12. Wat is de classificatie van CNS? Stage GFR Description 1 90+ Normal kidney function but urine or other abnormalities may point to kidney disease 2 60-89 Mildly reduced kidney function, but urine or other abnormalities may point to kidney disease 3 30-59 Moderately reduced kidney function 4 15-29 Severely reduced kidney function 5 14 or less Very severe, or endstage kidney failure
95. TREAT: Darbepoietine versus placebo N Engl J Med 2009; 361:2019-2032 End point Darbepoetin alfa (%) Placebo (%) p End stage renal disease or death 32.4 30.5 0.29 Cardiovascular events or death 31.4 29.7 0.41 All-cause death 20.5 19.5 0.48 MI 6.2 6.4 0.73 Heart failure 10.2 11.3 0.24 Stroke 5.0 2.6 <0.001
111. CKD-Mineral Bone Disease Calcification 1,2 Secondary Hyperparathyroidism 4 Bone Disease 1 Laboratory Abnormalities 1-3,5
112. Pathofysiologie fosfaathuishouding Reduced kidney mass Adapted from Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol . 2009;5(1):24-33. Serum P P excretion PTH secretion Serum Ca Serum P P absorption Ca absorption FGF-23 secretion 1,25(OH) 2 D 3 P reabsorption
113. FGF-23 en fosfaat homeostase Serum Phosphorous Adapted from Stubbs J, et al. Semin Dial. 2007;20:302-308. 1,25(OH) 2 D 3 P reabsorption Kidney FGF-23 P excretion in urine Bone
Deze nascholingsactiviteit gaat over hypertensie en chronische nierinsufficiëntie (CNI). Het leerdoel is om aan de hand van een ziektegeschiedenis u meer inzicht te verschaffen over de pathofysiologie van hypertensie en CNI om op basis daarvan de juiste patiëntengroepen te screenen en optimaal te behandelen met leefregels en farmacotherapie.
De nieuwe inzichten over de rol van nier in het ontstaan en onderhouden van hypertensie wordt gedemonstreerd aan de hand van de klinische presentatie van een oudere man met hypertensie en cardiovasculair lijden. Patiënten met hypertensie en vaatlijden hebben een verhoogd risico op CNI zodat screening hierop is geïndiceerd. De screening bestaat uit urineonderzoek op albuminurie en het inschatten van de nierfunctie door het uitrekenen van de Cockcroft of de MDRD klaring. Bij aanwezigheid van CNI moet de onderliggende oorzaak worden nagegaan. De meest voorkomende nierziektes zijn diabetische nefropathie, nefrosclerose en chronische glomerulonefritis, zoals IgA nefropathie. Nefrosclerose is een multifactoriële aandoening waarbij hypertensie een belangrijke rol speelt. Inzicht in de pathofysiologie van hypertensie bij CNI stuurt de behandeling aan, die gebaseerd is op zoutbeperking, diuretica en blokkade van het RAAS. Tot slot wordt ingegaan op de rol van vitamine D deficiëntie en hyperurikemie in het ontstaat van hypertensie en cardiovasculaire schade.
Allereerst wordt de ziektegeschiedenis gepresenteerd van een 69 jarige man die al jarenlang bekend is met hypertensie bij wie CNI wordt vastgesteld.
Het gaat om patiënt V. die geboren is in 1937. Sinds 1980 is hij al bekend bij de huisarts met hypertensie. De verhoogde bloeddruk is dus al op middelbare leeftijd vastgesteld. Aanvankelijk is hij behandeld met een bètablokker. Geleidelijk is de medicatie uitgebreid met een calciumblokker en een ACE-remmer. Sinds 1998 maakte hij een aantal malen een jichtaanval door, telkens behandeld met de NSAID naprosyne. In 1987 heeft hij een klein hartinfarct doorgemaakt en in 1995 kreeg hij een broekprothese wegens een aneurysma van de aorta. Als secundaire preventie gebruikt hij ascal en een statine. Hij rookt nog steeds, minder dan vroeger.
Voor zijn lengte heeft hij een redelijk normaal gewicht en buikomvang. Ondanks de medicatie heeft hij een systolische hypertensie. De lage pols wijst op gebruik van de bètablokker. Hart en longen zijn normaal. De souffles passen bij het bekende perifeer vaatlijden. Het laboratoriumonderzoek laat een lichte normocytaire anemie wat al doet denken aan de aanwezigheid van een gestoorde nierfunctie. Het creatininegehalte is inderdaad voor de leeftijd en spiermassa aan de hoge kant. Een creatinine boven de 110 umol/l betekent vrijwel zeker het bestaan van nierfunctieverlies. Gezien de normale natriumconcentratie is de osmoregulatie intact. Het kaliumgehalte is ondanks de ace-remming normaal. Zonder gebruik van een diuretica is het urinezuur toch verhoogd, wat een goede verklaring is voor de eerder doorgemaakte jichtaanvallen. Met een statine is het LDL cholesterol mooi laag. De urine teststrook laat 2+ eiwit zien, wat past bij macroalbuminurie. De negatieve Hb uitslag maakt de aanwezigheid van erytrocyturie en daarmee het bestaan van een glomerulonefritis minder waarschijnlijk.
Deze patiënt is gericht gescreend op CNI. Hoe gaat dat?
Het verhoogde creatinine gehalte wees al op het bestaan van nierfunctieverlies. Pas in 2002 is een definitie van chronische nierinsufficientie (CNI) opgesteld. CNI wordt gedefinieerd als nierschade en/of een verminderde nierfunctie die gedurende meer dan drie maanden bestaat. De albuminurie is daarbij te beschouwen als een uiting van nierschade. Onafhankelijk van de nierfunctie is op grond van deze manifestatie sprake van CNI. Een GFR of klaring < 60 ml/min is ook een criterium voor CNI. De vraag is of bij een creatinine concentratie van 124 umol/l de klaring lager uitpakt dan 60 ml/min. We gaan eerst bespreken wie gescreend dient te worden op CNI en met welke methode dat uitgevoerd moet worden
Screening op CNI bestaat uit drie vragen die om een antwoord vragen. Behoort de patiënt tot een risicogroep voor CNI? Is er sprake van nierschade? Wat is de nierfunctie?
Nierschade wordt geëvalueerd met urine onderzoek. Dit kan beginnen met een urineportie. De teststrook is bedoeld voor het opsporen van hemoglobine, leukocyten en albumine (>200 mg/l). Bij aanwezigheid van hemoglobine of leukocyten moet een sediment beoordeeld worden op aanwezigheid van erytrocyten(cilinders), leukocyten(cilinders) en bacteriën. Het bepalen van de albumine/creatinine ratio (ACR) in een willekeurige urineportie is aangewezen om, gecorrigeerd voor de mate van concentratie, kleine hoeveelheden albumine onder de detectiegrens van de teststrip op te sporen. Albuminurie wordt gedefinieerd als een AC ratio boven 2 mg/mmol of een albumine concentratie > 20 mg/l en kan bij persisteren onafhankelijk van de nierfunctie beschouwd worden als een vroege uiting van CNI*. * KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease
Met behulp van een teststrook kan goed gescreend worden op de aanwezigheid van (macro)albuminurie, hemoglobine en leukocyten. Bij patiënten met diabetes, hypertensie en hart- en vaatziekten wordt aanbevolen te screenen op kleine hoeveelheden albumine onder de detectiegrens van de teststrook, microalbuminurie genoemd. Dit kan met het bepalen van een albumine/creatinine ratio in een urineportie om te corrigeren voor de mate van verdunning. Microalbuminurie wordt gedefinieerd als 30-300 mg albumine per 24 uur of een albumine concentratie van 30-300 mg/l of een albumine/creatinine ratio van 3-30 mg/mmol in een portie. Normaal zit er vrijwel geen albumine in de urine. Een albumine concentratie boven de 20 mg/l of een A/C ratio boven de 2 mg/mmol is daarom al pathologisch en kan albuminurie worden genoemd. .
Omdat de urine van gezonde mensen nauwelijks eiwit bevat wordt meestal aangenomen dat het glomerulaire filter de passage van eiwit volledig tegenhoudt. Klein moleculaire eiwitten maar ook in enige mate albumine worden echter wel gefiltreerd maar vervolgens opgenomen en afgebroken door de proximale tubuluscellen. Microalbuminurie kan ontstaan bij een hoge intraglomerulaire druk, een toegenomen permeabiliteit van het filter of een gestoorde tubulaire terugresorptie. Door renale autoregulatie wordt normaal voorkomen dat een verhoogde systemische bloeddruk doorwerkt in een verhoogde intraglomerulaire druk. Persisterende hypertensie, hyperglycemie of hyperurikemie kan deze autoregulatie verstoren waardoor glomerulaire hypertensie ontstaat. Hierdoor kan ook schade ontstaan aan de glomerulaire basaal membraan waardoor de permeabiliteit voor albumine toeneemt. De extra gefiltreerde hoeveelheid albumine kan tot op zekere hoogte verwerkt worden door de proximale tubuluscellen. Wanneer de maximale tubulaire terugresorptie overschreden wordt komt albumine in de urine terecht. Endotheeldysfunctie van de peritubulaire capillarien kan de albumine terugresoprtie verstoren waardoor albuminurie ontstaat.
Om een indruk van de nierfunctie te krijgen bepaalt men in de regel het serum ureum en creatinine gehalte. Deze indices zijn echter niet geschikt voor het schatten van de GFR. Het ureum is namelijk ook erg afhankelijk van dieet, metabolisme en vullingtoestand; het creatinine van leeftijd, geslacht en vooral de spiermassa. Als alleen deze parameters worden gebruikt wordt de nierfunctie fors overschat, vooral bij ouderen, vrouwen en chronisch zieken. De creatinine klaring is een betere maat voor de GFR en kan geschat worden met de Cockcroft formule: (140-leeftijd x gewicht)/serum creatinine x 1.2(mannen). Door het aandeel van leeftijd en gewicht in de formule wordt de nierfunctie enigszins onderschat bij magere 70 plussers en overschat bij zeer zware mensen. Voor de endogene creatinine klaring, is een betrouwbare 24-uurs verzameling van urine nodig. De totale hoeveelheid creatinine hierin (mmol) moet vermenigvuldigd worden met 700 en vervolgens gedeeld worden door het serum creatinine gehalte (µmol/l). De normale GFR bedraagt gemiddeld ongeveer 100 ml/min bij vrouwen en 120 ml/min bij mannen. Steeds meer laboratoria rapporteren de MDRD klaring (186 x (serumcreatinine x 0.0113)-1.154 x (leeftijd)-0.203 x 0.742(vrouw) x 1.210 (negroïd)) standaard naast het serum creatinine om de GFR te beoordelen. MDRD staat voor Modification of Diet in Renal Disease, een grote studie in patiënten met CNI waarin deze formule is gevalideerd. De MDRD klaring onderschat de GFR in het normale gebied.
209,000 US veterans Mean FU 3.2 yr 47% >75yr NB Absolute numbers in elderly group will be higher
Patient V heeft door hypertensie, hartinfarct en aneurysma een verhoogd risico op CNI. Jicht zou ook aanleiding moeten zijn voor onderzoek naar albuminurie en nierfunctie. Op basis van de teststrook kan al geconcludeerd worden dat er sprake is van macroalbuminurie. Dit werd bevestigd door een kwantitatieve bepaling in een urineportie en de 24 uurs urine. Het herhaald bepalen van de serum creatinine concentratie blijft zeer belangrijk om het beloop van de nierfunctie te vervolgen. De stijging van 104 naar 124umol/l bij deze patiënt is een sterk argument voor de aanwezigheid van een nierziekte. De cockcroftklaring die de creatinineklaring inschat is net boven de 60 ml/min, maar de MDRD klaring als maat voor de GFR bedraagt 53 ml/min. Een betrouwbare 24 uurs urineverzameling is nodig voor het berekenen van de endogene creatinine klaring: 10.3 x 700 / 124 = 58 ml/min, duidelijk te laag. Onafhankelijk van nierschade en leeftijd is er sprake van CNI bij een klaring (GFR) < 60 ml/min, wanneer meer dan de helft van de nierfunctie verloren is gegaan. Belangrijk is de bewustwording dat klaring de beste maat is voor de nierfunctie . Anderzijds betekent een licht verlaagde nierfunctie niet altijd dat een nierziekte aanwezig is.
De MDRD klaring is bepalend voor de classificatie. 53 ml/min betekent CNI stadium 3. Door het risicoprofiel, de creatinine stijging en de proteïnurie is er klinisch ook echt sprake van CNI op basis van een nierziekte. Dit patroon staat, nogmaals gezegd, in schril contrast met patiënten waarbij de MDRD klaring onder de 60 ml/min uitvalt, maar zonder risicofactoren, creatinine stijging of tekenen van nierschade. Dit wordt nogal eens gezien bij oudere vrouwen. Met deze gegevens zou het onterecht zijn om van CNI te spreken. Bij twijfel kan een endogene creatinine klaring bepaald worden en het creatinine beloop gevolgd worden. Patiënten met een klaring < 30 ml/min dienen verwezen te worden. Nierfalen heeft de term (pre)terminale nierinsufficiëntie vervangen en is bedoeld voor patiënten met een klaring < 15 ml/min en nierfunctievervangende behandeling
De primaire focus op de behandeling van hypertensie is gerechtvaardigd om de volgende redenen. Hypertensie speelt een sleutelrol in het ontstaan en onderhouden van nefroangioslerose. Andere factoren zijn hoge leeftijd, mannelijk geslacht, roken en hyperurikemie. Hypertensie is te beschouwen als een progressiefactor. Dat wil zeggen dat hypertensie onafhankelijk van de onderliggende ziekte bijdraagt aan verder nierfunctieverlies. Andere progressiefactoren die bij deze patiënt aangepakt kunnen worden zijn proteïnurie, roken en dyslipidemie. Hypertensie is in feite ook een complicatie van CNI als gevolg van zoutretentie, renale activatie van RAAS en symphaticus, hyperurikemie en vitamine D deficiëntie. Hypertensie draagt bij aan het versneld optreden van hart- en vaatziekten.
Hoe is het zo ver kunnen komen. Om deze vraag te beantwoorden moeten we begrijpen hoe hypertensie bij deze patiënt ontstaan is.
Nefroslerose is een multifactorieel bepaalde aandoening. Naast de hypertensie speelt het roken en de hyperurikemie bij deze patiënt een rol bij het progressief nierfunctieverlies. Het ziektescript omvat klinisch een geleidelijk nierfunctieverlies met geringe proteïnurie en het ontbreken van sedimentsafwijkingen. Echografie toont vaal wat kleinere nieren met een afwezige corticomedullaire differentiatie als uiting van fibrosering. Een nierbiopt heeft geen therapeutische consequenties maar zou lichtmicroscopisch een beeld laten zien van arteriolosclerose, arteriolaire hyalinose, glomerulosclerose, tubulusatrofie en interstitiële fibrose. Deze patiënten hebben ook een grote kans op een enkel of dubbelzijdige a. renalis stenose. Hier moet onderzoek naar verricht worden bij progressief nierfunctieverlies onder optimale antihypertensieve behandeling inclusief RAAS remmers.
Hoe is het zo ver kunnen komen. Om deze vraag te beantwoorden moeten we begrijpen hoe hypertensie bij deze patiënt ontstaan is.
Among important, potentially modifiable risk factors for the development of ESRD are hypertension, hyperglycaemia, and smoking. 1 The prevalence of ESRD increases progressively with increasing blood pressure (from 1.9-fold greater prevalence in patients with high-normal, to a 22.1-fold higher risk in patients with Stage 4 hypertension [SBP/DBP ≥210/120 mmHg]). 2 In a study of 102 patients with type 2 diabetes and microalbuminuria or macroproteinuria, those in the top quartile of glycosylated haemoglobin had a significantly greater decline in GFR, whereas those in the bottom half of the range were at significantly reduced risk. 3 Smoking status is an important risk factors for the development of kidney disease. Every 10-year increment in age is associated with a 2.4-fold increase in risk of developing chronic kidney disease, and smoking is associated with a 1.4-fold increase in risk. 4 Strippoli GF, Di Paolo S, Cincione R et al. Clinical and therapeutic aspects of diabetic nephropathy. J Nephrol 2003;16(4):487–499. Klag MJ, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996;334:13 – 18. Nosadini R, et al. Course of renal function in type 2 diabetic patients with abnormalities of albumin excretion rate. Diabetes 2000;49:476–484. Fox CS, et al . Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA 2004;291:844 – 850.
Op basis van de pathofysiologie van hypertensie bij CNI kan het therapeutisch actieplan worden uitgewerkt. Wat zijn de behandeldoelen? Welke gedragsverandering wordt nagestreefd? Welke medicatie wordt ingezet?
Hypertensie ontstaat door een combinatie van aanleg en omgevingsfactoren. Aanleg kan verklaard worden door polygenetische predispositie, maar ook door een laag aantal aangelegde nefronen. Mede onder invloed van omgevingsfactoren als hyperurikemie, roken en overgewicht zijn de nieren vroeg in het beloop aangedaan, zij het subklinisch. Het gaat vooral om arteriolosclerose en influx van mononucleairen als uiting van inflammatie. Dit gaat gepaard met zoutretentie en activatie van de sympaticus en RAAS. In deze situatie kunnen metabole factoren als overgewicht, inactiviteit en zout de verhoogde bloeddruk onderhouden. Naarmate de bloedvaten zijn aangedaan neemt door toenemende vaatstijfheid de systolische bloeddruk en polsdruk toe.
Leefregels spelen een niet te onderschatten rol bij de behandeling van hypertensie. In feite gaat het om gedrag dat al van jongs af aan aangeleerd moet worden om de last van ziekte en medicatie later in het leven te voorkomen. Het normale westerse dieet bevat veel zout. Gemiddeld eet de Nederlander zo’n negen gram zout per dag. Dit is 3600 milligram of 150 mmol natrium. Ook niet-hartige producten, denk aan kant- en klaar maaltijden, kunnen veel zout bevatten. De zoutinname correleert sterk met de hoeveelheid genuttigde calorieën per dag. Vooral bij chronische nierinsufficiëntie is de bloeddruk zout-gevoelig. Deze grafiek toont het sterke effect van een matige en haalbare zoutbeperking van 6 g per dag. De gemiddelde systolische bloeddruk daalt met 5 mmHg. Dat betekent dat sommige patiënten nog sterker van deze maatregel profiteren. Zoutbeperking vraagt om geduld. Het kan enkele weken tot maanden duren voordat de perifere weerstand gedaald is.
Alle in Nederland geregistreerde bloeddrukverlagende geneesmiddelen hebben gemiddeld een vergelijkbaar bloeddrukverlagend effect. Bij de keuze voor een specifiek middel wordt met name rekening gehouden met de comorbiditeit, specifieke kenmerken van de patient en voorgaande ervaringen van de patiënt met bloeddrukverlagende middelen en verder uiteraard met potentiële bijwerkingen, interacties en contra-indicaties. Bij gelijkwaardige alternatieven dienen ook de kosten van het geneesmiddel bij de keuze betrokken te worden
Bij het gebruik van thiazides is de veronderstelling ontstaan dat een zeer lage dosis voldoende is. De doseringen zijn ten opzicht van vroeger vooral verlaagd om bijwerkingen als hypokaliemie te voorkomen. Deze studie in patiënten met hypertensie laat, weliswaar in combinatie met een angiotensine II antagonist, het sterkere bloeddrukverlagende effect zien van HCT 25 mg ten opzichte van 12.5 mg. Een andere studie laat zien dat de combinatie van HCT met een angiotensine II antagonist een gunstig effect heeft op de kaliumspiegels.
Thiazides verlagen initieel de bloeddruk door een het creëren van een negatieve zoutbalans. Door aanpassingen van het nefron herstelt de zoutbalans binnen een week. Het anti-hypertensieve effect blijft vervolgens bestaan doordat het extracellulair volume op een lager nivo blijft en de perifere weerstand geleidelijk daalt. Vooral bij oudere vrouwen bestaat het risico op hyponatriemie door een gestoorde verdunning van de urine en hypokaliemie bij een lage spiermassa. Het urinezuur zou enigszins kunnen stijgen. Het risico op jicht is echter beperkt. Daarnaast kan monotherapie met een thiazide de bloedsuikers enigszins verhogen, vooral als hiervoor aanleg bestaat of bij hypokaliemie. Ondermeer uit de ALLHAT studie werd duidelijk dat thiazides gepaard gaan met denovo diabetes, een fenomeen ook bekend bij beta-blokkers. Deze metabole bijwerkingen doen voor een deel de gunstige effecten van de bloeddrukverlaging teniet, maar kunnen grotendeels voorkomen worden door leefregels en de combinatie met RAAS blokkers.
Primaire combinatietherapie van thiazide en RAAS-blokker is aangewezen bij een systolische bloeddruk > 160 mm Hg of albuminurie. Hiervoor zijn zowel ACE-remmers als angiotensine II-antagonisten (AIIA) geschikt, mits voldoende hoog gedoseerd. Deze studie demonstreert het belang van een voldoende hoge dosering. Een combinatie van 300 mg irbesartan en 25 mg hydrochloorthiazide gaf een gemiddelde systolische bloeddruk reductie van meer dan 30 mmHg.
Een belangrijk voordeel van deze voldoende hoge dosering is de 24 uurs dekking. Deze eigenschap kan gemeten worden door de bloedrukreductie in het 23 ste uur na inname te delen op de maximale bloeddrukratio. Deze trough to peak ratio hoort minimaal 66% te zijn voor een eenmaal daagse dosering. In deze studie in 57 patienten met essentiele hypertensie met irbesartan 300 mg en 25 mg hydrochloorthiazide bedraagt deze ratio 92%. Vooral non-dippers, dwz patiënten zonder een adequate fysiologische bloeddrukdaling ‘s nachts, hebben baat van dit langdurige effect.
Bij het niet behalen van de streefwaarden voor bloeddruk of proteïnurie wordt combinatietherapie steeds vaker toegepast. Een nuttig effect van toevoeging van een AIIA aan een ACE-remmer is te verklaren doordat vooral in een proinflammatoir milieu ook via andere enzymen (chymase) angiotensine II wordt gevormd (zie figuur). Een nuttig effect van toevoeging van een ACE-remmer aan een AIIA is te verklaren doordat via negatieve feedback hoge angiotensine II spiegel mogelijk negatieve effecten kan sorteren via de AT2 receptor. Bovendien wordt bradykinine minder afgebroken. Bradykinine kan de bloeddruk verlagen door vasodilatatie. Een nuttig effect van toevoeging van een aldosteron-antagonist aan een ACE-remmer of een AIIA is te verklaren door het diuretische effect, maar ook door de remming van de fibrotische effecten van aldosteron op weefselniveau.
At 2 years follow-up, estimated glomerular filtration rate (eGFR, expressed as mL/min per 1.73 m[2]) decreased less with ramipril (-1.96) than with telmisartan (-3.05) or with combination therapy (-5.12; P < 0.0001 for both telmisartan and combination vs ramipril). ONTARGET: Decline in eGFR with ramipril, telmisartan, and combination
In de ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) arm werd in 1411 van de ruim 19000 patiënten een lage dosis (25-50 mg) spironolacton ingezet als vierde lijns antihypertensivum. De systolische bloeddruk daalde in die groep met gemiddeld 21 mm Hg. Dit effect was onafhankelijk van het gebruik van thiazides of ACE-remmer. De kaliumconcentratie steeg van gemiddeld 4.1 naar 4.5 mmol/l, vooral bij de patiënten met een goede bloeddrukrespons op spironolacton. Naast hyperkaliemie krijgen sommige manlijke patiënten last van gynaecomastie, een bijwerking die niet gezien wordt bij eplerenone (R/Inspra), een selectieve aldosteron-antagonist. Eerdere studies gaven aan dat de meerwaarde van combinatietherapie vooral te zien is bij een sterkere ‘aldosteron escape’.
Het resultaat telt. Al te vaak is patiënt en arts tevreden met een half resultaat. Het uiteindelijke resultaat is beter als de behandeldoelen goed nagestreefd en met de patiënt gecommuniceerd worden. Door opgedane positieve ervaring met de kracht van de multifactoriele multidisciplinaire aanpak zal het vertrouwen in de potentiële slagkracht toenemen. Geleidelijk aan kan het accent dan steeds meer proactief bij preventie komen te liggen Een systolische bloeddruk beneden de 140 mmHg en een albumine/creatinine ratio < 3 mg/mmol zijn de sleutels voor succesvolle cardiovasculaire en renale protectie.
Op basis van de pathofysiologie van hypertensie bij CNI kan het therapeutisch actieplan worden uitgewerkt. Wat zijn de behandeldoelen? Welke gedragsverandering wordt nagestreefd? Welke medicatie wordt ingezet?
In Groningen is de Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease (PREVEND) studie opgezet. Hierbij is de volwassen bevolking gescreend op de aanwezigheid van albuminurie of een gestoorde nierfunctie. 8592 personen deden mee aan de screening en werden vier jaar vervolgd. Macroalbuminurie (>300 mg/24 uur), erytrocyturie en een gestoorde nierfunctie was aanwezig in 134, 128 en 103 personen met weinig overlap. Zowel macroalbuminurie (RR 2.6 [1.1 to 6.0])) als een gestoorde nierfunctie (3.4 [1.5 to 8.0]) voorspelt het optreden van hart- en vaatziekten. De grafiek laat zien dat macroalbuminurie de beste voorspeller is voor nierfunctieverlies (–7.2 ml/min per 1.73 m2 in 4 jaar). D e prevalentie van micro/macroalbuminurie in de PREVEND studie was 7,2%. Op de 200 mensen was er sprake van één persoon met macroalbuminurie en dertien personen met microalbuminurie.
De zoutinname heeft niet alleen te maken met bloeddruk maar ook met proteïnurie. Meer albuminurie bij een dieet met overmatig zout. Omgekeerd is een zoutbeperkt dieet een onderschatte maatregel om de albuminurie te verlagen. Deze grafiek laat zien dat bij patiënten met een nierziekte een zoutbeperkt dieet even effectief als het toedienen van hydrochloorthiazide. Reductie van proteïnurie verbeterd de renale en cardiovasculaire prognose Voor elke patiënt met albuminurie is een combinatie van zoutbeperking en hydrochloorthiazide aangewezen voor een langdurig resultaat. Het is van belang dat de patiënt zo vroeg mogelijk in het beloop met deze gedragsverandering begint. De smaak went vrij snel aan een dieet met weinig zout.
In patients receiving losartan 100 mg once-daily and optimal antihypertensive therapy, addition of aliskiren provided greater reductions in urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) from baseline compared with placebo. The reduction in UACR from baseline with aliskiren was evident after 4-weeks’ treatment and was maintained throughout the study. In the aliskiren group, patients received aliskiren 150 mg from Week 0 to Week 12, followed by aliskiren 300 mg from Week 12 to Week 24. As blood pressure (BP) was similar in the aliskiren and placebo groups throughout the study, the effect of aliskiren on UACR is likely to be independent of the level of BP control. Reference Parving H-H, Lewis, JB, Lewis, EJ, Hollenberg NK. Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Oral presentation at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 4 November 2007.
Een gestoorde bradykinine afbraak is verantwoordelijk voor prikkelhoest en angioedeem. Dit wordt gezien bij ACE-remmers, maar soms ook bij AII antagonisten. Bijwerkingen als hypotensie, nierfunctieverlies en hyperkaliemie komen door remming van het angiotensine II effect. Dit treedt vooral op bij patiënten met al bestaande hart- en nierinsufficiëntie. Bij deze herkenbare groep is het verstandig te starten met een lage dosis en de nierfunctie en het kalium binnen een week te controleren en verder te vervolgen. Een creatinine stijging die niet progressief is kan geaccepteerd worden. Als de nierfunctie bij een adequate bloeddrukdaling wel progressief achteruit loopt moet gedacht worden aan een a. renalis stenose. Een acute nierinsufficientie treedt meestal op in het kader van ondervullingssituatie, bijvoorbeeld een gastroenteritis of bij gebruik van NSAID’s, en doorgebruiken van de RAAS blokker. Bij hoge dosis RAAS blokker, vooral spironolacton en een gestoorde nierfunctie kan een levensgevaarlijke hyperkaliemie ontstaan. Hyperkaliemie kan grotendeels voorkomen worden door de combinatie met diuretica en te letten op dieet en interacties met andere geneesmiddelen. RAAS blokkers zijn tot slot gecontraindiceerd bij zwangerschap vanwege het optreden van ernstige congenitale afwijkingen. Patiënten educatie door arts en apotheker is cruciaal om goed met deze bijwerkingen om te gaan.
Urinezuur
Naast hart- en vaatziekten worden de ziektegeschiedenis van patient V. gekenmerkt door jichtaanvallen en hyperurikemie. Niet toevallig. Jicht is een veel voorkomende manifestatie van CNI en moet bij elke patiënt aanleiding zijn om te screenen op CNI. Urinezuur is het eindproduct van het purine metabolisme en wordt in de lever geproduceerd door het enzym xanthine oxidase uit (hypo)xanthine, degradatieproducten van de purine nucletotiden. Daarnaast ontstaat urinezuur door afbraak van purine en fructose uit de voeding. Van de dagelijks geproduceerde hoeveelheid urinezuur wordt 30% uitgescheiden via de galwegen en tractus digestivus en 70% via de nieren. Urinezuur is nauwelijks eiwit gebonden en wordt vrij door de glomeruli gefiltreerd. Hiervan wordt ongeveer 10% via een proces van resorptie, secretie en opnieuw resorptie met de urine uitgescheiden. Omdat de mens urinezuur niet kan afbreken varieert het urinezuur gehalte sterk, afhankelijk van dieet, productie en uitscheiding. De urinezuur concentratie bevindt zich meestal tussen 0.2 en 0.4 mmol/l. Hyperurikemie wordt gedefinieerd als een urinezuurgehalte groter dan 0.42 mmol/l bij mannen en 0.36 mmol/l bij vrouwen. CNI gaat gepaard met een positieve urinezuurbalans. Supersaturatie leidt tot neerslag van kristallen in gewrichten en weefsels (tophi)
Hyperurikemie kan vroeg in leven present zijn mogelijk secundair aan een verminderd aantal aangelegde nefronen of onder invloed van omgevingsfactoren zoals overgewicht en hyperglycemie In deze Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) hadden normotensieve mannen van middelbare leeftijd met hyperurikemie een onafhankelijk relatief risico van 1.81 (1.59-2.07) op het ontwikkelen van hypertensie ten opzicht van mannen met een normaal urinezuur gehalte. In het Framingham cohort is een vergelijkbare relatie gevonden.
Urinezuur is mogelijk een sterke link tussen hypertensie en nefrosclerose. Veel risciofactoren voor nefrosclerose gaan gepaard met hyperurikemie. Vroeg in het beloop van essentiële hypertensie staat renale vasoconstrictie door extra-renale factoren zoals hyperurikemie op de voorgrond. Ten koste van bloeddruk verhoging wordt in deze fase de zoutbalans gehandhaafd. Langer bestaande of ernstiger hypertensie gaat gepaard met arteriolosclerse en glomerulosclerose. Influx van mononucleairen resulteert in locale activatie van het renine angiotensine aldosteron systeem (RAAS) met secundair sympaticusactivatie. In deze setting wordt de hypertensie zoutgevoelig en ontstaat een vicieuze cirkel tussen hypertensie, hyperurikemie en renale schade. Hyperurikemie kan beschouwd worden als risicofactor voor nefrosclerose met een belangrijke rol in de pathofysiologie.
Hyperurikemie is tevens een risicofactor voor hart- en vaatziekten, vergelijkbaar aan albuminurie zoals deze studie laat zien. Mannen met jicht of hyperurikemie hebben een verhoogd risico op een hartinfarct, onafhankelijk van de traditionele risicofactoren. Ten tijde van een hartinfarct voorspelt hyperurikemie optreden en ernst van hartfalen. Bij hartfalen is urinezuur een onafhankelijke maat voor de prognose. De relatie tussen urinezuur en cardiovasculaire ziekte loopt deels via hypertensie, metabool syndroom en diabetes. Hyperurikemie gaat echter meestal vooraf gaat aan deze aandoeningen, wat bevestigd kon worden door experimentele studies. Hyperurikemie speelt namelijk een rol in de pathofysiologie van endotheeldysfunctie, proliferatie van gladde spiercellen en inflammatie. In patiënten met essentiële hypertensie bestaat een significante associatie tussen urinezuur en CRP . Hyperurikemie draagt direct bij aan vasculair falen.
Hyperurikemie is tevens een risicofactor voor hart- en vaatziekten, vergelijkbaar aan albuminurie zoals deze studie laat zien. Mannen met jicht of hyperurikemie hebben een verhoogd risico op een hartinfarct, onafhankelijk van de traditionele risicofactoren. Ten tijde van een hartinfarct voorspelt hyperurikemie optreden en ernst van hartfalen. Bij hartfalen is urinezuur een onafhankelijke maat voor de prognose. De relatie tussen urinezuur en cardiovasculaire ziekte loopt deels via hypertensie, metabool syndroom en diabetes. Hyperurikemie gaat echter meestal vooraf gaat aan deze aandoeningen, wat bevestigd kon worden door experimentele studies. Hyperurikemie speelt namelijk een rol in de pathofysiologie van endotheeldysfunctie, proliferatie van gladde spiercellen en inflammatie. In patiënten met essentiële hypertensie bestaat een significante associatie tussen urinezuur en CRP . Hyperurikemie draagt direct bij aan vasculair falen.
Leefregels zijn een belangrijk onderdeel van de behandeling van hyperurikemie. De productie van urinezuur kan verlaagd worden door de inname van purine en fructose zo veel mogelijk te beperken. Voedingsmiddelen met een hoog purinegehalte zijn rood vlees, kip en vis met vel en kunnen het best vermeden worden. Bier bevat extra purine en wordt ontraden. Fructose zit in stroop, kristalsuiker en sorbitol. Fructosebeperking kan het beste bereikt worden door terug te gaan naar een voeding met pure producten zonder toevoeging van suikers. Lichaamsbeweging kan de insulinegevoeligheid en daarmee de urinezuur uitscheiding bevorderen. Gewichtsreductie gaat gepaard met een daling van het urinezuurgehalte. Urinezuurverlagende medicatie is geïndiceerd bij recidiverende jichtaanvallen of tophi. Allopurinol remt de activiteit van het enzym xanthine oxidase en wordt het meest gebruikt ondanks een aantal bezwaren. Het middel kan zonder profylaxe met colchicine of NSAID’s een jichtaanval luxeren. Daarnaast kan een exantheem optreden, soms in het kader van gevaarlijke DRESS (drug induced eosinophilia and systemic symtoms) syndroom. Bij voldoende nierfunctie (klaring > 30 ml/min) is het uricosuricum benzbromaron minstens zo effectief als allopurinol met een gunstiger bijwerkingen profiel. Ook vitamine C gedraagt zich in een dosering van 500 mg/dag als een urcicosuricum
Op basis van de pathofysiologie van hypertensie bij CNI kan het therapeutisch actieplan worden uitgewerkt. Wat zijn de behandeldoelen? Welke gedragsverandering wordt nagestreefd? Welke medicatie wordt ingezet?
Van de Nederlandse bevolking rookt 31%. Ook deze patiënt met HVZ rook nog; uit diverse onderzoeken blijkt dat 28 tot 40% van de patiënten met een coronaire hartziekte rookt. Roken verhoogt het risico van coronaire hartziekten, herseninfarcten, aneurysma aortae, perifeer arterieel vaatlijden en CNI in belangrijke mate. Het risico voor rokers is, afhankelijk van het geslacht en het type HVZ, twee tot viermaal hoger dan dat van niet rokers . Het risico neemt toe naarmate men meer sigaretten rookt en over een langere periode rookt. De voordelen van stoppen met roken lijken groter in jongere leeftijdsgroepen. In de oudere leeftijdsgroepen is het relatieve risico van roken weliswaar kleiner dan in de jongere groepen maar is de absolute kans op HVZ beduidend groter, zodat het ook voor ouderen zin heeft om te stoppen met roken. Het wordt aanbevolen het rookgedrag regelmatig te bespreken met de patiënt. Methoden om te stoppen met roken staan beschreven in de CBO richtlijn “Behandeling van Tabaksverslaving” uit 2004. Deze 5 A’s zijn bedoeld voor elke roker die wil stoppen. Relevance (relevantie), Risks (risico’s), Rewards (beloning), Roadblocks (gedragsverandering), Repetition (herhaling) zijn de 5 R’s bedoeld voor rokers die niet bereid zijn een stoppoging te ondernemen.
Aanbevelingen voor de praktijk: Een optimale behandelen van hypertensie bij patiënten met CNI is belangrijk om hart- en vaatziekten en voortijdig overlijden te voorkomen. Het behandeldoel bestaat uit verlaging van de systolische bloeddruk tot minder dan 130 mmHg, reductie van albuminurie tot een albumine/creatinine ratio van minder dan 2 mg/mmol en behoud van nierfunctie. Dit kan bereikt worden door een tijdig ingezette, goed getitreerde en volgehouden combinatie van leefregels en farmacotherapie. Aandacht voor en behandeling van vitamine D deficiëntie en hyperurikemie is aangewezen voor een beter resultaat. Een systematische uitvoering van het diagnostisch en therapeutisch actieplan bij hypertensiepatiënten vergt een multidisciplinaire aanpak, patiënteneducatie en een goede samenwerking tussen eerste en tweede lijn.
Hoe is het zo ver kunnen komen. Om deze vraag te beantwoorden moeten we begrijpen hoe hypertensie bij deze patiënt ontstaan is.
Ook het hormoon vitamine D heeft een rol in het ontstaan van hypertensie en albuminurie. Dit speelt vooral bij patiënten met CNI. Vitamine D uit zonlicht en voeding wordt normaal door de lever omgezet in calcidiol of 25(OH)vitamine D en vervolgens door het enzym 1 hydroxylase in de nier omgezet in calcitriol of 1,25(OH)2 vitamine D. Deze omzetting gebeurt ook extrarenaal door intracellulaire aanwezigheid van 1 hydroxylase. Calcitriol activeert de nucleaire vitamine-D-receptor (VDR) die wijd verbreid in het lichaam aanwezig is. VDR-activatie is verantwoordelijk voor een toename van de calciumresorptie in darm en nier en afname van de PTH-synthese en –afgifte.
Patiënten met CNI, vooral bij hoge leeftijd, donkere huidskleur, wintertijd, obesitas, diabetes en proteïnurie, kunnen een tekort aan calcidiol (<30 nmol/l) hebben waardoor al in stadium 2 (GFR 60-90) of 3 (GFR 30-60) een negatieve calciumbalans en secundaire hyperparathyreoïdie kan ontstaan. Naarmate de nierfunctie verder afneemt (GFR < 30) ontstaat een tekort aan calcitriol met als gevolg een verder stijgend PTH.
Daarnaast resulteert VDR-activatie in pleiotrope effecten, waaronder toename van de insuline gevoeligheid en remming van het RAAS met gunstige effecten op bloeddruk en proteïnurie. Een tekortschietende VDR activatie bevordert via insulineresistentie, hypertensie en linkerventrikelhypertrofie de cardiovasculaire belasting.
Dagelijkse toediening van een of twee gecombineerde calciumcarbonaat/cholecalciferol tabletten met als streefwaarde een 25(OH)D-gehalte van meer dan 75 nmol/ kan een sterke stijging van het PTH met verhoogde botombouw voorkomen.Bij een tekort aan calcidiol, verlies van niermassa en hyperfosfatemie neemt in latere stadia van CNI de productie van calcitriol af. Behandeling met actief vitamine D, in de vorm van alfacalcidol is dan aangewezen om progressieve hyperparathyreoïdie te voorkomen.
Key Points In 2005, KDIGO ® established the definition and classification for CKD-MBD, recommending that the term should be used to describe the syndrome of biochemical, bone, and extra-skeletal calcification abnormalities that occur in CKD. 1 CKD-MBD is a systemic disorder of mineral and bone metabolism due to CKD manifested by one or a combination of the following: 1,6 Abnormalities of parathyroid hormone (PTH), calcium, phosphorous, or vitamin D metabolism. 1,6 Abnormalities in bone turnover, mineralization, volume, linear growth, and/or strength. 1,6 Vascular or other soft-tissue calcification. 1,6 CKD-MBD is multifactorial and progressive. Laboratory abnormalities, vascular or other soft tissue calcification, and renal osteodystrophy can result in severe clinical consequences. 1-5,7 Background KDIGO ® was established in 2003 as an independently incorporated nonprofit foundation governed by an international Board representing 24 countries and five continents. The mission of KDIGO ® , is “to improve the care and outcomes of kidney disease patients worldwide through promoting coordination, collaboration and integration of initiatives to develop and implement clinical practice guidelines.” 8 KDIGO ® is managed by the National Kidney Foundation, Inc. 8 KDIGO ® is a registered trademark of the National Kidney Foundation, Inc. References Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Goodman WG. Semin Dial . 2004;17:209-216. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. Goodman WG, Quarles LD. Kidney Int . 2008;74:276-288. Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107. Kidney Disease: Improving Global Outcomes ® (KDIGO) CKD-MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S130. Goodman WG. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds . Principles of Bone Biology . 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1478-1510. Kidney Disease: Improving Global Outcomes ® (KDIGO). About Us. Available at: http://www.kdigo.org/about-us. Accessed August 25, 2009.
Key Points The alternative model of SHPT development by Wetmore and Quarles proposes that the disease is driven by hyperphosphataemia caused by reduced kidney mass (yellow arrow) 1 In normal conditions, the system provides an adaptive mechanism that normalises serum phosphorus in early kidney disease mediated by fibroblast growth factor (FGF-23). 1 FGF-23 is a bone-derived hormone that inhibits phosphorus reabsorption, thereby increasing phosphorus excretion in the kidney. 2 An increase in serum phosphorus levels also leads to a decrease in the conversion of vitamin D to active vitamin [1,25(OH) 2 D 3 ] by the kidneys via FGF-23, causing a decrease in serum 1,25(OH) 2 D 3 levels. 2,3 An increase in serum phosphate stimulates the secretion of FGF-23 by bone osteocytes. The kidney is the major target organ for FGF-23. 2 FGF-23 inhibits phosphate reabsorption in the proximal tubule, leading to phosphaturia. 1 Inhibition of 1 α -hydroxylase by FGF-23 leads to decreased levels of 1,25(OH) 2 D 3 . 1 The phosphaturic effects of FGF-23 along with suppression of 1,25(OH) 2 D 3 formation provide a means to lower serum phosphate levels. 3 In CKD, the reduction in kidney function leads to diminished response to FGF-23 such that serum P remains high Reduced kidney function also leads to low serum calcium and calcitriol (activated vitamin D), both of which increase PTH secretion from the parathyroid gland CKD-derived hyperphosphataemia thus drives SHPT development through FGF-23 and hypocalcaemia References Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol . 2009;5(1):24-33 . Urena Torres P, et al. Kidney Int . 2008;73:102-107. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis . 2003;42(suppl 3):S1-S201.
Key Points An adaptive mechanism that serves to return serum phosphorous levels to normal in early kidney disease is mediated by fibroblast growth factor (FGF-23). 2 FGF-23 is a novel bone-derived hormone that inhibits phosphorous reabsorption, thereby increasing phosphorous excretion. 1 An increase in serum phosphorous levels also leads to a decrease in the conversion of vitamin D to active vitamin [1,25(OH) 2 D 3 ] by the kidneys via FGF-23, causing a decrease in serum 1,25(OH) 2 D 3 levels. 2,3 An increase in serum phosphate stimulates the secretion of FGF-23 by bone osteocytes. The kidney is the major target organ for FGF-23. 1 FGF-23 inhibits phosphate reabsorption in the proximal tubule, leading to phosphaturia. 1 Inhibition of 1 α -hydroxylase by FGF-23 leads to decreased levels of 1,25(OH) 2 D 3 . 1 The phosphaturic effects of FGF-23 along with suppression of 1,25(OH) 2 D 3 formation provide a means to lower serum phosphate levels. 2 References Stubbs J, et al. Semin Dial. 2007;20:302-308. Goodman WG, Quarles LD. Kidney Int . 2008;74:276-288.
Hoe is het zo ver kunnen komen. Om deze vraag te beantwoorden moeten we begrijpen hoe hypertensie bij deze patiënt ontstaan is.
De casus illustreert de sterke relatie tussen CNI en het optreden van hart- en vaatziekten. CNI moet daarom beschouwd worden als een van de sterkste cardiovasculaire risicofactoren. Hypertensie en cardiovasculaire incidenten zijn vroege klinische manifestaties van CNI.
De casus illustreert de sterke relatie tussen CNI en het optreden van hart- en vaatziekten. CNI moet daarom beschouwd worden als een van de sterkste cardiovasculaire risicofactoren. Hypertensie en cardiovasculaire incidenten zijn vroege klinische manifestaties van CNI.
Welke medicatie is aangewezen voor de controle van bloeddruk en albuminurie. In ‘The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)’, de grootste hypertensie studie tot nu toe, hadden diuretica, calciumantagonisten en ACE-remmers een vergelijkbaar effect op de incidentie van coronaire hartziekten en de totale sterfte. Op basis van deze resultaten hebben veel richtlijnen de thiazides als eerste keus antihypertensivum gepositioneerd. In ALLHAT deden echter relatief veel mensen mee met het zwarte ras en met hart- en vaatziekten, die net zoals patiënten met CNI, vaak zoutgevoelige hypertensie hebben. Daarnaast werd het ten opzichte van hydrochloorthiazide sterker werkende chloortalidon gebruikt in een dosering van 12.5 tot 25 mg. Bij onvoldoende respons werd de dosering van de monotherapie opgehoogd ondanks aanwezigheid van mogelijke zoutretentie. Omdat lisinopril door deze studie-opzet niet gecombineerd mocht worden met een thiazide kon het effect van de combinatietherapie van een thiazide en een RAAS-blokker niet onderzocht worden.
Voor een optimale behandeling, dat wil zeggen maximaal rendement, is het zinvol om niet alleen te streven naar controle van de systolische bloeddruk, maar ook naar een maximale reductie van de albuminurie. Deze studie bij patiënten met hypertensie en LVH toont aan dat sterkere verlaging van de albuminurie in het eerste jaar van de behandeling correleert met een afname van het aantal cardiovasculaire incidenten. Om dit resultaat te halen zal in de praktijk een intensievere behandeling met multifactoriele leefregels en farmacotherapie ontstaan. Hoe eerder in het ziektebeloop begonnen wordt met het titreren op albuminurie hoe beter het resultaat zal zijn.
Patiënten, zoals heer V., met hypertensie en CNI zijn goed te herkennen aan de hand van jicht en het vasculaire profiel. Meerdere factoren spelen (on)afhankelijk van elkaar een rol in het optreden van hypertensie, CNI door nefrosclerose en hart- en vaatziekten. Het behandelplan is daarom ook mulitifactorieel van aard en bestaat uit leefregels en farmacotherapie. In de praktijk zijn praktijkondersteuners heel goed in staat uitleg te geven over de waarde van de diverse maatregelen en op basis van streefwaarden de behandeling te optimaliseren. Multidisciplinaire streefwaardegeneeskunde in goed te herkennen hoog risico groepen kan voor de individuele patiënt het verschil maken.
