1. Wat zijn de effecten van
anti-osteoporose medicatie op
osteoblasten, osteoclasten en osteocyten?
Bram C.J. van der Eerden
Calcium and Bone research group
Internal medicine, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands
Workshop, Osteoporosedag der Lage Landen, 21 en 22 november 2014
D
r.B.C
.J.van
derEerden
2. Onderwerpen tijdens deze workshop
1. Welke osteoporose behandelingen kennen/gebruiken we?
2. Op welke cellen in het skelet grijpen ze in?
3. Wat is het fenomeen (ont)koppeling en wat doen de bestaande
behandelingen hiermee?
4. Wat is het belang van de ‘canopy’ en de ‘reversal’ cells?
5. Welke behandelingsmethode zou in de toekomst het meest succesvol zijn
en hoe ziet dat er uit op celniveau?
D
r.B.C
.J.van
derEerden
11. Teriparatide (PTH 1-34)
ü Continue verhoogd PTH (hyperparathyreoidie) leidt tot botafbraak, met
name van corticaal bot
ü Intermitterend is PTH anabool, met name trabeculair
ü Enige medicijn op markt dat aangrijpt op osteoblasten (en osteocyten)
ü Effecten van PTH behandeling:
• Preventie osteoblast apoptose (Jilka, 1999)
• Stimulatie van Wnt signaling (Canalis, 2010)
• Productie van IGF-1 verhoogd
• Transcriptiefactor RUNX2 expressie verhoogd (Martin, 2008)
D
r.B.C
.J.van
derEerden
12. PTH effecten op botcellen
Khosla S, JCI, 2008
D
r.B.C
.J.van
derEerden
13. PTH verhoogt botombouw via effecten op osteocyten
Bellido, Bone, 2013
ü PTH vermindert sclerostin productie dat leidt tot toename botmassa
ü PTH stimuleert RANKL productie in osteocyten à botafbraak
D
r.B.C
.J.van
derEerden
14. Teriparatide (PTH1-34)
ü Behandeling met Teriparatide:
• Verhoogt aantal en activiteit van osteoblasten
• Verhoogt remodeleringssnelheid en hoeveelheid afgezet bot
• Verhoogt trabeculaire botdikte en connectiviteit
• Verhoogt corticale dikte en botgrootte
à Botmassa en kwaliteit nemen toe (Borggrefe 2010; Trivedi, 2010)
ü Limitaties van Teriparatide en PTH(1-84):
• Behandeling is beperkt tot 24 of 36 maanden (Obermayer, 2008; Zanchetta, 2010)
• Onveranderde of afname van corticale BMD (Neer, 2001; Hodsman, 2003)
• Met name bedoeld voor ernstige osteoporose (T-score < -4SD)
• Bewijs ontbreekt voor afname heupfracturen
• Therapie-ontrouw, toedieningswijze en hoge prijs
D
r.B.C
.J.van
derEerden
16. Sclerostin
ü Sclerostin is een product van het gen SOST (Brunkow, 2001)
ü Productie (vrijwel) uniek in osteocyten (Bonewald, 2011)
ü Reageert op mechanische belasting: synthese neemt af bij belasting en
neemt toe bij ‘disuse’ modellen (Robling, 2008)
ü Remt Wnt signalering via binding aan lipoprotein-receptor related protein 5 of
6 (LRP5/6) (Li, 2005)
ü Patienten met mutaties in Wnt signalerings eiwitten laten veranderingen in
het skelet zien (bv. LRP5: osteoporosis-pseudoglioma syndrome t.o.v.
autosomaal dominant hoge botmassa)
ü Patienten met mutaties in SOST: hoge botmassa
• Osteoclerose (Zuid-Afrika) (Balemans, 2001)
• Van Buchem ziekte (Urk e.o.) (Balemans, 2002)
Balemans, Bone, 2005
D
r.B.C
.J.van
derEerden
17. Wnt signalering in osteoblasten en effect van sclerostine
Khosla S, JCI, 2008
Sclerostine
D
r.B.C
.J.van
derEerden
18. Wnt signalering in osteoblasten
Baron and
Kneissel, 2013
D
r.B.C
.J.van
derEerden
19. Sclerostine antilichaam (AMG 785, Romosozumab)
ü Behandeling met AMG 785:
• Voorkomt ovariectomie-geinduceerd en leeftijdsgerelateerd botverlies in ratten (Li,
2009; Li, 2010)
• Verhoogt botmassa in primaten (Ominsky, 2010)
• Voorkomt nadelig effect van unloading op botmassa (Spatz, 2013)
• Phase I trial: botvormings markers nemen toe en botafbraakmarkers nemen af,
wat duidt op ontkoppeling, vergelijkbaar met mechanische belasting (Padhi, 2007)
• Phase 2 trial: transiente toename botvormingsmarker en chronische afname van
botafbraak parameter (McClung, 2014)
• Bot kwaliteit en mineralisatie in primaten zijn onaangedaan ondanks de sterke
anabole effecten (Ross, 2014)
• Versnelt genezing na fracturen in ratten en muizen (Agholme, 2010; Li, 2009)
• Voorkomt type 2 diabetes gevolgen op bot in ZDF ratten (Hamann, 2013)
D
r.B.C
.J.van
derEerden
21. RANKL en RANK
ü RANKL en RANK knockout muizen hebben osteopetrose (Kong, 1999; Dougall, 1999)
ü Osteoprotegerine (OPG) is een door osteoblasten geproduceerde remmer
van RANKL en voorkomt osteoclast activiteit door RANKL-RANK
ü RANKL remming door osteoprotegerin (OPG) voorkomt ovariectomie-
geinduceerd botverlies (Simonet, 1997)
ü RANKL wordt geproduceerd
door osteoblasten maar ook
door andere cellen
(osteocyten en T cellen)
ü RANKL bindt RANK op
osteoclast voorloper en
voorkomt daarmee osteoclast
rijping/fusie en dus botafbraak
D
r.B.C
.J.van
derEerden
23. Denosumab
ü Behandeling met Denosumab:
• Voorkomt ovariectomie-geinduceerd botverlies door remming van osteoclast
vorming en remodelering in verschillende species (Ominsky, 2011)
• Stimuleert osteoclast apoptose
• Verbetert botsterkte, massa en kwaliteit (Ominsky, 2011; Kostenuik, 2011)
• Phase 3 trial: botombouw is geremd en BMD neemt toe (Cummings, 2009)
• Fractuur risico neemt af (Cummings, 2009)
• Ondanks lagere botombouw is microarchitectuur en mineralisatie intact (Reid, 2010)
ü Alternatieve RANKL remmer (W9 peptide) remt ook botafbraak maar
stimuleert periostale appositie, mogelijk door ‘reverse signaling’ (Furuya, 2013)
ü Denosumab is een monoclonaal antilichaam en heeft een specifieke,
reversibele, affiniteit voor RANKL (halfwaardetijd van ± 26 dagen) (Moen, 2011)
D
r.B.C
.J.van
derEerden
25. Cathepsine K
ü Cathepsine K is een cysteine protease dat voornamelijk in volwassen
osteoclasten voorkomt
ü Lysosomaal enzym dat collageen I, het meest voorkomende eiwit in bot, maar
ook elastine en gelatine afbreekt
ü Na verzuring dat leidt tot afbraak van de anorganische fractie van het bot
(calcium/fosfaat), breekt cathepsine K de organische fractie af
ü Muizen met een cathepsine K deficientie vertonen afgenomen botafbraak en
toegenomen botaanmaak, leidend tot een hoge botmassa (Saftig, 1998)
ü Patienten met cathepsine K mutaties hebben pycnodysostose, een
stapelingsziekte gekenmerkt door osteosclerose, lage botombouw en een
slechte botkwaliteit (Chapman, 1996; Fratzl-Zelman, 2004)
D
r.B.C
.J.van
derEerden
27. Cathepsine K antilichaam (Odanacatib, MK-0822)
ü Odanacatib is een reversibele, selectieve remmer van cathepsine K
ü Behandeling met Odanacatib:
• Vermindert osteoclast functie maar niet het aantal osteoclasten (dit laat ruimte
voor terugkoppeling naar osteoblasten) (Leung, 2011)
• Phase 1 trial: botafbraak parameter CTX verminderd maar alkalische fosfatase en
osteocalcine onveranderd (Stoch, 2009)
• Phase 2 trial: BMD is verhoogd (Bone, 2008)
• Phase 3 trial: voortijdig afgebroken door succes van de therapie
D
r.B.C
.J.van
derEerden
29. (Ont)koppeling in het skelet
ü In normale botfysiologie bestaat er koppeling tussen osteoblasten en
osteoclasten, in beide richtingen
ü Dit is verstoord in o.a.
• osteoporose, hyperparathyreoidie, osteopetrose (niet gewenst)
• Gebruik van odanacatib, romosozumab (wel gewenst)
Hofbauer, 2014
D
r.B.C
.J.van
derEerden
30. Bisfosfonaten t.o.v. Odanacatib
ü Bisfosfonaten remmen botafbraak door osteoclast apoptose maar door
koppeling ook botvorming
ü Bisfosfonaten worden langdurig opgeslagen in de botmatrix wat tot een lange
‘wash-out’ leidt met als gevolg ‘frozen bone’ en atypische fracturen
ü Odanacatib remt cathepsine K en dus ook botafbraak maar het aantal
osteoclasten is onveranderd. Koppeling naar de osteoblast en botvorming blijft
behouden. Hoe?
• Cathepsine K remming leidt tot meer IGF-1 en BMP-2 productie (Fuller, 2008)
• Cathepsine K deficientie leidt tot meer ‘coupling factors’ (Pederson, 2008)
• Odanacatib zorgt voor kortere ‘reversal phase’ (Jensen, 2013)
ü Odanacatic lijkt dus superieur boven bisfosfonaten want:
• Remming botafbraak
• Behoud reactie op loading en microschade
D
r.B.C
.J.van
derEerden
31. ‘Canopy’ en ‘Reversal’ cellen en osteoporose medicatie
ü ‘Reversal’ cellen
• Cellen actief tijdens de ‘reversal phase’, tussen de botafbraak en subsequente
botvorming
• Bevinden zich op door osteoclasten geërodeerd botoppervlak
• Oorsprong onbekend maar hoogstwaarschijnlijk mesenchymaal
• Aantal en functie kunnen bepalend zijn voor het succes en mate van botombouw
• Wellicht afkomstig van ‘canopy’ cellen
ü ‘Canopy’ cellen
• Vormen ‘koepel’ boven de botremodellerings unit (BRU)
• Oorsprong cellen waarschijnlijk mesenchymaal
• Potentiele ‘donor’ cellen voor de reversal cellen en subsequente osteoblast
differentiatie
D
r.B.C
.J.van
derEerden
32. De ‘reversal’ cellen en hun rol in botremodellering
Andersen, 2013
D
r.B.C
.J.van
derEerden
33. Canopy cellen overkoepelen de bot remodellering unit (BRU)
Khosla, 2012
‘Canopy’ cellen
D
r.B.C
.J.van
derEerden
34. Histologie van ‘reversal’ en ‘canopy’ cellen
Delaisse, 2014
Masson-trichroom kleuring
D
r.B.C
.J.van
derEerden
35. Alendronaat t.o.v. Odanacatib en osteoclast-osteoblast koppeling
Jensen, 2014
ü Zowel odanacatib en alendronaat remmen botafbraak
ü Alendronaat is toxisch voor canopy cellen (Coxon, 2008)
ü Odanacatib produceert coupling factoren die canopy cellen
stimuleren tot pre-osteoblast
D
r.B.C
.J.van
derEerden
37. Combinatie therapieen
ü Teriparatide en odanacatib (Yamane, 2009)
• Anabool effect beter dan Teriparatide alleen in een ovariectomie model in muis
• ‘Coupling factors’ dragen bij aan anabool effect van PTH op bot
ü Teriparatide en zoledronaat (Cosman, 2011)
• Resultaten vergelijkbaar met sclerostine antilichaam (transiente toename vorming
en chronische afbraak remming) (McClung, 2013)
ü Teriparatide en Denosumab (Tsaj, 2013)
• Resultaten vergelijkbaar met sclerostine antilichaam (transiente toename
vorming en chronische afbraak remming) (McClung, 2013)
ü PTH(1-84) en alendronaat (Black, 2003)
• Alendronaat doet anabool effect van PTH teniet
D
r.B.C
.J.van
derEerden
40. Onderwerpen tijdens deze workshop
1. Welke osteoporose behandelingen kennen/gebruiken we?
• Resorptie remmers en anabole therapieen, wat heeft de voorkeur?
2. Op welke cellen in het skelet grijpen ze in?
• Vooral osteoclasten maar ook osteoblasten/osteocyten in opkomst
3. Wat is het fenomeen (ont)koppeling en wat doen de bestaande behandelingen
hiermee?
• Odanacatib lijkt gewenste ontkoppeling te bewerkstelligen
4. Wat is het belang van de canopy en de reversal cells?
• ‘Beschermt’ lokale factoren/cellen en draagt bij aan botvorming
5. Welke behandelingsmethode zou in de toekomst het meeste succesvol zijn en hoe
ziet dat er uit op celniveau?
• Subsequente therapie beter dan combinatietherapie?
D
r.B.C
.J.van
derEerden
46. Strontium ranelaat
§ Strontium, which has the atomic symbol Sr and the atomic number 38, belongs to the
group II in the periodic table of the elements, just beneath calcium. Because its
nucleus is very nearly the same size as that of calcium, the body easily takes up
strontium and incorporates it into bones and tooth enamel in the place of calcium. This
is not a health problem and in fact, it can provide a health benefit. For example, in
clinical trials, the drug strontium ranelate was found to aid bone growth, increase bone
density, and lessen vertebral, peripheral, and hip fractures in women.
§ Strontium ranelate is an antiosteoporotic agent which both increases bone formation
and reduces bone resorption, resulting in a rebalance of bone turnover in favor of bone
formation. This is similar to the effects of choline stabilized orthosilicic acid.[4][5]
§ Strontium ranelate stimulates the calcium sensing receptors and leads to the
differentiation of pre-osteoblast to osteoblast which increases the bone formation.
Strontium ranelate also stimulates osteoblasts to secrete osteoprotegerin in inhibiting
osteoclasts formed from pre-osteoclasts in relation to the RANKL system, which leads
to the decrease of bone resorption.[6]
D
r.B.C
.J.van
derEerden
