poor 20 appetite and to have undergone a recent, unintentional loss of weight. Frail individuals are more likely than the nonfrail to experience impaired cognition and depression. They die sooner. Frailty, of course, is frequently complicated by a variety of coexistent illnesses. is Among the biological correlates of frailty are sarcopenia (now readily measurable by dual- energy x-ray absorptiometry [DXA]), osteopenia (with an increased susceptibility to fracture), av and activation of the inflammatory and coagulation systems, with a rise in inflammatory cytokines and several markers of coagulopathy. Age-dependent changes in a number of hormones also appear to promote the development of frailty in the elderly, particularly via D their effects on muscle mass and strength, bone density, and by contributing to activation of the catabolic cytokines. In particular, serum levels of growth hormone (GH) and insulin-like P. growth factor-1 (IGF-1) decline progressively during aging, and an association between reduction in the levels of these hormones and the involution of advancing age has been proposed. It is not yet known whether, in comparison with their nonfrail counterparts, frail e individuals consistently manifest larger reductions in GH and IGF-1 (and other anabolic hormones). More research is needed before it will be known whether the benefits of nc administering GH to the frail elderly will outweigh the disadvantages. The poor appetite and weight loss that occur in many frail individuals are likely to be accompanied by a degree of visceral protein depletion (with its attendant morbidity), which can be estimated by making re serial measurements of indicators of visceral protein status such as transthyretin (TTR), retinol-binding protein (RBP), and albumin. One characteristic of the frailty syndrome that la distinguishes it from the effects of aging per se is the potential reversibility of many of its features. Progressive resistance training is feasible for many elderly individuals-even the C oldest old-and, by increasing muscle mass and strength, can ameliorate or reverse important aspects of physical frailty. To the extent that visceral protein depletion has been caused by an r. inadequate intake of calories and protein, consumption of a more adequate diet can result in betterment of the frail patient's nutritional status, as determined by clinical improvement and D favorable changes in TTR, RBP, and albumin. © Influence of muscle strength, physical activity and weight on bone mass in a population- based sample of 1004 elderly women. Gerdhem P, Ringsberg KA, Akesson K, Obrant KJ. Department of Orthopaedics, Malmo University Hospital, SE-205 02 Malmo, Sweden. paul.gerdhem@skane.se High physical activity level has been associated with high bone mass and low fracture risk and is therefore recommended to reduce fractures in old age. The aim of this study was to
  15. 15. estimate the effect of potentially modifiable variables, such as physical activity, muscle strength, muscle mass and weight, on bone mass in elderly women. The influence of isometric thigh muscle strength, self-estimated activity level, body composition and weight on bone mineral density (dual energy X-ray absorptiometry; DXA) in total body, hip and spine was investigated. Subjects were 1004 women, all 75 years old, taking part in the Malmo Osteoporosis Prospective Risk Assessment (OPRA) study. Physical activity and muscle strength accounted for 1-6% of the variability in bone mass, whereas weight, and its closely associated variables lean mass and fat mass, to a much greater extent explained the bone mass variability. We found current body weight to be the variable with the most substantial influence on the total variability in bone mass (15-32% depending on skeletal site) in a 09 forward stepwise regression model. Our findings suggest that in elderly women, the major fracture-preventive effect of physical activity is unlikely to be mediated through increased bone mass. Retaining or even increasing body weight is likely to be beneficial to the skeleton, 20 but an excess body weight increase may have negative effects on health. Nevertheless, training in elderly women may have advantages by improving balance, co-ordination and mobility and therefore decreasing the risk of fractures is av Lifestyle-Massnahmen D Screening- P. Untersuchungen – Koloskopie – Prostatauntersuchung e – Gynäkologische Gynä nc Untersuchung – Kardiovaskuläres Kardiovaskulä Screening re Vermeidung Vermeidung von Noxen – Raucherentwöhnung Raucherentwö la – Vermeidung von Umweltnoxen C Praxis Dr. Davis Potential costs of flexible sigmoidoscopy-based colorectal cancer screening. r. D Marshall JR, Fay D, Lance P. Arizona Cancer Center, Tucson, USA. © BACKGROUND & AIMS: Increasing evidence shows that periodic screening by flexible sigmoidoscopy with appropriate referral of patients with adenomas to colonoscopy could substantially decrease colorectal cancer mortality rates. Estimates of the complete cost of such screening are needed. The aim of this study was to estimate the annual costs of periodic screening of Americans 50 years and older by flexible sigmoidoscopy with referral of subjects with adenomas to colonoscopy. METHODS: Cost analysis of flexible sigmoidoscopy, followed by colonoscopy as warranted, in U.S. population cohorts reaching age 50 each year from 1995 to 2010 was performed. Total yearly costs of repeat screening and surveillance examinations at American Cancer Society-recommended and other intervals were determined.
  16. 16. RESULTS: With screening and surveillance intervals of 3 years, annual costs for the cohort of individuals turning 50 in 1995 would increase to $553 million by 2010. Annual costs for the entire population 50 years of age and older could increase by 2010 to nearly $20 billion. CONCLUSIONS: The cost of flexible sigmoidoscopy-based screening for colorectal cancer could vary as much as threefold depending on the protocol chosen. Prevention of colorectal cancer by once-only sigmoidoscopy. Atkin WS, Cuzick J, Northover JM, Whynes DK. Imperial Cancer Research Fund Colorectal Unit, St Mark's Hospital, London, UK. 09 There is no national screening programme for colorectal cancer in the UK despite the fact that the annual death toll from this disease exceeds that of breast and cervical cancer. Faecal 20 occult blood testing (FOBT) is under evaluation for screening, but screening by sigmoidoscopy is not considered viable. This situation contrasts with the USA where both annual FOBT and screening by flexible sigmoidoscopy every 3 to 5 years are recommended is from 50 years old. We seek to demonstrate that most of the benefit from the US screening policy would accrue from a single flexible sigmoidoscopy examination at age 55 to 60 years av with appropriate colonoscopic surveillance for the 3% to 5% found to have high-risk adenomas (> or = 1 cm or villous histology). If applied nationally, this screening regimen could prevent about 5500 colorectal cancer cases and 3500 deaths in the UK each year, thus D saving 40,000 years of life. We estimate that there would be little net cost to the National Health Service because savings obtained from treating fewer patients would largely offset the P. cost of screening. We recommend that a randomised trial to evaluate screening by single flexible sigmoidoscopy should start without delay. Such a trial would involve about 120,000 participants, and 15 years of follow-up would be required to obtain a clear answer on e mortality, although information on incidence reduction would be available sooner. nc Antioxidative Therapien re Vitamin Aä la CoQ10 / α-Liponsäure / L- Lipons L- Hormone Melatonin Carnitin Vitamin E – Verminderung der C – Hydroxyl- mitochondrialen Schädigung Vitamin C Schä – Verbesserung des Scavenger mitochondrialen Metabolismus Selen r. Carotinoide – Flavine – GPx / Flavonoide Porphyrine D Mangan / Kupfer / – Isoflavone DHEA der ZinkVerminderung Zellproliferation Vitamine Pflanzenstoffe © – SOD –Tumorangiogenese der Hemmung in vitro Hemmung der Spurenelemente Nahrungsergänzungen NADPH-Oxidase GlutaminsäTc-Aggregation Hemmung der Tc- ure / E2-Modulation E2- Cystein / Glycin Ca. 30‘000 Weitere 30‘ – Glutathion Praxis Dr. Davis Bereits in den 50er Jahren postulierte Denam Harman die These, dass für den Altersprozess freie Radikale eine Schlüsselrolle spielen. Freie Radikale zeichnen sich dadurch aus, dass sie auf ihrer Elektronenhülle ein ungepaartes Elektron besitzen, was ihnen eine starke Reaktionsfähigkeit verleiht.
  17. 17. Eine sich aus der Freie-Radikale-Theorie ableitende Therapieoption besteht in der hochdosierten Zufuhr so genannter Antioxidantien. An Fruchtfliegen konnten gezeigt werden, dass die Überexpression von Katalse und Superoxiddismutase das Lebensalter signifikant verlängern kann. Diese Experimente unterstützen die Theorie des Altern aufgrund von oxidativem Stress. Ein weiters Indiz für die Richtigkeit dieser Theorie liefern die Ergebnisse aus einigen Studien mit Nagetieren. Man konnte zeigen, dass sich die Lebenserwartung durch moderate kalorische Restriktion verlängern lässt. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die effizientere Nutzung des 09 Elektronen-Transport-Systems in den Mitochondrien weniger schädliche freie Sauerstoffradikale erzeugt. Ziele oxidativer Zerstörung sind Lipide, Proteine und DNS. 20 Melatonin ist nicht autoxidabel, wie z.B. Vit. C. Es besitzt präoxidative Eigenschaften selektiv und ausnahmsweise für Hydroxylradikale und potente Photooxidantien (Flavine und Porphyrine). Melatonin ist der stärkste und effektivste Hydroxyl-Radikal-Scavenger, der is wegen seiner lipophilen Eigenschaften „seitenspezifisch“ agiert (Phasengrenze Lipidmembranen-Zytoplasma). Im Gegensatz zu allen anderen Scavengern (Ascorbat, av Übergangsmetalle, Riboflavin, usw.) kann Melatonin – einmal oxidiert – nicht rückreduziert oder regeneriert werden und nimmt deswegen nicht an Redoxcyclingsprozessen teil. Melatonin wird oxidiert und dieser oxidative Abbau führt nicht zu einer D Wasserstoffperoxidformation. P. Einsatzgebiete von Melatonin: 1) Kontrolle des Schlaf-Wachrythmus und Verbesserung des Schlafs (auch bei ASPS, Advanced Sleep Phase Syndrome, und DSPS, Delayed Sleep Phase Syndrome). e 2) Stimulation des Immunsystems (die Wirkung von Melatonin ist nicht direkt auf die Zellen des Immunsystems gerichtet, sondern wirkt nc mediatorisch über das endogene Opioidsystem auf die Antigenaktivierung der T-Zellen) 3) Jet Lag (0.2-1 mg Melatonin pro Stunde Zeitverschiebung während ca. 1 Woche) re la Die Mitochondrien-Theorie C Der Einfluss der freien Radikale auf den Alterungsprozess gilt inzwischen als gut belegt. Freie Radikale entstehen durch schädigende Außeneinflüsse, in aller erster Linie aber als r. Abfallprodukte der körpereigenen Energiegewinnung. Zunehmend in den Fokus des Interesses geraten damit jene Zellorganellen, in denen sich die Energiegewinnung abspielt: D Die Mitochondrien. Mitochondrien waren einst offensichtlich selbständige Kleinstlebewesen, die im Laufe der Evolution in die Zelle inkorporiert wurden und dort hauptsächlich für die Energiegewinnung © genutzt werden. Dies erklärt die Tatsache, dass Mitochondrien als einzige Zellorganellen über eine eigene DNA verfügen [7]. Die Energiegewinnung durch die Mitochondrien erfolgt im Rahmen der so genannten Atmungskette. Diese besteht aus vier großen (Komplex I bis IV) und zwei kleinen (Ubichinon und Cytochrom C) Molekülkomplexen. Elektronen, die aus dem Abbau aufgenommener Nahrungsstoffe stammen, werden dort nach dem Stafettenprinzip weitergereicht. Am Komplex IV werden sie paarweise auf Sauerstoff übertragen, der sich mit Protonen (H+) zu Wasser vereint. Im Zuge der einzelnen Etappen pumpt das Mitochondrion Protonen auf die Außenseite der Innenmembranen. Das so entstehende elektrische und chemische Gefälle
  18. 18. ermöglicht es der ATP-Synthetase - einem weiteren, quasi als Turbine dienendem Proteinkomplex - aus Adenosin-Diphosphat (ADP) energiereiches Adenosin-Triphosphat (ATP) herzustellen. ATP ist gleichsam die "körpereigene Universalwährung" 'für Energie. Frei Radikale entstehen in diesem Prozess, wenn Elektronen aus der Transportkette entweichen und von Sauerstoff eingefangen werden. Dafür scheint es eine besondere Schwachstelle zu geben, die im Komplex II im Umfeld des Ubichinons liegt. Hier werden besonders viele freie Radikale freigesetzt. Die Mitochondrien sind aber nicht nur die wichtigste Produktionsstelle für die Entstehung von freien Radikalen, sondern auch eine der massgeblichen und empfindlichsten Zielorte für deren zerstörerische Wirkung. Freie Radikale schädigen die Mitochondrienmembran, vor allem aber die mitochondriale DNS. Auf das 09 Vorhandensein einer eigenen Mitochondrien-DNA haben wir bereits hingewiesen. Sie ist keineswegs nur ein evolutionsbiologisches Relikt, sondern kodiert für gut ein Dutzend Proteine, die für die Funktion dieser Organellen und damit für die Energiegewinnung von 20 Bedeutung sind. Die Mitochondrien-DNS ist aber besonders anfällig für oxidative Schäden. Während die chromosomale Kern-DNS über eine ganze Reihe von Enzymsystemen verfügt, die in der Lage is sind, oxidierte DNS-Fragmente herauszuschneiden und zu ersetzen, besitzt die evolutionsbiologisch ältere Mitochondrien-DNS keine solchen Reparaturmechanismen. Auch av fehlen ihr Histone (basische Kernproteine), die das genetische Material abschirmen. Oxidative Schäden wirken sich an den Mitochondrien also besonders dramatisch aus. Es entsteht ein Teufelskreis: Geschädigte Mitochondrien produzieren zunehmend weniger ATP, gleichzeitig D setzen sie vermehrt freie Radikale als Abfallprodukte frei, die ihrerseits die Mitochondrien weiter schädigen. Der Zelle steht damit zunehmend weniger Energie zur Verfügung, P. gleichzeitig kumulieren die durch freie Radikale induzierten Schäden – Gewebe und Organe altern. Altern beginnt demnach mit einer zunehmenden Funktionseinbusse der Mitochondrien. Im Sinne einer „mitochondrialen Medizin“ besteht ein weiterer Ansatz der Anti-Aging- e Medizin daher in dem gezielten Schutz dieser Zellorganellen. Propagiert wird unter anderem die Supplementierung jenes Coenzyms, das sich im Rahmen der Atmungskette als besondere nc Schwachstelle erwiesen hat: Ubichinon. Ubichinon – auch als „Coenzym Q10 bekannt – ist das zentrale Bindeglied in der Atmungskette der Mitochondrien und der bisher wirksamste bekannte Radikalfänger in der Zellmembran. Da die körpereigene Ubichinon-Biosynthese mit re steigendem Alter abnimmt, eine erhöhte Zufuhr über die Nahrung aber nur schwer zu bewerkstelligen ist, empfiehlt sich die Supplementierung der Substanz in Form von Mono- la oder Kombinationspräparaten. C ScientificWorldJournal. 2001 Jan 1;1(1 Suppl 3):81-2. Related Articles, Links r. Delaying aging with mitochondrial micronutrients and antioxidants. D Atamna H, Ames BN, Liu J. MITOCHONDRIAL DECAY IN AGING. Mitochondria decay with age due to the oxidation © of mtDNA, proteins, and lipids. Some of this decay can be reversed in old rats by feeding them normal mitochondrial metabolites at high levels. Aging appears to be in good part due to the oxidants produced as by-products of normal metabolism by mitochondria [1-5]. In old rats mitochondrial membrane potential, cardiolipin levels, respiratory control ratio, and overall cellular O2 consumption are lower than in young rats and the level of oxidants (per unit O2) and mutagenic aldehydes from lipid peroxidation is higher [3]. Ambulatory activity declines markedly in old rats. Spatial memory as measured by the Morris water maze, also declines with age. Feeding old rats the normal mitochondrial metabolites acetyl carnitine and lipoic acid for a few weeks, restores mitochondrial function, lowers oxidants to the level of a young
  19. 19. rat, and increases ambulatory activity and spatial memory [6-11]. Thus, these two metabolites can be considered necessary for health in old age and are therefore "conditional micronutrients". This restoration suggests a plausible mechanism [11]: with age increased oxidative damage to proteins, such as acyl carnitine transferase (whose activity declines with age), and lipid membranes, particularly in mitochondria, causes a deformation of structure of key enzymes, with a consequent lessening of affinity (Km) for the enzyme substrate; an increased level of the substrate restores the velocity of the reaction, and thus restores function. Postgrad Med J. 1996 Jan;72(843):45-50. Related Articles, Links A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of L-carnitine in suspected acute 09 myocardial infarction. 20 Singh RB, Niaz MA, Agarwal P, Beegum R, Rastogi SS, Sachan DS. Heart Research Laboratory, Medical Hospital and Research Centre, Moradabad, India. is In a randomised, double-blind placebo-controlled trial, the effects of the administration of oral L-carnitine (2 g/day) for 28 days were compared in the management of 51 (carnitine group) av and 50 (placebo group) patients with suspected acute myocardial infarction. At study entry, the extent of cardiac disease, cardiac enzymes and lipid peroxides were comparable between the groups, although both groups showed an increase in cardiac enzymes and lipid peroxides. D At the end of the 28-day treatment period, the mean infarct size assessed by cardiac enzymes showed a significant reduction in the carnitine group compared to placebo. P. Electrocardiographic assessment of infarct size revealed that the QRS-score was significantly less in the carnitine group compared to placebo (7.4 +/- 1.2 vs 10.7 +/- 2.0), while serum aspartate transaminase and lipid peroxides showed significant reduction in the carnitine e group. Lactate dehydrogenase measured on the sixth or seventh day following infarction showed a smaller rise in the carnitine group compared to placebo. Angina pectoris (17.6 vs nc 36.0%), New York Heart Association class III and IV heart failure plus left ventricular enlargement (23.4 vs 36.0%) and total arrhythmias (13.7 vs 28.0%) were significantly less in the carnitine group compared to placebo. Total cardiac events including cardiac deaths and re nonfatal infarction were 15.6% in the carnitine group vs 26.0% in the placebo group. It is possible that L-carnitine supplementation in patients with suspected acute myocardial la infarction may be protective against cardiac necrosis and complications during the first 28 days. C Biogerontology. 2002;3(1-2):103-6. Related Articles, Links r. How to re-energise old mitochondria without shooting yourself in the foot. D Driver C, Georgiou A. National Ageing Research Institute, Parkville, Australia. c.driver@nari.unimelb.edu.au © In old humans and pathologies associated with mitochondrial mutations, deletions in mitochondrial DNA have been associated with failing function. Investigations have been reported where treatment with a number of micronutrients, such as coenzyme Q10, have been used to re-energise failing tissues. Bioenergy changes in ageing Drosophila have been observed which indicate similar changes in mitochondrial function in old age. Reserves of carbohydrate and fat fall and food intake rises. Biochemical changes include falling mitochondrial enzymes. Mitochondrial DNA contains increased amounts of sequences corresponding to deletions. Both coenzyme Q10 and nicotinamide in large doses successfully
  20. 20. reversed bioenergy changes in aged Drosophila. However, only nicotinamide was able to reduce short term mortality and increase life span, whereas coenzyme Q10 increased mortality and reduced life span. Production of reactive oxygen species (ROS) was increased in coenzyme Q10 treated flies, whereas nicotinamide reduced ROS production. It is suggested that ROS production may account for these longevity differences. Large doses of two micronutrients have been successful in reversing the age-associated bioenergy deficit in Drosophila. This response is similar to clinical reports of re-energising tissues where mitochondrial damage has been observed. However, this work highlights a danger for some micronutrients, such as coenzyme Q10, that clinical efficacy may be limited by increased ROS production. 09 Biol Signals Recept. 2001 May-Aug;10(3-4):224-53. Related Articles, Links 20 Ubiquinone (coenzyme q10) and mitochondria in oxidative stress of parkinson's disease. Ebadi M, Govitrapong P, Sharma S, Muralikrishnan D, Shavali S, Pellett L, Schafer R, Albano C, Eken J. is Department of Pharmacology, Physiology, and Therapeutics, University of North Dakota av School of Medicine and Health Sciences, Grand Forks, N.Dak. 58203-2817, USA. mebadi@medicine.nodak.edu D Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer's disease affecting approximately1% of the population older than 50 years. There is a P. worldwide increase in disease prevalence due to the increasing age of human populations. A definitive neuropathological diagnosis of Parkinson's disease requires loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and related brain stem nuclei, and the presence of Lewy bodies e in remaining nerve cells. The contribution of genetic factors to the pathogenesis of Parkinson's disease is increasingly being recognized. A point mutation which is sufficient to nc cause a rare autosomal dominant form of the disorder has been recently identified in the alpha-synuclein gene on chromosome 4 in the much more common sporadic, or 'idiopathic' form of Parkinson's disease, and a defect of complex I of the mitochondrial respiratory chain re was confirmed at the biochemical level. Disease specificity of this defect has been demonstrated for the parkinsonian substantia nigra. These findings and the observation that la the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine (MPTP), which causes a Parkinson-like syndrome in humans, acts via inhibition of complex I have triggered research C interest in the mitochondrial genetics of Parkinson's disease. Oxidative phosphorylation consists of five protein-lipid enzyme complexes located in the mitochondrial inner membrane r. that contain flavins (FMN, FAD), quinoid compounds (coenzyme Q10, CoQ10) and transition metal compounds (iron-sulfur clusters, hemes, protein-bound copper). These enzymes are D designated complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase, EC 1.6. 5.3), complex II (succinate:ubiquinone oxidoreductase, EC 1.3.5.1), complex III (ubiquinol:ferrocytochrome c oxidoreductase, EC 1.10.2.2), complex IV (ferrocytochrome c:oxygen oxidoreductase or © cytochrome c oxidase, EC 1.9.3.1), and complex V (ATP synthase, EC 3.6.1.34). A defect in mitochondrial oxidative phosphorylation, in terms of a reduction in the activity of NADH CoQ reductase (complex I) has been reported in the striatum of patients with Parkinson's disease. The reduction in the activity of complex I is found in the substantia nigra, but not in other areas of the brain, such as globus pallidus or cerebral cortex. Therefore, the specificity of mitochondrial impairment may play a role in the degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons. This view is supported by the fact that MPTP generating 1-methyl-4- phenylpyridine (MPP(+)) destroys dopaminergic neurons in the substantia nigra. Although the
  21. 21. serum levels of CoQ10 is normal in patients with Parkinson's disease, CoQ10 is able to attenuate the MPTP-induced loss of striatal dopaminergic neurons. Toxicol Lett. 1998 Dec 28;102-103:5-18. Related Articles, Links Micronutrients prevent cancer and delay aging. Ames BN. University of California, Berkeley 94720-3202, USA. bnames@uclink4.berkeley.edu 09 Approximately 40 micronutrients are required in the human diet. Deficiency of vitamins B12, folic acid, B6, niacin, C, or E, or iron, or zinc, appears to mimic radiation in damaging DNA by causing single- and double-strand breaks, oxidative lesions, or both. The percentage of the 20 US population that has a low intake (< 50% of the RDA) for each of these eight micronutrients ranges from 2% to > or = 20%; half of the population may be deficient in at least one of these micronutrients. Folate deficiency occurs in approximately 10% of the US is population, and in a much higher percentage of the poor. Folate deficiency causes extensive incorporation of uracil into human DNA (4 million/cell), leading to chromosomal breaks. This av mechanism is the likely cause of the increased cancer risk, and perhaps the cognitive defects associated with low folate intake. Some evidence, and mechanistic considerations, suggest that vitamin B12 and B6 deficiencies also cause high uracil and chromosome breaks. D Micronutrient deficiency may explain, in good part, why the quarter of the population that eats the fewest fruits and vegetables (five portions a day is advised) has approximately double P. the cancer rate for most types of cancer when compared to the quarter with the highest intake. Eighty percent of American children and adolescents and 68% of adults do not eat five portions a day. Common micronutrient deficiencies are likely to damage DNA by the same e mechanism as radiation and many chemicals, appear to be orders of magnitude more important, and should be compared for perspective. Remedying micronutrient deficiencies is nc likely to lead to a major improvement in health and an increase in longevity at low cost. Aging appears to be due, in good part, to the oxidants produced by mitochondria as by- products of normal metabolism. In old rats mitochondrial membrane potential, cardiolipin re levels, respiratory control ratio, and overall cellular O2 consumption are lower than in young rats, and the level of oxidants (per unit O2) is higher. The level of mutagenic aldehydes from la lipid peroxidation is also increased. Ambulatory activity declines markedly in old rats. Feeding old rats the normal mitochondrial metabolites acetyl carnitine and lipoic acid for a C few weeks, restores mitochondrial function, lowers oxidants to the level of a young rat, and increases ambulatory activity. Thus, these two metabolites can be considered necessary for r. health in old age and are therefore conditional micronutrients. This restoration suggests a plausible mechanism: with age-increased oxidative damage to proteins and lipid membranes D causes a deformation of structure of key enzymes, with a consequent lessening of affinity (Km) for the enzyme substrate; an increased level of the substrate restores the velocity of the reaction, and thus restores function. © Flavo|noide engl.: flavonoids Naturstoffe, deren Grundgerüst das Phenylchroman ist (Molekularformel: C6–C3–C6, der Ring A + C2 bis C4 + Ring B der Formel Flavan). Unterschieden als Flavone u. Flavanole (= 3-Hydroxyflavone), Flavanone (= 2,3-Dihydroflavone), Flavanonole (= 3-Hydroxy-2,3- dihydroflavone) sowie die chemisch verwandten Anthocyanidine, Catechine, Chalkone u. Aurone. Gelbe oder rote bis blaue Pflanzenfarbstoffe, die mit der Nahrung in den tierischen u.
  22. 22. menschl. Körper gelangen, für den sie wichtig sind als Redoxsystem, Wasserstoff-Akzeptor, u. Schutzstoff gegen Autoxidation von Vitamin C u. Adrenalin. – s.a. Bioflavonoide. Bio|fla|vo|no|ide engl.: bioflavonoids die als Vitamin P bezeichneten pflanzlichen chemischen Verbindungen mit i.S. des Phenylchromans abgewandelter Struktur des – trizyklischen – Flavons, u. zwar als Glykoside u. Aglykone, z.B. Citrin, Rutin. Wirken synergistisch mit Vitamin C u. antihämorrhagisch, entzündungswidrig u. antiallergisch; besitzen auch östrogene Eigenschaften Die wichtigsten Vertreter der Isoflavone sind die Polyphenole Genistein und Daidzein. 09 Isoflavone haben vielfältige positive Effekte. Sie vermindern die Zellproliferation, hemmen im Experiment die Tumorangioneogenese, blockieren die Thrombusbildung durch Hemmung der Plättchenaktivierung und -aggregation, wirken antioxidativ und schützen LDL-Cholesterin 20 vor der Oxidation. Der Mensch besitzt Estrogen-Rezeptoren vom Typ αund b. Alpha – Rezeptoren sind vorwiegend in Zellen von Brustdrüse und Uterus, beta-Rezeptoren vor allem in Knochen und is Blutgefässen zu finden. Ähnlich den körpereigenen Estrogenen, wenn auch zum Teil schwächer, binden Isoflavone an Estrogenrezeptoren, bevorzugt jedoch am Typ b. Damit av wirken Isoflavone verstärkend auf die Wirkung der (z. Bsp. Im Klimakterium nur mehr in geringer Konzentration vorhandenen) körpereigenen Estrogene. Die schützende estrogenunterstützende Wirkung der Isoflavone am Kreislaufsystem und am Knochen, bei D gleichzeitiger Inaktivität in Bezug auf hormonabhängige Tumore beruht auf die selektive Bindung an die beta-Estrogenrezeptoren. P. Einsatzmöglichkeiten Zur Vorbeugung und Behandlung klimakterischer Beschwerden Als Antioxidans e Zur Krebsprävention Zur Prävention und Therapie der Osteoporose nc Zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen re In vitro ist Genistein ein potenter Inhibitor der Tyrosin-Kinase-Aktivität und ist dadurch imstande, die Aktivität von Wachstums-Faktoren zu blockieren. Darüber hinaus kann la Genistein das Auftreten von Thrombose – das eng mit der Atherosklerose verbunden ist – einschränken, indem die Blutplättchen- und Thrombin-Aktivität gestört wird. Die Thrombus- C Bildung beinhaltet die Ablagerung von Blutplättchen und Fibrin an der Stelle der Gefäßverletzung. Diese beginnt mit der Aktivierung von Blutplättchen und ihrer Ablagerung r. als eine Einzelschicht auf der exponierten Oberfläche und wird mit einer Anhäufung von Blutplättchen fortgesetzt. Thrombin wird an der Stelle der Verletzung gebildet mit der Folge D einer weiteren Aktivierung und Anhäufung von Blutplättchen sowie der Produktion von Fibrin. Genistein verhindert die Aktivierung von Blutplättchen in vitro. Die Inhibierung der © Tyrosin-Kinase-Aktivität durch Genistein verhindert auch die Thrombin induzierte Aktivierung und Anhäufung von Blutplättchen in vitro. J Nutr. 1995 Mar;125(3 Suppl):631S-638S. Related Articles, Links Thrombotic mechanisms in atherosclerosis: potential impact of soy proteins. Wilcox JN, Blumenthal BF. Department of Medicine, Emory University, Atlanta, GA 30322.
  23. 23. Generally injuries that remove or disrupt the endothelial cells lining blood vessels stimulate formation of vascular lesions composed of smooth muscle cells. One of the first events after such endothelial cell disruption is the generation of thrombin at the site of injury. This leads to platelet activation and thrombus formation. Evidence suggests that thrombus formation may stimulate smooth muscle-cell proliferation through the action of any number of factors emanating from the thrombus including platelet- or macrophage-derived factors, platelet- derived growth factor, basic fibroblast growth factor or thrombin. Atherosclerotic plaques continue to grow for many years. The slow indolent process of nondenuding chemical injury of the endothelium and lesion formation may be accelerated periodically by thrombi forming 09 on the lumenal surface at sites of small denuding injuries leading to progressive atherosclerotic disease. Genistein, an isoflavonoid derived from soy products, has been shown to inhibit thrombin formation and platelet activation in vitro in addition to its antigrowth 20 factor activity. Should it have similar actions in vivo, this compound has the potential to affect the progression of atherosclerotic disease by modifying coagulation responses. To assess the potential of genistein as a therapeutic for vascular disease, additional studies will be required is to establish its effect on experimental vascular lesion formation. av Soy Estrogens Versus Estrogen Drugs Based upon records of dietary soy consumption in Japan, where breast cancer incidence is very low, daily soy isoflavone intake has been estimated to be about 50 mg a day. On the D other hand, the typical Western diet provides only 1-5 mg a day of the soy isoflavones that may protect against several forms of cancer. P. At a conference in Brussels, Belgium (September 15 to 17, 1996), entitled "The Role of Soy in Medicine," numerous clinical studies were presented, showing that soy phytoestrogens in doses ranging from 40-160 mg a day produced rapid and significant reductions in menopausal e symptoms. Other studies presented at this conference also reported that in countries where soy is a major constituent of the diet, women do not experience uncomfortable menopausal nc symptoms in the way Western women do (Ostman 1997). This data indicates that soy phyto- estrogens may be safe(r) and almost as effective as FDA-approved estrogen drugs. According to peer-reviewed scientific studies, soy isoflavones protect against menopausal re disorders that are normally treated by FDA-approved estrogen drugs. Unlike these synthetic drugs, phytoestrogens from soy have been shown to: la Prevent cancer at multiple sites Prevent gallstones C Protect kidney function Stimulate bone formation r. Lower cholesterol levels Inhibit the oxidation of LDL cholesterol D Inhibit the development or progression of atherosclerosis Unlike estrogen drugs, phytoestrogens have a balancing effect on the body. When estrogen levels are too low, their very mild estrogenic effect raises total estrogenic activity. When © estrogen levels are too high, they compete with estrogen at cell membrane receptor sites, thus lowering total estrogenic activity. In a study by Cassidy et al. (1994), 27 women with a mean age of 56 years were studied in a double-blind, cross-over trial to assess whether supplementation with soy phytoestrogens could reduce the frequency of hot flashes. These women were given 80 mg daily of soy phytoestrogens or placebo for 2 months. The authors concluded that soy phytoestrogens demonstrated greater estrogenic hormonal activity and reduced hot flashes compared to placebo.
  24. 24. However, not all studies support the clinically positive effects of phytoestrogens. Most studies are in agreement that soy intake at levels of greater than 50 mg/day will increase bone mass and will lower low-density cholesterol and triglycerides (Wagner et al. 1997; St. Germain et al. 2001), but will have clinically no estrogenic effect on the vaginal and uterine epithelium. Also, while there have been frequent positive anecdotal reports on the effect of soy on menopausal symptoms such as hot flashes, clinical studies have not wholly supported these benefits over a long period of time. 09 Oxidiertes LDL-Cholesterin 20 Supplementation erhöht erhö Oxidationsresistenz nach 8 Wochen Tocopherolgehalt in LDL- LDL- Supplementation Cholesterin is 80% Vitamin E Gehalt in LDL- LDL- av Cholesterin steigert 60% oxidative Resistenz – oxLDL korreliert mit der 40% Schwere des akuten Koronarsyndroms 20% D – Reduktion nicht fataler MI P. Stephensen NG; Lancet 1996 0% Ehara S; Circulation 2001 60 I.E. 200 I.E. 400 I.E. 800 I.E. 1200 I.E. Tsimikas S; Circulation 2001 Jialal I; Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 e Praxis Dr. Davis nc Elevated levels of oxidized low density lipoprotein show a positive relationship with the severity of acute coronary syndromes. re Ehara S, Ueda M, Naruko T, Haze K, Itoh A, Otsuka M, Komatsu R, Matsuo T, Itabe H, Takano T, Tsukamoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Yoshikawa J, Becker AE. la Department of Cardiology, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan. C BACKGROUND: There is accumulating data that acute coronary syndromes relate to recent onset activation of inflammation affecting atherosclerotic plaques. Increased blood levels of r. oxidized low density lipoprotein (ox-LDL) could play a role in these circumstances. D METHODS AND RESULTS: Ox-LDL levels were measured in 135 patients with acute myocardial infarction (AMI; n=45), unstable angina pectoris (UAP; n=45), and stable angina pectoris (SAP; n=45) and in 46 control subjects using a sandwich ELISA method. In addition, © 33 atherectomy specimens obtained from a different cohort of patients with SAP (n=10) and UAP (n=23) were studied immunohistochemically for ox-LDL. In AMI patients, ox-LDL levels were significantly higher than in patients with UAP (P<0.0005) or SAP (P<0.0001) or in controls (P<0.0001) (AMI, 1.95+/-1.42 ng/5 microgram LDL protein; UAP, 1.19+/-0.74 ng/5 microgram LDL protein; SAP, 0.89+/-0.48 ng/5 microgram LDL protein; control, 0.58+/-0.23 ng/5 microgram LDL protein). Serum levels of total, HDL, and LDL cholesterol did not differ among these patient groups. In the atherectomy specimens, the surface area containing ox-LDL-positive macrophages was significantly higher in patients with UAP than in those with SAP (P<0.0001). CONCLUSIONS: This study demonstrates that ox-LDL levels show a significant positive correlation with the severity of acute coronary syndromes and that
  25. 25. the more severe lesions also contain a significantly higher percentage of ox-LDL-positive macrophages. These observations suggest that increased levels of ox-LDL relate to plaque instability in human coronary atherosclerotic lesions. Can J Cardiol. 1995 Oct;11 Suppl G:97G-103G. Related Articles, Links Effect of vitamin E, vitamin C and beta-carotene on LDL oxidation and atherosclerosis. Jialal I, Fuller CJ. Center for Human Nutrition, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas 09 75235-9052, USA. OBJECTIVE: The oxidative modification of low density lipoprotein (LDL) may be an early 20 step in atherogenesis. Furthermore, evidence of oxidized LDL has been found in vivo. The most persuasive evidence shows that supplementation of some animal models with antioxidants slows atherosclerosis. The purpose of this review is to examine the roles that is vitamin E, vitamin C and beta-carotene may play in reducing LDL oxidation. DATA SOURCES: English language articles published since 1980, particularly from groups active in av this field of research. STUDY SELECTION: In vitro, animal, and human studies on antioxidants, LDL oxidation, and atherosclerosis were selected. DATA SYNTHESIS: Vitamin E has shown the most consistent effects with regard to LDL oxidation. Beta-carotene D appears to have only a mild or no effect on oxidizability. Ascorbate, although it is not lipophilic, can also reduce LDL oxidative susceptibility. CONCLUSIONS: LDL oxidizability P. can be reduced by antioxidant nutrients. However, more research is needed to establish their utility in the prevention of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Feb;15(2):190-8. Related Articles, Links e The effect of alpha-tocopherol supplementation on LDL oxidation. A dose-response nc study. re Jialal I, Fuller CJ, Huet BA. Center for Human Nutrition, UT Southwestern Medical Center, Dallas 75235-9052, USA. la Because much data have accrued to support the concept that oxidatively modified LDL (Ox- C LDL) can promote atherogenesis, the role of antioxidants in decreasing LDL oxidation has assumed great importance. High-dose alpha-tocopherol supplementation in humans decreases r. the susceptibility of LDL to oxidation. Hence, the aim of the present study was to ascertain the minimum dose of alpha-tocopherol that would decrease the susceptibility of LDL to D oxidation. The effect of alpha-tocopherol in doses of 60, 200, 400, 800, and 1200 IU/d on copper-catalyzed LDL oxidation was tested in a randomized placebo-controlled study over 8 weeks. There were eight subjects in each group. Oxidation of LDL was monitored by © measuring the formation of conjugated dienes and lipid peroxides by the thiobarbituric acid- reacting substances (TBARS) assay over an 8-hour time course at baseline and after 8 weeks of supplementation. Neither placebo nor any of the doses of alpha-tocopherol resulted in any side effects or exerted an adverse effect on the plasma lipoprotein profile. However, there was a dose-dependent increase in plasma and lipid-standardized alpha-tocopherol levels with increasing doses of alpha-tocopherol supplementation. LDL alpha-tocopherol appeared to follow a similar trend. When the time-course curves of LDL oxidation and the kinetics of LDL oxidation were examined, there was no significant effect at 8 weeks compared with
  26. 26. baseline in the groups that received placebo or alpha-tocopherol 60 or 200 IU/d.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS) Lancet. 1996 Mar 23;347(9004):781-6. Related Articles, Links Comment in: ACP J Club. 1996 Jul-Aug;125(1):15. Lancet. 1996 Mar 23;347(9004):775. Lancet. 1996 Mar 23;347(9004):776-7. Lancet. 1997 Aug 30;350(9078):667-8. Lancet. 1999 Oct 30;354(9189):1554; author reply 1556-7. 09 Lancet. 1999 Oct 30;354(9189):1555; author reply 1556-7. 20 Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, Kelly F, Cheeseman K, Mitchinson MJ. is Department of Medicine, Cambridge University. av BACKGROUND: Vitamin E (alpha-tocopherol) is thought to have a role in prevention of atherosclerosis, through inhibition of oxidation of low-density lipoprotein. Some D epidemiological studies have shown an association between high dietary intake or high serum concentrations of alpha-tocopherol and lower rates of ischaemic heart disease. We tested the P. hypothesis that treatment with a high dose of alpha-tocopherol would reduce subsequent risk of myocardial infarction (MI) and cardiovascular death in patients with established ischaemic heart disease. METHODS: In this double-blind, placebo-controlled study with stratified e randomisation, 2002 patients with angiographically proven coronary atherosclerosis were enrolled and followed up for a median of 510 days (range 3-981). 1035 patients were assigned nc alpha-tocopherol (capsules containing 800 IU daily for first 546 patients; 400 IU daily for remainder); 967 received identical placebo capsules. The primary endpoints were a combination of cardiovascular death and non-fatal MI as well as non-fatal MI alone. re FINDINGS: Plasma alpha-tocopherol concentrations (measured in subsets of patients) rose in the actively treated group (from baseline mean 34.2 micromol/L to 51.1 micromol/L with 400 la IU daily and 64.5 micromol/L with 800 IU daily) but did not change in the placebo group. Alpha-tocopherol treatment significantly reduced the risk of the primary trial endpoint of C cardiovascular death and non-fatal MI (41 vs 64 events; relative risk 0.53 [95% Cl 0.34-0.83; p=0.005). The beneficial effects on this composite endpoint were due to a significant r. reduction in the risk of non-fatal MI (14 vs 41; 0.23 [0.11-0.47]; p=0.005); however, there was a non-significant excess of cardiovascular deaths in the alpha-tocopherol group (27 vs 23; D 1.18 [0.62-2.27]; p=0.61). All-cause mortality was 36 of 1035 alpha-tocopherol-treated patients and 27 of 967 placebo recipients. INTERPRETATION: We conclude that in patients with angiographically proven symptomatic coronary atherosclerosis, alpha-tocopherol © treatment substantially reduces the rate of non-fatal MI, with beneficial effects apparent after 1 year of treatment. The effect of alpha-tocopherol treatment on cardiovascular deaths requires further study.
  27. 27. DHEA C-19 Steroid – Bildung in der Zona reticularis der NNR – Rasche Sulfatisierung zu DHEAS (1:500) Hormon mit der grössten grö 09 Verbreitung im Körper Kö – Peak Produktion: 35- 35- 50mg/Tag 20 Steroidpool für periphere Konversion – Androgene – Östrogene is av Praxis Dr. Davis Steroidhormone haben als gemeinsames Kennzeichen ein cyclisches Ringsystem, das aus drei Sechs- (A-C) und einem Fünfring (D) aufgebaut ist D DHEA ist eine Abkürzung für Dehydroepiandrosteron und ist ein Steroidhormon der P. Nebenniere. Hormone sind Stoffe, die in Drüsen oder Geweben gebildet werden und in anderen Zellen (Zielzellen) einen Stoffwechseleffekt haben. Hormone sind eine uneinheitliche Stoffgruppe. e Es gibt Proteohormone wie z. B: Insulin, das von bestimmten Zellen der Bauchspeicheldrüsen nc produziert wird und den Blutzuckerspiegel senkt. Sie bestehen aus Ketten von Aminosäuren (Peptide) oder Aminosäurederivaten. Eine weitere Gruppe sind die Steroidhormone, die sich vom Cholesterin ableiten. Dazu gehören neben DHEA auch die Sexualhormone (Androgene, re Östrogene) und Hormone wie Aldosteron (reguliert die Nierenfunktion) und Cortison. Steroidhormone können aufgrund ihres lipophilen Charakters (Fettlöslichkeit) problemlos la durch die Zellmembranen gelangen und binden sich im Innern der Zellen an ein Rezeptorprotein. So erkärt sich auch, daß Steroid-Hormone eine so vielfältige Wirkung haben C können. Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern und regt die Transcription (Ablesung der Gene) an, sodaß spezifische Proteine (Enzyme) gebildet werden können. r. DHEA ist das verbreiteste Hormon im Blut (15-20mg/Tag) und kommt in noch höheren D Konzentrationen im Gehirn vor. DHEA wurde 1931 von A. Butenandt (deutscher Chemiker, Nobelpreisträger) im menschl. Urin entdeckt. Es wird in der Nebennierenrinde (Zona reticularis) hergestellt, durch die Leber in das Sulfat DHEAS (Entdeckung 1944) © umgewandelt, zikuliert so relativ stabil hauptsächlich tagsüber im Blut und wird im Körper in die Sexualhormone Testosteron and Östrogen transformiert. Die sexuelle Wirkung beträgt ca. 10% von der des Testosterons. (Data f. Biochem Res. Oxford. Science Publ. 1984, S. 193) DHEA und DHEAS dienen als zirkulierender Steroidpool für die periphere Konversion zu Androgenen und Östrogenen. Eine DHEA-Gabe führt bei der Frau zu einer vermehrten Androgensynthese und bei Männern zu einer Zunahme der zirkulierenden Östrogene. Darüber hinaus besitzt DHEA eine neurosteroidale Wirkung: DHEA interagiert mit intrazerebralen Rezeptoren (unter anderem NMDA-, Sigma und GABAA-Rezeptoren) und DHEA kann im Gehirn selbst synthetisiert werden.
  28. 28. Ca. 50% aller männlichen Sexualhormone beim erwachsenen Mann werden aus DHEA gebildet. Bei der Frau wird vermutet, dass vor der Menopause die Östrogene zu ca. 70%, nach der Menopause zu 100% aus DHEA synthetisiert werden. Da die im Körper produzierte Menge an DHEA mit fortschreitendem Alter abnimmt, vermindern sich folglich auch die sexualhormonabhängigen Stoffwechselfunktionen. Der grösste Teil des DHEA bei Mann und Frau wird in der NNR aus Cholesterin unter Stimulation von ACTH und der Mithilfe der P450-Oxidasen über Pregnenolon und 17-OH- Pregnenolon oder Progesteron und 17-OH-Porgesteron in den Mitochondrien und im 09 endoplasmatischen Retikulum der NNR-Zellen gebildet. Im Alter führt die Stimulation mit ACTH zum starken Anstieg von 17-OH-Progesteron, die DHEAS Plasmaspiegel bleiben aber unverändert. Dies weist möglicherweise auf eine 20 altersbedingte Desmolase-Aktivitätsminderung hin. Möglich ist auch ein fortschreitender Zellverlust oder Apoptose der Zona reticularis, während die Zona fasciculata und ihre Cortisolsynthese intakt bleiben. Die weitere Metabolisierung von DHEA verläuft über is Androstendion und Testosteron zu Estradiol (Aromataseaktivität vorausgesetzt) beim Mann, während bei der Frau DHEA selber schwach androgen wirksam den Testosteronspiegel av erhöht. D DHEAS: Verlauf P. [μg/dl ] 500 e nc 400 300 re 200 la 100 C Alter [y] r. 10 20 30 40 50 60 70 80 Praxis Dr. Davis D In den ersten Lebensjahren stellen die Nebennieren sehr wenig DHEA her. Um das sechste oder siebte Lebensjahr herum beginnen sie damit, größere Mengen auszuschütten. Die © Produktion erreicht ihren Höhepunkt im Alter von etwa 25 Jahren, wo DHEA das im Blutkreislauf am häufigsten vorkommende Hormon ist. Ab etwa 30 Jahren geht die DHEA- Produktion stetig zurück, so daß der/die durchschnittliche 75jährige nur 20% der DHEA- Menge hat, die er/sie 50 Jahre vorher hatte. In allen Altersstufen tendieren Männer zu höheren DHEA-Werten als Frauen. Im Alter kommt es zu einer erheblichen Verminderung der DHEA-Produktion. So produziert ein 25-jähriger Mann noch täglich 35 mg DHEA, das dann zu DHEAS durch die Sulfatase konvertiert wird und in dieser Form im Plasma zirkuliert. Ein 80-jähriger Mann weist dagegen nur noch eine Produktion von maximal 7 mg /d auf. Auch sind die Plasmaspiegel

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