En el embarazo: Programación perinatal y síndrome metabólico

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Bajo Medio Alto
Bajo
Medio
Alto
Bajo
Medio
Alto
Peso al nacer
IMC adulto
Yarbrough DE, et al. Diabetes Care 1998; 21:1652-1658.

Regulación epigenetica:
La programación en la vida temprana de las
enfermedades del adulto y procesos metabólicos
fue descrito por la bien conocida hipótesis de Barker
en el 2004, ésta establece que la exposición prenatal
a extremos nutricionales o exposición ambiental
durante el desarrollo in útero puede programar
subsecuente homeostasis fisiológica y metabólica
en la vida adulta, esto ha sido reconocido por la
observación de que los niños con peso bajo al nacer
están en riesgo elevado de enfermedades
metabólicas y cardiovasculares como adulto
Roth CL, Sathyanarayana S. 2012
Gluckman PD, 2007

Los efectos epigenèticos sobre la expresión génica
durante el desarrollo fetal, debido a la obesidad
materna y/o hábitos alimentarios durante el
embarazo, pueden representar efectos permanentes
sobre la expresión génica en las vidas adultas de la
descendencia, ignoramos los efectos en la vida
postnatal temprana de las interacciones entre la
alimentación-genes, alimentación-epigenes y
alimentación-microbiota intestinal, sobre la
progresión de las vías de desarrollo que llevan a
alteraciones en la grasa corporal, distribución de la
grasa corporal, secreción de hormonas adipocíticas
o maduración del intestino y el apetito hipotalámicos
y los sistemas reguladores de la saciedad
Bier 2007

GENERALIDADES:
- El tradicional enfoque de la genética en el
desarrollo de las enfermedades enfatiza
cambios en la secuencia del ADN, tales como
los polimorfismos, mutaciones, deleciones e
inserciones
- En años recientes un nuevo concepto en los
cambios genéticos y en la herencia ha
emergido, mejorando nuestra habilidad para
entender como todas las células pueden
contener el mismo ADN pero ha variado la
expresión de genes dependiendo del tejido y
medio ambiente específico
- Roth CL, Sathyanarayana S. 2012

GENERALIDADES
- La epigenètica, es el estudio de los cambios
heredables en la expresión potencial de los genes
que puede ocurrir sin cambios en la secuencia del
ADN
- Factores exógenos que causan cambios
epigenèticos, que pueden ocurrir sobre el curso de
una vida, tales como el estrés y la exposición a
tóxicos ambientales
- Las células responden a señalizaciones a través de
hormonas endógenas, factores nutricionales,
exposición ambiental por lo que la expresión de los
genes cambia de acuerdo a esto

GENERALIDADES
- Actuales investigaciones epigenèticas se
enfocan sobre la impronta o impresión
metabólica donde los efectos sobre la expresión
del gen y la programación del metabolismo
ocurre
- La expresión de los genes puede ser afectado
por múltiples mecanismos epigeneticos , dos de
los cuales son, la metilación del ADN y la
modificación de las histonas

GENERALIDADES
- La metilación del ADN ocurre usualmente en las
citosinas dentro de las islas del genoma citosina-
guanina (CpG), que son regiones de más de 500
pares de bases con contenido de GC mayor del
55% en las secuencias del ADN que están
localizadas en las regiones promotoras del 40% de
los genes de los mamíferos, haciendo sus funciones
extremadamente importantes para la expresión
de los genes normalmente
- La metilación, adición de un grupo metilo, -
CH3, por enlace covalente a estas islas puede
llevar a silenciar la expresión de los genes

GENERALIDADES (ejemplos)
- La hipometilaciòn ha sido asociada con
estabilidad reducida de los cromosomas y la
función del genoma cambiada
- La metilación del ADN puede regular numerosos
procesos celulares, incluyendo estructura/
remodelación de la cromatina, inactivación del
cromosoma X e impronta o impresión genómica

- Mutaciones en los genes que codifican a la
leptina pueden causar obesidad en los humanos
y la región promotora de este gen tiene alta
densidad de sitios CpG, haciéndola altamente
susceptible a la metilación del ADN
- En la diabetes neonatal transitoria se han
encontrado patrones de metilación anormales
en varios genes impresos dentro de los
leucocitos

- El Sx de Prader-Willi, caracterizado por obesidad
hiperfàgica y casos concretos son el resultado
de una región impresa del cromosoma 15 como
clásico ejemplo de silenciador epigenètico
- En suma la nutrición en una generación puede
cambiar el riesgo para diabetes en el
futuro, sugiriendo que los cambios epigenèticos
pueden afectar el riesgo de diabetes

GENERALIDADES
- La modificación de histonas es otro mecanismo
epigenètico, el cual puede funcionar por sí
mismo o en combinación con la metilación del
ADN para producir cambios en la expresión de
los genes
- En su estructura física normal, el ADN se envuelve
alrededor de las proteínas histonas en una forma
llamada cromatina

GENERALIDADES
- Las modificaciones de las histonas tales como la
acetilación, metilación y fosforilaciòn pueden
inactivar o activar la transcripción
- La acetilación de las colas de las proteínas H3 y H4
generalmente tiende a significar regiones
transcripcionalmente activas competentes y la
hipoacetilaciòn ha sido encontrada en regiones
transcripcionalmente inactivas
- La metilación de histonas puede ser un marcador
de incrementada actividad de la cromatina

GENERALIDADES
- La epigenètica explica la modulación de la
transcripción de los genes por mecanismos
diferentes a los cambios en la secuencia de ADN
subyacente
- Esto permitirá algo de plasticidad necesaria
para compensaciones metabólicas y responder
al RCIU (retraso en el crecimiento
intrauterino), llevando a cabo modificaciones
sutiles en el fenotipo
- El RCIU está acompañado por cambios en la
cantidad y actividad de las enzimas
responsables de los cambios epigenèticos(esto
ha sido bien ejemplificado en animales de
experimentación)

Actualmente se ha aclarado gracias a estudios de
experimentación animal que el “cableado” de los
circuitos neuronales hipotalámicos responsables
de la regulación del apetito y la saciedad está
influido por la leptina circulante durante períodos
de desarrollo críticos, con el resultado de cambios
permanentes en el modo de funcionamiento del
sistema regulador hipotalámico e intestinal a lo
largo de la vida ulterior. Por lo tanto, cabe la
posibilidad de no lograr fácilmente soluciones
simples para reequilibrar la ecuación del equilibrio
energético durante las últimas fases de la infancia
o en la vida adulta
Bier 2007

Fisiopatogenia
- Señalamiento de péptidos producidos en
tejidos periféricos tales como intestino, tejido
adiposo y páncreas se comunican con centros
cerebrales , como el hipotálamo y
rombencefalo, para manejar la homeostasis
energètica
- Estos mecànismos regulatorios de ingesta de
energía y almacenamiento han evolucionado
durante largos períodos de hambre en la
evolución del hombre para proteger a las
especies de la extinción

Fisiopatogenia
- Esta ahora claro que estos circuitos están
influenciados por factores ambientales pre y
postnatales que incluyen disrupciones químicas
endocrinológicas
- El sistema regulatorio del apetito hipotalámico se
desarrolla y madura in útero y en la infancia
temprana e involucra vías de señalización que son
importantes también para la regulación de la
instalación de la pubertad

Fisiopatogenia
- Recientes estudios en humanos y en animales han
mostrado que las vías metabólicas involucradas en
la regulación del crecimiento, ganancia del peso
corporal y maduración sexual son grandemente
afectadas por la programación epigenètica que
puede impactar tanto a las generaciones actuales
como futuras
- En particular, las fase de desarrollo intrauterino y
de la infancia temprana (de alta plasticidad), son
susceptibles a factores que afectan la
programación metabólica que por lo tanto
afectan la función metabólica a través de la vida

Fisiopatogenia
- Los niños nacidos pequeños para la edad
gestacional, con condiciones de pobreza
nutricional durante la gestación pueden
modificar sus sistemas metabólicos para
adaptarse a una expectativa de subnutrición
crónica
- Son potencialmente pobremente equipados
para hacer frente a las dietas densamente
energéticas y son posiblemente programados
para almacenar tanta energía como sea
posible, llevando a posterior obesidad, síndrome
metabólico, regulación alterada de la pubertad
normal y pronta instalación de enfermedad
cardiovascular

Fisiopatogenia
Los niños con peso bajo para edad gestacional
(PBEG) están en riesgo de desarrollar
anormalidades endocrinológicas :
* Disminuida sensibilidad a la hormona de
crecimiento (talla baja)
* Prematura o exagerada adrenarca

Fisiopatogenia
* Temprana y rápida progresión de la pubertad,
mayor HFE y HL, menor inhibina B (niñas con
mayor riego de enfermedad de ovarios
poliquìsticos y menarca prematura, 5-12 meses
más temprana y los niños con mayor
probabilidad de testículos no descendidos)
* Mayor probabilidad de desarrollar adiposidad
central, resistencia a la insulina y leptina,
síndrome metabólico, dislipidemia, diabetes y
enfermedad cardiovascular en su vida posterior
que los niños nacidos de peso normal

Mecànismos Endocrinológicos de la Regulación
del Peso Corporal y del Crecimiento:
* El hipotálamo es el centro regulador de la
homeostasis energética, ya que sus núcleos son
el órgano blanco de nutrientes como ácidos
grasos, glucosa y aminoácidos, péptidos
circulantes, incluyendo leptina, insulina,
hormonas intestinales como el péptido YY y la
grelina, cambios en los niveles circulantes de
estas señales metabólicas pueden disparar
potentes respuestas que afectan la ingesta de
alimentos y el gasto de energía

Mecànismos Endocrinológicos de la Regulación
del Peso Corporal y del Crecimiento:
* La insulina y la leptina juegan un papel clave
en la ingesta alimentaria y gasto de energía, ya
que los niveles de ambas son proporcionales a la
grasa corporal ya que interactúan con sus
respectivos receptores expresados en el núcleo
arcuato , un área clave hipotalámica cerebral
, la cual transmite señales periféricas de
regulación de peso a otras áreas cerebrales

* El principal fenotipo neuronal en la regulación
hipotalámica de la ingesta de energía y gasto
energético parece ser por la
proopiomelanocortina (POMC) y el
neuropèptido Y/péptido agouti-relacionado
(NPY/AgRP) producidos en neuronas que se
encuentran concentradas en el núcleo arcuato
* Adicionalmente una hormona estimulante α-
melanocito (α-MSH) un producto post-
traduccional de la prohormona POMC, es
también una neuropèptido clave de la
regulación del peso

* Otra región cerebral involucrada en la
homeostasis energètica es el núcleo ventromedial
el cual contiene neuronas con acido gama amino
butírico (GABA) ergico y el factor neurotròfico
derivado cerebral anorexigènico (BDNF), que es
importante para la neurotransmisión dependiente
de insulina y la regulación del sistema nervioso
autónomo salida del cerebro
* El núcleo paraventricular contiene una variedad
de péptidos supresores del apetito tales como el
factor liberador de corticotrofina (CRF) y la
hormona liberadora de tirotrofina (TRH) y así regula
la secreción endócrina periférica

*Existe una cercana relación entre el BDNF y la
leptina, por lo que este juega un importante
papel en la regulación del apetito
* En el neonato domina la regulación
neuropèptido Y (ergica)
* En el neonato domina la regulación
neuropèptido Y (ergica), así promoviendo al
parecer el balance energético positivo
necesario para el crecimiento, posteriormente
en el desarrollo el aporte del NPY disminuye
mientras que el de la melanocortina aumenta
* Estos cambios indican un “switch de desarrollo”
en la regulación del balance energético

Consecuencias del Retraso en el Crecimiento
Intrauterino Sobre la Composición Corporal:
- Esta bien establecido que el RCIU y peso bajo al
nacer (SGA), son asociados con incremento en
la proporción de obesidad, enfermedad
cardiaca coronaria e infarto en la vida de
adulto
- Los niños pueden compensar su pequeño peso
al nacer por un crecimiento de recuperación sí
después del nacimiento son expuestos a una
mejor nutrición, sin embargo un crecimiento
rápido agrava el riesgo de las enfermedades
descritas

Consecuencias del Retraso en el Crecimiento
Intrauterino Sobre la Composición Corporal:
- En RCIU inducido por carencia de adecuada
nutrición esta asociado con incrementado
riesgo de desarrollar reducida masa celular β y
diabetes tipo 2, esta reducción de la masa
celular β puede estar presente al nacer o
desarrollarse después durante la adolescencia,
la mayor expansión de esta masa celular toma
lugar en la segunda mitad del desarrollo
prenatal, por lo que se produce una deficiente
secreción de insulina posteriormente en la vida

*La mayor ingesta calórica con fórmulas lácteas
comparadas con el seno materno se ha
asociado con mayor riesgo de obesidad en la
vida posterior
* En modelos animales al comparar ratas con
peso normal y desnutridas se observo que la
proporción en la disposición de proteínas era
igual pero la aposición o acreción de grasa era
el doble, potencialmente causada por supresión
sostenida de la termogénesis y del gasto
energético

* El metabolismo ahorrador que lleva al catch-up
en la ganancia de peso, pero desproporcionada
acumulación de grasa esta caracterizada por la
resistencia a la leptina y a la insulina en el músculo
esquelético así como a la híper-sensibilidad a la
insulina por el tejido adiposo
* Estas alteraciones en el metabolismo de la
insulina y de la leptina permite la homeostasis de la
glicemia y la rápida reposición de las reservas
grasas, pero produce el riesgo de obesidad y
enfermedades cardiovasculares en particular en
el contexto de un estilo de vida occidentalizado
con escasa actividad física y alta ingesta de
dietas densamente energéticas ricas en grasas y
carbohidratos refinados

* Aunado al peso bajo para la edad gestacional
(SGA), incrementado peso al nacer, desnutrición
materna así como la obesidad materna y
diabetes mellitus han sido identificados como
factores de riesgo para consecuencias
metabólicas a largo plazo y obesidad en el niño
* En algunos estudios se ha asociado el aumento
de 1 kg en el peso promedio de un R/N de
término con un incremento en un 40% del riesgo
de ser obeso a la edad de 9-14 años, así como
una rápida y desproporcionada expansión de la
masa grasa en comparación a la masa magra
en niños nacidos con SGA en comparación con
niños con peso adecuado para edad
gestacional (AGA)

* También la adiposidad paterna y materna se
correlacionan con un mayor peso al nacer de sus
hijos, siendo de mayor fuerza de asociación la
adiposidad materna que la paterna, sugiriendo
que junto con los factores genéticos el medio
ambiente intrauterino juega un papel importante
en el desarrollo de obesidad posterior
* En la vida perinatal, la exposición al medio
ambiente metabólico alterado tiene
consecuencias en la programación de los circuitos
regulatorios de energía de la descendencia

*En ratas la inducción exógena de
hiperleptinemia durante los primeros 10 días de
vida llevo a resistencia a la leptina en la edad
adulta y fue asociada a la disminución de la
expresión del receptor de leptina hipotalámico y
una incrementada expresión de la SOCS-3, un
regulador de la señalización de leptina que
media la resistencia a la leptina

* La subnutrición prenatal tiene consecuencias
metabólicas a largo plazo resultando en
incremento de la grasa corporal total así como
elevada concentración de leptina y triglicéridos
plasmáticos, hiperfagia, incrementados niveles
del NPY y reducida expresión del transductor de
señales y activador de transcriptor 3 (STAT3), un
efector de la POMC

* La adaptación permite al feto sobrevivir en una
limitada fuerza medio ambiental limitada
energéticamente, involucrando la
reprogramación de las funciones mitocondriales
como expedidor energético que están
disminuidas. Y el RCIU en animales exhiben
marcada resistencia a la insulina
tempranamente en su vida

* Disminución en la oxidación del piruvato,
glutamato, succinato y α-cetoglutarato se ha
encontrado en las mitocondrias aisladas del
hígado de cachorros con RCIU antes de la
instalación de la diabetes
* En contraste también el exceso de nutrientes
lleva al riesgo del establecimiento de cambios
homeostáticos energéticos, llevando a
inapropiada percepción de hambre o inanición

* Incrementada exposición a nutrientes puede
llevar a inflamación celular en el hipotálamo
activando el señalamiento del factor nuclear κB
(NF κB) y llevando a resistencia a la insulina y
leptina central y alterando la saciedad
resultando en obesidad
*Ratones expuestos a temprana sobre nutrición
postnatal exhibieron resistencia a la insulina y
leptina así como a una elevada propensión al
desarrollo de obesidad después de la exposición
a una dieta alta en grasas, estos mecanismos
pueden explicar el incrementado riesgo de
desarrollar obesidad en niños nacidos con SGA

* Una vez que la obesidad esta instalada las vías
regulatorias del peso llegan a estar aún más
alteradas lo cual perpetua la ingesta calórica
excesiva y la ganancia de peso

* Se ha encontrado que en niños obesos la
fisiología alterada de las hormonas
reguladoras del apetito pueden ser
encontradas aún antes de que los cambios
de los niveles de glicemia ocurran,
incluyendo una exagerada elevación de la
insulina, aumento romo de la hormona de la
saciedad PYY y una disminución roma de la
grelina, hormona del hambre, después de
una carga oral de glucosa en niños obesos
versus niños delgados

* El crecimiento humano esta regulado por la
hormona de crecimiento, la insulina, el factor de
crecimiento parecido a la insulina (IGF)-1 y
particularmente durante la vida fetal el IGF-II. El
peso al nacimiento es un fuerte predictor de
crecimiento durante el primer año de vida
* En un estudio de estos autores encontraron que
gemelos con síndrome de transfusión gemelo-
gemelo, encontraron que el IGF-1, la proteína
fijadora IGF2 (IGFBP-2), IGF-II, adiponectina, leptina
y grelina (en cordón umbilical), estaban asociadas
con el peso al nacer y con el crecimiento
postnatal en gemelos monocigotos con peso
diferente. Identificando al IGF-1 como un buen
indicador de crecimiento fetal

* También encontraron que el peso al nacimiento
se correlaciona positivamente con el IGF-1 pero
negativamente con la IGFBP2
* Investigaron también los péptidos que juegan un
papel importante en la homeostasis energética al
nacimiento y después de 1 año, los niveles de
adiponectina estaban reducidos en los niños con
SGA, la grelina tuvo un fuerte valor pronóstico para
el catch-up del crecimiento (p=0.0035) y el
aumento en el perímetro cefálico estuvo
significativamente correlacionado al aumento del
IGF-1 (p < 0.01) así como con el aumento en la
leptina (p<0.01), una hormona que juega un papel
crítico en el desarrollo neuronal y conexiones
intrahipotalamicas y su maduración

* La leptina, hormona inhibidora del apetito,
estimula la secreción de la hormona liberadora
de gonadotrofina (GnRH), un factor permisivo en
la instalación de la pubertad de los mamíferos y
potencialmente de la menarca, así como los
niveles de GnRH y HL dependen de una
acumulación crítica de masa grasa como
fuente para el inicio de la vida reproductiva de
la mujer. Mientras que el NPY, neuropèptido
orexigènico, inhibe la instalación de la pubertad

*Esto puede explicar porque el incremento de
adiposidad, como en niñas nacidas con SGA,
puede estar asociado con una edad más joven
o menor de presentación de la menarca (vía
incremento de la leptina), así como la
deficiencia de leptina retrasa la maduración
puberal debido a niveles bajos de LH, pudiendo
ser corregido esto con tratamiento de leptina

* Filogenéticamente se ha mostrado que la
GnRH y la hormona adipocinètica comparten
una señalización común en el origen de la
evolución
* También la instalación de la pubertad es
influenciada por complejas redes regulatorias de
genes (poligènica)
* Por lo que las niñas que tienen sobrepeso
presentan su pubertad a edades más tempranas

* La talla final del adulto depende del crecimiento
en las etapas críticas del crecimiento, la mayoría
de los adultos con talla baja son el resultado de un
crecimiento subnormal en múltiples fases, tales
como retardo en crecimiento intrauterino y en
etapas tempranas de la vida, aunque los
mecanismo aún no se han determinado, se ha
mostrado que la nutrición en la etapa postnatal
temprana tiene profundos efectos sobre la función
somatotròpica en los ratones
* En ratas ha sido demostrado que la
programación metabólica inducida por el RCIU
causa cambios en la acetilación de las histonas en
la región promotora del IGF-1

*La disrupción de la impronta en el cromosoma
11p15 resulta en dos desordenes de crecimiento
fetal con fenotipos opuestos: el Sx de Beckwith-
Wiedemann (fenotipo obesogènico) y el de Silver-
Russell (fenotipo de falla para crecer/talla
baja), en ambos hay defecto en la impronta IGF-2
, lo cuál son dos clásicos ejemplos de impronta o
impresión genética
* La exposición en la vida temprana a disruptores
químicos endócrinos pueden programar la
fisiología metabólica a través del mecanismo de
los PPARγ (los PPAR α, δ y γ regulan la
adipogènesis en el cuerpo, individuos con ciertas
variantes de PPARγ muestran obesidad y
sensibilidad a la insulina mientras que otros tienen
baja masa corporal

GENOTIPO HEREDADO
Medio ambiente prenatal Medio ambiente postnatal
EPIGENOTIPO
Control hormonal/enzimatico
Cambios mùltiples que permiten alta plasticidad del metaboloma
F
E CRECIMIENTO
N
O GANANCIA DE PESO
T
I MADURACION SEXUAL
P
O
Crecimiento Fetal Infancia Niñez Adolescencia

* Estudios epidemiológicos humanos deberían
incorporar factores etiológicos múltiples
incluyendo nutrición así como exposición a
químicos medioambientales
* Hay una gran superposición entre los
mecanismos neuroendocrinos en la regulación
del crecimiento, homeostasis energètica y
pubertad
* La subnutrición fetal esta acompañada por
cambios de secreción hormonal y epigeneticos
resultando en un fenotipo ahorrador

* Esta adaptación puede ser inapropiada para las
condiciones medioambientales postnatales
resultando en acumulación de grasa corporal y
alteración en el crecimiento y maduración sexual,
así como desarrollo de obesidad y enfermedad
cardiovascular posteriormente en la vida
* El rápido catch-up del crecimiento obesogènico
puede originarse desde la programación
metabólica pre y postnatal temprana, de puntos
de ajuste resultantes en resistencia a la insulina y
leptina

* El crecimiento, homeostasis energètica y
maduración sexual son regulados por hormonas,
genes y epigenètica y son susceptibles a
alteraciones debidas a factores ambientales,
incluyendo químicos desorganizadores
endócrinos
* Las vías regulatorias se sobreponen entre los
mecànismos neuroendocrinos que regulan la
homeostasis energética y la instalación de la
pubertad, pueden explicar porque el RCIU
afecta no solo el crecimiento postnatal y la
ganancia de peso sino también la instalación de
la pubertad

* Mecànismos exactos que unen los factores
nutricionales y químicos ambientales con
funciones epigenèticas y neuroendocrinas son
grandemente desconocidos
* En suma la identificación de factores de riesgo
que promueven programas metabólicos
aberrantes, requieren desarrollar estrategias
preventivas nuevas
* Por ejemplo, es aún desconocido cual debería
de ser la trayectoria óptima para la ganancia de
peso y talla en niños nacidos con SGA, para
prevenir efectos perjudiciales en la vida posterior
(rápido versus crecimiento catch-up “controlado”
y ganancia de peso)

*Futuras investigaciones deberían de incluir
modelos complejos de análisis de patrones de
crecimiento humano y también de potencial
programación metabólica, utilizando enfoques
de alto rendimiento genético y epigenètico así
como sistemas biológicos y de enfoque
metabolomico
* La mayoría de los casos de balance
energético alterado parecen ser el resultado de
una combinación de factores genéticos,
epigenèticos y medio ambientales

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