1. PREDIABETESUNA ENTIDAD REDEFINIDA SÍNDROME METABÓLICO AGOSTO DEL 2010 DR. JOSÉ DE JESÚS RÍOS GONZÁLEZ

2. ¿PREDIABETES? ETAPA QUE ANTECEDIÓ A LA DIABETES GLUCOSA DE AYUNO ANORMAL INTOLERANCIA A LA GLUCOSA MODELOS PREDICTIVOS INDIVIDUOS CON SÍNDROME METABÓLICO FAMILIARES EN PRIMER GRADO CON DIABETES TIPO 2. ANTECEDENTES DE DIABETES GESTACIONAL. OVARIOS POLIQUÍSTICOS OBESIDAD

3. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA GENÉTICA. EPIGENÉTICA SECRECIÓN INADECUADA DE INSULINA DISMINUCIÓN DE LA MASA DE CÉLULAS BETA RESISTENCIA A LA INSULINA EJE ENTEROPANCREÁTICO. INCRETINAS GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD DEPÓSITO DE AMILOIDE PANCREÁTICO

4. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA EJE ADIPOSO PANCREÁTICO PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA ANORMALIDADES EN LA FUNCIÓN DEL GLUCAGÓN RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 17 HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA tipo 1 FACTOR DUODENAL DIABETÓGENO

5. DIABETES MELLITUSGenética y epigenética (1) 90 % de Diabetes tipo 1 tiene haplotipos DR4 – DQ8 y DR3 – DQ2 40 – 50 % de la población también los tiene (2) No hay gene que no pueda relacionarse con la diabetes tipo 2 Cada gene en lo individual es responsable de < 1 % del riesgo para diabetes tipo 2. Varianza genética DM 2 – Índice de masa Corporal 1/5 Futuro Estudios metabolómicos Epigenética: modificación de la expresión genética sin cambios nucleicos del Acido Desoxirribonucleico Principales factores que dan cambios epigenéticos: edad, sedentarismo, obesidad, nutrimentos Diabetes 2009. 58: 2718-2725 Diabetologia 2009. 52. 2429-2443 Diabetologia 2010. 53: 1314-21

6. DIABETES MELLITUS TIPO 2¿Enfermedad de origen inflamatorio? FACTORES DE RIESGO PARA DIABETES MELLITUS TIPO 2 Sobrenutrición Poca fibra en la dieta Vida sedentaria Edad Deprivación del sueño Depresión RESPUESTA CELULAR TEJIDOS AFECTADOS MECANISMOS Estrés retículo endoplásmico Vascular Inflamación Disfunción mitocondrial Sistema inmune local o sistémica Estrés oxidativo Tejido adiposo Regulación Almacén graso excesivo o ectópico Músculo estriado defectuosa de la Activación del receptor inmune innato Hígado inflamación Respuesta inmune adaptativa Sistema nervioso Genética Resistencia a la insulina Microbiótica digestiva Epigenética Amiloide insular Islotes pancreáticos Diabetologia 2010. 53: 10-20

7. DIABETES MELLITUSEnfermedad Mitocondrial MITOCONDIAS DE LA CÉLULA BETA Sintetizan moléculas con acción intra y extramitocondrial acoplando el sensor de glucosa con la exocitosis de los gránulos de insulina La glucotoxicidad y la lipotoxicidad afectan este metabolismo mitocondrial Anaplerosis: Piruvatocarboxilasa Ciclo Piruvato Malato Piruvato Citrato Piruvatoisocitrato Producción de alfa cetoglutarato Diabetologia 2010. 53: 1019-1032

8. DETERIORO PROGRESIVO DE LA CÉLULA BETA MASA DE CÉLULAS BETA Estudios de autopsia 50 % en la intolerancia a la glucosa 60 % al diagnóstico de diabetes 6 % anual en los individuos tratados con glibenclamida 2 % en los tratados con rosiglitazona Diabetes Care 2008. 31: 2222-2229

9. MODIFICACIONES DE PESO E INCIDENCIA DM2 The British Regional HeartStudy Seguimiento a 12 años Ajustadas por edad/1000 persona año PESO PESO ESTABLE IMC BASAL n 4% PESO 4-10% >10% < 25 2386 1,1 1,4 1,2 3,0 25 - 28 2164 2,7 2,8 4,1 6,4 > 28 1364 5,6 7,4 11,0 9,4 Diabetes Care 1999; 22:1266-72

10. LA PREVALENCIA DE LA OBESIDAD Y LA INCIDENCIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 Cohorte de 6400 Ingleses 45 – 65 años Seguimiento para la incidencia de Diabetes Mellitus tipo 2 entre 1984 (edad 45 – 65 años) y 2007 (edad 67 – 89 años) Peso definido como Índice de Masa Corporal Cortes en 1992, 1999 y 2007 Media de Índice de Masa corporal + 1.42 kg x m2 Riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2 2.33 (1.75 – 3.10) Los cambios en el peso corporal explican el 26% (17 – 38) del incremento en diabetes Diabetes Care 2010. 33:1494-1496

11. DIABETES MELLITUS TIPO 2 MODELO PREDICTIVO VARIABLES PUNTUACIÓN 45 – 54 años 2 55 - 64 años 3 IMC 25 a 30 1 > 303 CINTURA H : 94 a 102 3 > 102 4 M : 80 a 88 3 > 88 4 Tx. HIPERTENSIÓN ARTERIAL 5 > 9 puntos Sensibilidad: 0.78 y 0.8 Especificidad: 0.77 y 0.76 Diabetes Care. 2003. 26:725

12. SÍNDROME METABÓLICOCUADRO CLÍNICO OBESIDAD PRE DIABETES DIABETES MELLITUS TIPO 2 ACANTOSIS NIGRICANS POLIQUISTOSIS OVÁRICA HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA DISLIPIDEMIA HIPERURICEMIA ENFERMEDAD ATEROESCLEROSA HEPATOPATÍA GRASA NO ALCOHÓLICA NEOPLASIAS. Hombres: colon, recto, estómago, páncreas, hígado Femenino: ovario, linfoma, mama, útero, hígado

13. PREDIABETES MELLITUS GLUCOSA DE AYUNO GLUCOSA 2 HORAS C.T.O.G. GLUCOSA DE AYUNO 100 – 125 mg % ANORMAL Variabilidad 6.4 % Se relaciona con la deficiencia de insulina y con la producción hepática de glucosa INTOLERANCIA A LA GLUCOSA140 – 199mg % Variabilidad 16.7 % Hay alteración en la utilización periférica de la glucosa, resistencia a la insulina e inflamación HEMOGLOBINA A 1c 5.7 – 6.4 % 39 % de sensibilidad con 91 % de especificidad para glucemia > 100 mg % Standars of MedicalCare in Diabetes Diab. Care 2010. 33 : Suppl 1 Diabetes Care. 2006.29:1909-2014

14. PUNTOS DE CORTE EN PREDIABETES GLUCOSA DE AYUNO CTOG 2 HORAS OMS 110 - 130 mg % 1981 OMS 140 - 199 ADA 110 - 125 140 - 199 ADA 100 - 125 Riesgo cardiovascular lineal INDICE DE MASA CORPORAL < 20 > 40 riesgo de DM 2 100 veces

15. HEMOBLOBINA A1c RIESGO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 REVISIÓN SISTEMÁTICA A1c y PREDIABETES n 44203 Edad promedio 53.4 años Seguimiento 5.6 años Asociación entre A1c 4.5 a 7.1 % y diabetes mellitus Riesgo Hemoglobina A 1 c > 6.0 % 25 – 50 % 5.5 a 6.0% 9 – 25 % Asociación continua con la incidencia de diabetes Diabetes PreventionProgram Finnish Diabetes PreventionStudy A 1 c 5.8 – 6.2 % Indian Diabetes PreventionProgramDesviación estándar 0.5 % Diabetes Care 2008. 33: 1665-1673

16. HISTORIA NATURAL DE LA PREDIABETES Glucosa de ayuno anormal GLUCOSA DE AYUNO + Intolerancia a la glucosa ANORMAL Diabetes mellitus tipo 2 Intolerancia a la glucosa INTOLERANCIA A LA + Glucosa de ayuno anormal GLUCOSA Normoglucemia Diabetes mellitus tipo 2 Intolerancia a la glucosa Glucosa 140-159 mg Glucosa 160 – 180 mg Glucosa > 180 mg

17. EVOLUCIÓN DE LA PREDIABETESJ. Intern. Med. 2004. 256: 37 - 47 Estudio Isla Mauricio Año de reclutamiento 1987 Análisis 1992 – 1998 Población en estudio: Indios asiáticos, creoles y chinos Riesgo Relativo Glucosa de ayuno anormal 3.1 – 3.1 Intolerancia a la glucosa Ambos > 5 Evolución a 10 años Diabetes mellitus tipo 2 30 % Glucosa de ayuno anormal Intolerancia a la glucosa 30 % Normalización de la glucosa 30 %

18. FRAMINGHAM. IRASRIESGO DE DIABETES DIABETES CARE 2008. 31: 2404-2409 20 % Glucosa de ayuno alterada 5 % Intolerancia a la glucosa 6 % Ambos Riesgo de Diabetes Mellitus Framingham IRAS Sin Síndrome Metabólico 1.3 % Glucosa de ayuno alterada 9.2 Intolerancia a la glucosa 4.3 25 % Ambos 25.5 Síndrome Metabólico + Intolerancia a la glucosa 55 %

19. CONVERSIÓN DE INTOLERANCIA A LA GLUCOSA A DIABETES TIPO 2DiabeticMed. 1996.13:9-11

20. HEMOGLOBINA A 1 c OBSERVACIONES AL DIAGNÓSTICO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y DE PREDIABETES DIAGNÓSTICO DE DIABETES ANÁLISIS POBLACIONAL. E.E.U.U. Hemoglobina A1c 19.7 millones Glucosa de ayuno 21.5 millones Tolerancia oral a la glucosa 26.5 millones DIAGNÓSTICO DE PREDIABETES Prevalencia Hemoglobina A1c 5.7 % - 6.4 % 12 % Glucosa de ayuno 25 % Hb A1c y/o glucosa de ayuno 33 % www.endo-society.org

21. DIABETES MELLITUSLa Hemoglobina A1c y las complicaciones crónicas La hemoglobina A 1c es responable de < del 25 % del riesgo de las complicaciones crónicas Variabilidad de la glucosa. Picos hiperglucémicos Dan lugar a cambios epigenéticos: Factor nuclear KB Moléculas de adhesión 1 Proteinasquimiotácticas para los monocitos Prevención: Disminuir la producción de superóxidos mitocondriales y su inducción a alfa oxaldehidos JEM 2008. 205: 2409-2417

22. EPIDEMIOLOGÍA DE LA PREDIABETES

23. EPIDEMIOLOGÍA DE LA PRE DIABETES NHANES 2005 - 2006 DIABETES CARE. 2009. 32: 287 – 94 Glucosa 2 horas post curva de tolerancia oral a la glucosa Adultos > 20 años GLUCOSA DE AYUNO ANORMAL: 25.7 % INTOLERANCIA A LA GLUCOSA: 13.8 % 3 / 4 DE LOS ADULTOS MAYORES TIENEN DIABETES O PRE DIABETES

24. EPIDEMIOLOGÍA DE LA PREDIABETES NHANES III EUA 22.6 % de los adultos, 45 a 74 años con sobrepeso tienen pre diabetes 23.5 % glucosa de ayuno anormal 51.2 intolerancia a la glucosa 25.2 ambas alteraciones Prevalencia mundial 15 a 25 % PREVALENCIA EN MÉXICO > 20 años GLUCOSA DE AYUNO > 110 12.7 % Glucosa de ayuno > 100 20.1

25. ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN EN LA PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

26. PREVENCIÓN DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 RESULTADOS DE INTERVENCIONES Reducción STOP Acarbosa 25 % DPP Metformina 31 (3 años) 18 % (10 años) XENDOS Orlistat 37 ACT NOW Pioglitazona 50 – 80 % Da Qing Estilo de Vida 42 DPP Estilo de vida 58 (3 años) 34 % (10 años) DPS Estilo de Vida 58 DREAMS Rosiglitazona 81 ACT NOW Pioglitazona 82 Diabetes Care 2008. 31:2222-2229

27. PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2Clinical Diabetes 2010. 281: 53-59 FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY 3 años de intervención Intolerancia a la glucosa 4.2 kg 1 año Riesgo 58 % IMC 31 Ejercicio vigoroso (2.5 Hs x Semana) Riesgo 63 – 69 % 3 años post-intervención Riesgo 35 % DIABETES PREVENTION PROGRAM 2.8 años de intervención Intolerancia a la glucosa 7 % en 2.8 años Riesgo 58 % IMC 34 6.8 años post-intervención 7 kg inicial DPP OS 2 kg final Riesgo 34 % Metformina 2.8 kg 18 % CIRUGÍA BARIÁTRICA (En su mayoría gastroplastía vertical) 2000 Riesgo a 2 años 86 % a 10 años 75 %

28. PREVENCIÓN PRIMARIA EN DIABETES MELLITUSPREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES DIABETES PREVENTION PROGRAM Sin Diabetes Diabetes Retinopatía 7.9 % 12.6 % Microalbuminuria 1.0 % en el grupo control Sin cambios en el grupo con metformina 1.3 % en los tratados con cambio en el estilo de vida DREAM Desarrollo de microalbuminuria 9.2 % rosiglitazona / 10.8 % Diabetes Care. 2008. 31: 1665-1673

29. TRATAMIENTO DE LA PRE DIABETES Y DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR STOP NIDDM (Acarbosa) 49 % Eventos cardiovasculares 50 % Grosor de la íntima media carotídea CurrentOpinion in Pharmacology 2005. 5: 184-189

30. TRATAMIENTO DE LA PRE DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Los programas de prevención comunitaria de diabetes mellitus tipo 2 a 10 años de intervención PREVIENEN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR además de la diabetes Diab. Care. 2009. 32:393 – 6 Consenso pre diabetes Metas no glucémicas: obesidad, presión arterial, lípidos, fumar, trombosis PREDICCIÓN CARDIOVASCULAR: T.A., colesterol HDL y LDL, tabaquismo, microalbuminuria, retinopatía, Hemoglobina A1c. Proteina C reactiva, fosfolipasa A2. ultrasonido carotídeo, índice de calcificaciones coronarias Diab. Care. 2008. 31:2222 - 9s

31. DETECCIÓN DE PREDIABETES Y DIABETES Costo – Beneficio en Salud y social

32. DETECCIÓN DE DIABETES AMERICAN DIABETES ASOCIATIONDiabetes Care 2009. 32: S 3 – S 5 ADULTOS Indice de masa corporal > 25 con uno o mas factores de riesgo para DM Sin factores de riesgo para DM: edad > 45 años (recomendación B) Resultado normal: repetir estudio cada 3 años (recomendación E) Estudios: Glucosa de ayuno, tolerancia oral a la glucosa, A1c (B) Glucosa de ayuno anormal: hacer CTOG para definir el riesgo © Diagnóstico de PREDIABETES: identificar y tratar factores de riesgo cardiovascular (B)

33. DETECCIÓN DE DIABETESAMERICAN DIABETES ASOCIATIONDiabetes Care 2009. 32: S 3 – S 5 NIÑOS Inicio: 10 años o al inicio puberal Si el resultado es normal repetir cada 3 años (E) Preferir la glucosa de ayuno Indice de masa corporal > percentil 85 Peso / estatura > percentil 85 Peso > 120 % para el peso ideal mas 2 factores de riesgo para diabetes mellitus Historia familiar 1er y 2º grado para DM 2 Ascendencia racial Cuadro clínico de resistencia a la insulina; acantosis nigricans, hipertensión arterial, dislipidemia, síjdrome de ovarios poliquísticos peso pequeño para la edad gestacional Historia materna de diabetes tipo 2 o de diabetes gestacional (E)

34. DETECCIÓN DE DIABETES MELLITUS GESTACIONALAMERICAN DIABETES ASSOCIATIONDiabetes Care 2009. 32: S 3 – S 5 Factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2 Curva de tolerancia oral a la glucosa (C) Detección de diabetes 6 a 12 semanas postparto Si el resultado es normal mantener observación para el desarrollo de prediabetes o diabetes (E)

35. TRATAMIENTO DE LA PREDIABETES PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

36. PREVENCIÓN PRIMARIA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 Diabetes Care 2009. 32: S 3 – S 5 Glucosa de ayuno alterada (recomendación A) Intolerancia a la glucosa (E) Hemoglobina A1c 5.7 a 6.4 % (E) Disminución entre el 5 y el 10 % del peso corporal Actividad física moderada (frecuencia cardíaca 50 – 70 % máxima) 150 minutos x semana (A) Seguimiento (B) Tratamiento con metformina : Glucosa de ayuno alterada + Intolerancia a la glucosa A 1c > 6.0 % Factor de riesgo para diabetes Factores de Riesgo: Hipertensión arterial, hiocolesterolemas HDL, Hipertrigliceridemia, Historia familiar de diabetes, obesidad (E)

37. GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA PREDIABETESAACE 2008 Tratamiento con cambios en el estilo de vida Prevención de la enfermedad cardiovascular Farmacoterapia en la prediabetes riesgo de diabetes > 10 % / año refractaria al tratamiento orientado al estilo de vida riesgo alto de progresión a diabetes Avances: antioxidantes . Anti inflamatorios: succinobucol. Inhibidores de interleucinas, inhibidores del factor alfa de crecimiento tumoral, aminoácidos

38. PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA DIABETES¿EL FUTURO? GENÉTICA. Asociación de genes. Metabolómica EPIGENÉTICA. Cambios en la expresión genética inducida por factores ambientales sin modificar la secuencia nucleica del ADN INFLAMACIÓN CRÓNICA. INMUNOTERAPIA DIABETES, ENFERMEDAD MITOCONDRIAL REPLICACIÓN Y MASA CELULAR BETA SOBREPESO Y OBESIDAD. Expandibilidad del tejido adiposo, depósito de grasa extra-adiposa, inflamación, ceramidas. Adiponectina

39. PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA DIABETES VARIABILIDAD DE LA GLUCOSA. Picos de insulina SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA. Muscular. Adiposa DIABETES MELLITUS ¿AMILOIDOSIS? RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL FACTOR DUODENAL DIABETÓGENO. PÁNCREAS EXOCRINO. PÁNCREAS ENDOCRINO. FLORA DIGESTIVA METABÓLICAMENTE ACTIVA

40. MEMORIA HIPERGLUCÉMICA Oxidación mitocondrial persistente Cambios epigenéticos: metilación ADN. Acetilación de histonas Regulación antioxidante deficiente Neuropatía autonómica. Mayor duración ? Prevención secundaria en retina: 3 años Albuminuria: 4 años Depuración de creatinina. ¿Mayor duración ?