Genética de la DM2 en Méxicanos con base a su ancestría

GENÉTICA DE LA DT2 EN MEXICANOS CON BASE A SU ANCESTRÍA
Acad. Dr. Miguel Cruz
Jefe, Titular D, SNI II
Unidad de Investigación Medica en Bioquímica
Hospital de Especialidades, Centro Medico Nacional Siglo XXI, IMSS
Dirección de Prestaciones Médicas
Coordinación de Investigación en Salud
Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
Económicas y Sociales
Delegación Norte del Distrito Federal
14 de agosto, 2014

EL SINDROME METABOLICO
TEMA DE DEBATE George Alberti: Richard Kahn

CCrriitteerriiooss ppaarraa ddeeffiinniirr eell SSMM
Criterios OMS (1998) ATP III (2001) IDF (2005) AHA NHLBI (2005)
Glucosa/resistencia ≥ 3 criterios Obesidad + 2 Criterios ≥ 3 criterios
+ ≥2 criterios
GLUCOSA ≥ 110mg/dl ≥ 110mg/dl ≥ 100mg/dlo Tx ≥ 100mg/dl/ Tx
PRESION ≥ 140/90 mmHg ≥ 130/85 mmHg (Tx) ≥ 130/85 mmHg (Tx) ≥ 130/85(Tx)
mmHg
HDL H <35 mg/dl H <40 mg/dl H <40 mg/dl H <40 mg/dl
M <39 mg/dl M <50 mg/d M <50 mg/dl M <50 mg/dl
Triglicéridos ≥150 mg/dL ≥150 mg/dL ≥150 mg/dL ≥150 mg/dL
Obesidad ICC H >0.90 cm H > 102 cm H ≥ 90 cm H > 102 cm
ICC M >0.85 cm M > 88 cm M ≥ 80 cm H > 88 cm
IMC >30 Kg/m2
Delegación 
Norte del Distrito Federal

Prevalencia de SM en Latinoamerica y su Asociación con
Ateroesclerosis Carotidea Subclíca
(Estudio CARMELA)
 ATPIII
 México 27%
 Santiago de Chile 21%
 Bogotá, Colombia 20%
 Lima, Perú 18%
 Buenos Aires, Argentina 17%
 Quito. Ecuador 14%
Cardiovasc Diabetol. 2009 Sep 26;8(1):52

Prevalencia de componentes del SM,
Ciudad de México
= 0
= 1
= 2
3 =
4 =
IDF 2005
GLUCOSA ≥ 100mg/dL
PRESION ARTERIAL ≥ 130/85 mmHg
HDL H <40 mg/dL ; M <50 mg/dL
TRIGLICÉRIDOS ≥150 mg/dL
OBESIDAD H ≥ 90 cm; M ≥ 80 cm

PREHISPANICA
COLONIA E
INDEPENDENCIA
PRE
REVOLUCIONARIA
MODERNISMO
ACTUALIDAD

SNP´s SU PAPEL EN DIABETES TIPO 2
Hígado Músculo
Incorporación
de glucosa
Stumvoll, LANCET 2005
Páncreas
Insulina
Lipólisis Producción
De glucosa
Grasa
Acidos grasos
Disfunción
Células beta
Resistencia
A la insulina
Glucosa en sangre
Genes en DT2
Adipocinas
Inflamación
Hiperglucemia
FFA
Otros factores

Proyecto del Genoma Humano
Genómica
24 cromosomas
24 mil genes ??
3200 millones pb

¿Todos somos iguales?
El 99.9 % del genoma humano es
igual para todos, patrones
comunes
Sólo 0.1 % se caracteriza por
patrones de cambio (SNPs) -
HapMap
PERO ESE 0.1% DE CAMBIO DETERMINA LA
PERO ESE 0.1% DE CAMBIO DETERMINA LA
GENÓMICA INDIVIDUAL
GENÓMICA INDIVIDUAL

HAP MAP SNPs
• Más de 2.8 millones de
ejemplos de cambios en
una base en la secuencia
del genoma(SNPs)
(http://www.ncbi.nlm.nih.g
ov/ SNP).
• Los SNP forman hasta el
90% de todas las
variaciones genómicas
humanas, y aparecen cada
100 a 300 bases en
promedio

FACTORES GENÉTICOS
Más de 38 millones en el genoma humano

Galanter, et. al PLoS Genet. 2012 Mar;8(3):e1002554.
_
X=0.642
_
X=0.552
_
X=0.496
_
X=0.324
_
X=0.418
_
X=0.458

Galanter, et. al PLoS Genet. 2012
Mar;8(3):e1002554.

 TCF7L2 es el gen con el mayor efecto descrito hasta la fecha para
diabetes tipo 2. OR: ~1.4-1.7
 Polimorfismos del gen TCF7L2 están asociados con diabetes tipo 2
en una muestra de la Ciudad de México.
 Los alelos que incrementan el riesgo presentan sustanciales
diferencias de frecuencia entre poblaciones. Por tanto, el riesgo
atribuible poblacional es bastante variable.
• Nigeria & España > Ciudad de México > Nahuas, Mixtecos &
Tlapanecos de Guerrero.

Asociación del gen IRS-1 con DT2 Asociación del gen IRS-1 con DT2 e enn l laa p poobbllaacciióónn M Meexxiiccaannaa
El objetivo: del la investigación fue conocer si en individuos delgados y con
DT2, existe la predisposicion genética
Resultados: La frecuencia del la variante Gly972Arg fue de 2.6% en los controles
y de 7.9% en los casos. Después de ajustar por IMC, edad, género e historia
familiar de DT2 se observó una fuerte asociación de la variante con DT2.
Conclusión: aun cuando NO se presenten los factores de riesgo, el mexicano
tiene la predisposicion a padecer DT2.
ENSANUT2006, Modificado de Burguete-García y cols. 2010 y Martínez-Gómez 2011

Candidate gene association study conditioning on individual ancestry
in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome from
Mexico City.
GENES: Se analizaron 14 SNPs en 10 genes candidato (TCF7L2, ENPP1, ADRB3, KCNJ11,
LEPR, PPARgama, FTO, CDKAL1, SIRT1 y HHEX) y marcadores de ancestría.
RESULTADOS:
SNP Asociación México
TCF7L2
Diabetes OR 1.76
(rs7903146)
p=0.001
Los demás genes presentaron una asociación moderada con DT2
CONCLUSIÓN: los mexicanos tenemos diferencias en relación a los genes candidato asociados
en otras poblaciones
Diabetes Metab Res Rev. 2010 26:261-70
TCF7L2
(rs12255372)
Diabetes OR 1.78
p=0.002
ADRB3 Diabetes y
Síndrome Metabólico
p=0.001 y
p=0.018

El estudio de casos (DT2) y controles se realizó en el Estado de Guerrero y la Cd. De México
Los datos obtenidos, fueron ajustados por amcvestría, edad, género y el IMC para determinar
la asociación con la enfermedad
SNP Asociación Guerrero México
IRS-1 (Gly972Arg) Diabetes OR 2.43
Nuestros resultados muestran una fuerte evidencia que las variantes de los genes IRS-1 y
TCF7L2 confieren susceptibilidad a DT2 en ambas poblaciones.
(95% CI 1.12–5.26)
OR 2.64,
(95% CI 1.37–5.10)
TCF7L2
(rs7903146)
Diabetes OR 1.98
(95% CI 1.02–3.78)
OR 1.94
(95% CI 1.31–2.88)
TCF7L2
(rs12255372)
Diabetes OR 1.79
(95% CI 1.08–2.97)
OR 1.78
(95% CI 1.17–2.71)

Estado actual de genes asociados a
complicaciones de la DT2
Las variantes genéticas identificadas por estudios de mapeo
genético no siempre se asociacian con la diabetes y sus
complicaciones en las diferentes poblaciones
A la fecha el poder estadístico es significativo; pero modesto.
Integrar el análisis de los factores que contribuyen a las
complicaciones: alimentación, inactividad, marcadores genéticos,
bioquímicos, de inflamación, estrés oxidativo, microbiota, etc.
En síntesis es prioritario conocer que genes se asocian a las
complicaciones de la diabetes en las distintas poblaciones

Genome-wide association study (GWAS)
•Es un método de estudio para identificar asociación entre el
genotipo y el fenotipo, libre de hipótesis.
•Utiliza una gran población de casos y controles y el fenotipo de
interés se prueba para identificar si hay asociación con varios
cientos de miles de polimorfismos de un solo nucleotidos.
•Captura la mayoría de las variaciones genéticas humanas y se
considera estadísticamente significativo cuando p<5x10-8.

Locis dentificados mediantes análisis de asociación
Nature Genetics. 2010. 42(7) 579-589.

Primer Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2
En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones:
1/ identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca
del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma 11.
2/ confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A,
KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2).
3/ identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios
previos, pero que pueden ser relevantes para DT2.
4/ demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto
regulador sobre el gen WFS1, el cual es muy relevante para DT2.
NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN
EUROPEOS FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION

2010. Abstract · 70th Scientific Sessions ™
Type 2 Diabetes
BMI
HDL-Cholesterol
LDL-Cholesterol
Triglycerides
Conclusiones
Regiones de asociación con DT2, corresponden a los reportados previamente.
Identificamos regiones no reportadas a DT2, con valores significativos en Mexicanos
Regiones asociadas HDL, LDL y Triglicéridos, asociados a SM
Menos del 10% de los 46 genes candidatos reportados en europeos los corroboramos en
nuestra población

CARACTERÍSTICAS DEL MICROARREGLO AXIOM LAT 1

Nat Genet. 2014 Feb 9. doi: 10.1038/ng.2897. [Epub ahead of print]
Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture
of type 2 diabetes susceptibility. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis
(DIAGRAM) Consortium. Collaborators (332)
Los Estudios de GWAS en DT2 han identificado mas de 60 loci de susceptibilidad diabetes.
Aunque los estudios han mostrado que algunas señales se mantienen en los grupos con diferente etnicidad.
Se analizaron los datos generados por GWAS en pacientes con DT2 en poblaciones Europeas, Asiaticas del
Este, Sur de Asia y población americana con ancestría Mexicana.
26,488 casos y 83,964 controles mediante meta-análisis trans-étnico.
Se identificaron siete nuevos loci de susceptibilidad con valor significativo (p<5x10-8).

GEN Cromosoma Función
TMEM154
4q31 S/D
(Transmembrane Protein
154)
SSR1/RREB1
SSR1(Signal Sequence
Receptor, Alpha )
RREB1 (Ras Responsive
Element Binding Protein
6p24
6p25
TRAP proteins are part of a complex whose function is to bind calcium to the ER membrane and
thereby regulate the retention of ER resident proteins. May be involved in the recycling of the
translocation apparatus after completion of the translocation process or may function as a
membrane-bound chaperone facilitating folding of translocated proteins.
Transcription factor that binds specifically to the RAS-responsive elements (RRE) of gene
promoters. May be involved in Ras/Raf-mediated cell differentiation by enhancing calcitonin
expression. Represses the angiotensinogen gene. Negatively regulates the transcriptional activity of
AR. Potentiates the transcriptional activity of NEUROD1
FAF1 (Fas (TNFRSF6)
Associated Factor )
C-1 FAF1 is a protein that in humans is encoded by the FAF1 gene.
Interaction of Fas ligand (TNFSF6) with the FAS antigen (TNFRSF6) mediates programmed cell death,
also called apoptosis, in a number of organ systems. The protein encoded by this gene binds to FAS
antigen and can initiate apoptosis or enhance apoptosis initiated through FAS antigen. Initiation of
apoptosis by the protein encoded by this gene requires a ubiquitin-like domain but not the FAS-binding
domain
POU5F1/TCF19
POU5F1 (POU Class 5
Homeobox)
TCF19 (Transcription Factor
19)
6p21
6p21
Transcription factor that binds to the octamer motif (5'-ATTTGCAT-3'). Forms a trimeric complex
with SOX2 on DNA and controls the expression of a number of genes involved in embryonic
development such as YES1, FGF4, UTF1 and ZFP206. Critical for early embryogenesis and for
embryonic stem cell pluripotency
Potential trans-activating factor that could play an important role in the transcription of genes
required for the later stages of cell cycle progression
LPP (LIM Domain
Containing Preferred
Translocation Partner In
Lipoma)
3q28 Lipoma-preferred partner is a subfamily of LIM domain proteins that are characterized by an N-terminal
proline rich region and three C-terminal LIM domains. The encoded protein localizes to the
cell periphery in focal adhesions and may be involved in cell-cell adhesion and cell motility. This
protein also shuttles through the nucleus and may function as a transcriptional co-activator. This
gene is located at the junction of certain disease related chromosomal translocations which result in
the expression of fusion proteins that may promote tumor growth
ARL15(ADP-Ribosylation
Factor-Like 15)
5p15 is a protein-coding gene. Diseases associated with ARL15 include cholera, and obesity. GO
annotations related to this gene include GTP binding. An important paralog of this gene is ARL2
MPHOSPH9 (M-Phase
Phosphoprotein 9)
12q24 MPHOSPH9 is a protein-coding gene. Diseases associated with MPHOSPH9 include corneal ulcer,
and rosácea

…… I Innccrreemmeennttaarr e el lt taammaaññoo d dee l ala m muueessttrraa
Realización de estudios tipo metabochip
(Dr. Philippe Froguel, alumna doctorado:
Dra. Aurora Mejía).
Otros Otros ttiippooss ddee eessttrraatteeggiiaass
Secuenciación de los exomas (colaboración
Dr. José Florez, Broad Institute, USA)
Secuenciación de los genomas completos
Estudios metabolómicos (prepropuesta
sometida al CONACYT)

ABCA1
KCNQ1
CDKN2A
CDKN2B
HNF1A
ABCA1
KCNQ1
CDKN2A
CDKN2B
HNF1A
Propuesta para definir marcadores genéticos
asociados a DT2 con relación a su ancestría
TCF7L2
TCF7L2
IRS-1
IRS-1
seven new T2D
susceptibility loci
Nat Genet. 2014
seven new T2D
susceptibility loci
Nat Genet. 2014
Feb 9
Feb 9

UIMB, Hospital de Especialidades
Dr. Adán Valladares-Salgado
Dra. Emilia Franco
Dra. Aurora Mejía
Quim. Araceli Méndez
Pasante Miriam Soon
Pasante Victor
Dr. Carlos Merelo
Dr. Dagoberto Esparza
Dr. Alan Valverde
M. En C. Marcela Ulloa
Aux. Alfonso Alcántara
M. en C. Martha Sánchez
M. en C. Jorge Gutiérrez
Dr. Jaime Gómez Zamudio
Dr. Fernando Suárez
Sec. Carmen Núñez Reynoso
M. En C. Jesús Hernández
Dr. José de Jesús Peralta Romero
PRESTACIONES SOCIALES
Dr. Roberto Karam Araujo
Dr. Adolfo Vázquez Mondragón
SALUD PÚBLICA
Dra. Ana Isabel Burguete García
MC. Bárbara Ixchel Estrada Velasco
Hospital Infantil de México, FG.
Dr. Samuel Flores
M. En C. Miguel Klunder-Klunder
INSTITUTO PASTER
Dr. Philippe Froguel
Dra. Amelie Bonafont
McMaster University
Dr. David Mayre
Alumnos de posgrado
UNIVERSIDAD DE TORONTO
Dr. Esteban Parra y alumnos de
posgrado
FUNDACIÓN IMSS
Dr. Jesús Kumate Rodríguez
Presidente Ejecutivo
BROAD INSTITUTE, USA
Dr. David Altshuler
Dr. José Florez

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