2. INTRODUCCION
Moco: Poímero altamente oligomerizada de mucina,
compuesto líquido(viscosidad) y glucoproteinas (elástico).
Viscosidad = Pérdida de energía
Elasticidad = Almacenamiento de energía.
Los factores que favorecen el transporte mucociliar del moco
son opuestas a las que favorecen la eficacia de la tos.
Eficacia mucociliar: E/V; Capa delgada de gel de moco,
profundidad ideal de sol.
Eficacia de la tos: V/E.
Se requieren diferentes fármacos para la obstrucción de
moco en las vías respiratorias proximal que para las distales
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3. INTRODUCCION
Esputo: Son las secreciones excesivas expectoradas.
Toser o carraspear para expulsar una flema es un signo de
hipersecreción de moco.
Las células inflamatorias se destruyen y liberan mediadores
proinflamatorios, que lesionan epitelio y atraen más
leucocitos.
ADN y filamentos de actina
Mieloperoxidasa
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4. INTRODUCCION
Los pacientes con asma, EPOC o FQ cursan con
hipersecreción de moco, hiperplasia de células caliciformes
e hipertrofia glándulas submucosas.
Hay obstrucción al flujo aéreo alteración de la relación
V/Q deterioro del intercambio gaseoso.
El compromiso de la función mucociliar, pueden estimular la
colonización bacteriana, produciendo infecciones y
exacerbaciones.
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5. INTRODUCCION
La infección y/o inflamación de la mucosa respiratoria,
produce pérdida celular y función ciliar, destrucción de la
capa de surfactante y alteración de las propiedades
biofísicas del moco
Hiperreactividad secretora.
La tasa de secreción excede la velocidad de depuración
ciliar normal.
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6. PERFIL DE LA INFLAMACIÓN
Asma, EPOC y FQ, tienen diversas características clínicas y
fisiopatológicas
Diferente fenotipo hipersecretor de moco: Proceso
multifactorial que involucra :
Aumento del tejido productor de moco + cambios fenotipicos.
Cambios en la viscosidad del moco
Cambios en expresión de productos proteicos de genes MUC.
Los diferentes mediadores que se liberan, intervienen en las
características de la inflamación, obstrucción y
remodelamiento de la vía aérea.
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8. PERFIL DE LA INFLAMACIÓN
Asma: Enfermedad con respuesta Th2 (CD4) con
eosinofilia pulmonar inducida por linfocitos
Histamina, la IL-4, y eotaxina.
Capa reticular de MB es gruesa y el epitelio frágil.
Moco más viscoso por defecto en el montaje de la mucina y
aumento en la exudación de plasma
No se libera toda la mucina que contienen las C. caliciformes
Glándulas submucosas bronquiales hipertroficas, con normal
morfología y distribución de células de la mucosa y serosa.
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9. PERFIL DE LA INFLAMACIÓN
EPOC y FQ: Enfermedades con respuesta Th1 (CD8) con
neutrofilia inducida por macrófagos y células epiteliales.
MPO de matriz, IL-8 y elastasa de neutrófilos.
El esputo de FQ es menos viscoso debido a una menor de
mucina.
En las glándulas submucosas bronquiales de la BC, hay un
número mayor de células de la mucosa
Moco con menos potencial antibacteriano.
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10. PERFIL DE LA INFLAMACIÓN
Diferentes productos de genes de mucinas o diferentes
proporciones de estas, están presentes en las secreciones.
MUC5AC y MUC5B Principales especies de mucina
encontradas.
En asma y EPOC son superiores a lo normal
BC: Glicoforma de baja carga de MUC5B.
FQ: Pocas mucinas MUC5AC y MUC5B.
Esto sugiere que hay diferencias en el fenotipo de las células
caliciformes entre el asma, EPOC y FQ.
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11.
12. TERAPIA DE LA HIPERSECRECIÓN
Hay 2 objetivos en el tratamiento de la hipersecreción:
Corto plazo: mejorar la eliminación del moco y del flujo aéreo al
cambiar la viscoelasticidad del moco; dependerá si se prefiere:
La mejora del aclaramiento del moco: Depende más de la
adherencia del moco y depuración mucociliar.
El aclaramiento de la tos: se optimiza cuando hay una alta
viscosidad y baja tenacidad
Largo plazo: Implica reversión del fenotipo hipersecretora, con
reducción del número de células caliciformes y el tamaño de las
glándulas submucosas.
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13. DROGAS MUCOACTIVAS
Medicamentos diseñados para alterar específicamente las
propiedades viscoelásticas de moco, además de promover
su secreción y aclaramiento.
Muchos fármacos tienen una superposición de efectos,
aunque se clasifican según sus principales acciones.
Muchos tienen actividad de antioxidante y antiinflamatorio.
Las drogas mucoactivas son una opción terapéutica
variada y popular, pero la recomendación de su uso en las
guías se ha visto obstaculizada por la falta de ensayos
clínicos bien diseñados.
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14.
15. EXPECTORANTES
Agente que induce la secreción o la expulsión de moco de
las vías respiratorias.
Irritan los receptores vagales y estimulan los reflejos
parasimpáticos eferentes que inducen exocitosis glandular
Moco menos viscoso y mejor hidratado.
Pueden ser irritantes e iniciar la tos.
Puede mejorar la aireación alveolar y proporcionar alivio de
la irritación de los nervios
Reduce el esfuerzo mecánico de la respiración y la disnea.
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16. SOLUCIONES HIPERTONICAS
Solución salina hipertónica
Reduce los enredos del gel del moco en las vías respiratorias
Función osmótica al jalar líquido a través del epitelio.
Más fácil de eliminar por depuración mucociliar, o por tos.
Aumentó el peso de esputo y duplicó la tasa de aclaramiento
mucociliar en los pacientes con EPOC.
Puede separar el ADN de mucina en el moco infectado.
Induce la motilidad ciliar, proteolisis y licuefacción del moco.
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17. SOLUCIONES HIPERTONICAS
La deshidratación de la superficie de la vía es el evento
inicial en la FQ.
Se produce la adhesión de moco, inflamación y colonización
bacteriana
Mejora la eliminación de moco, función pulmonar
y eficacia de la fisioterapia y dismunuye las
exacerbaiciones; es bien tolerada.
menos eficaz que la DNAasa
Manitol inhalado: Benefico en bronquiectasias no por FQ.
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18. COMPUESTOS QUE CONTIENEN
YODURO
Se cree promueven la secreción de fluido vías respiratorias.
Potencial toxicidad.
Glicerol yodado reduce el disconfort en el pecho y ofrece
efectos antitusígenos en EPOC.
Domiodol aumenta el volumen de la secreción en EPOC y
reduce sus síntomas o exacerbaciones.
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19. GUAIFENESINA
Sin acción mucolítica
Reduce la tensión superficial del esputo bronquial.
Ayuda a la expectoración en la tos
Produce pequeñas cantidades de secreciones viscosas
Puede estimular la vía colinérgica.
No ha demostrado ser clínicamente efectivo en ensayos
controlados aleatorios.
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20. IONES MODIFICADORES DE LOS
CANALES DE UTP/ATP
Regulan el transporte de iones a través de receptores
purinérgicos P2Y2 que aumentan el calcio intracelular.
Aerosol de UTP nebulizado mejora el aclaramiento
mucociliar en sujetos sanos.
Agonistas de los receptores purinérgicos P2Y2 están en
estudios de fase 3.
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21. MUCORREGULADORES
Reducen el proceso de la hipersecreción mucosa
crónica por su actividad antiinflamatoria o por
inhibición de un aspecto de la fisiología del moco
Pueden regulan la secreción de moco o interfierir con la
red de DNA/F-actina.
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22. S-CARBOXIMETILCISTEÍNA
Derivado de la cisteína; mucoactivo, antioxidante y
antiinflamatorio usado en EPOC (reduce exacerbaciones).
Aumenta la síntesis de sialomucinas
Restaura las propiedades viscoelásticas de moco.
Aumenta el transporte de cloruro a través del epitelio.
Reduce la infiltración de neutrófilos en las vías.
Disminuye los niveles de IL -8, 6 e isoprostano 8 exhalado.
Modula la inflamación en las vías respiratorias
Inhibe la adherencia de bacterias y virus a las células epiteliales
Estimula canal CFT- like aumento flujo de cloruro y glutatión.
Glutation amotrigua la presencia de ROS,
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23. S-CARBOXIMETILCISTEÍNA
Farmacodinamia y Farmacocinetica:
C. máx. en plasma entre 1 y 1.7 horas; T½ de 1.33 a 2 hrs.
Experimenta acetilación, descarboxilación y sulfonación en el
hígado hasta en 8-10%.
Distribución predominantemente en tejido pulmonar e
hígado. La mayor parte es eliminado en forma intacta por
excreción.
Efectos secundarios: Gastrointestinal; disfonía, cefalea,
lipotimia, insomnio, incontinencia, rash.
Dosis: Oral. 325-750mg c/8hrs
Contraindicaciones: Hipersensibilidad , úlcera gástrica y/o
duodenal activa, DM y <2 años.
Interacciones medicamentosas: No adminsitrarse junto con
antitusivos, atropínicos o alcohol.
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24. ANTICOLINÉRGICOS
La actividad colinérgica del nervio parasimpático es un
estímulo activo para la secreción de moco y está
mediada por el receptor muscarínico M3.
Se bloquean reflejos de secreción y reducen la producción
glandular y el volumen de esputo.
El receptor M1 en combinación con M3, puede controlar la
secreción de agua.
25. GLUCOCORTICOIDES
Potentes agentes antiinflamatorios, ampliamente
utilizado en el tratamiento de las exacerbaciones de
asma o EPOC.
Influyen en la depuración mucociliar
Efectos limitados en la hipersecreción de moco.
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26. MACRÓLIDOS
Inhiben la quimiotaxis de neutrófilos, la función de
linfocitos y macrófagos y modulan el M. liso bronquial y
tono neural.
Reducen la producción de esputo
Tratamiento con azitromicina o claritromicina se considera
la terapia de tratamiento estándar para la FQ.
Su seguridad a largo plazo para el tratamiento de la EPOC
requiere mayor estudio.
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27. MUCOLÍTICO
Medicamentos que disminuyen la viscosidad del moco.
Las mucinas contienen enlaces disulfuro que contribuyen a
la estructura larga filiforme del moco y ayuda en la
formación de gel.
Clasicos: Compuestos con grupos sulfhidrilo libres o que se
activan con el metabolismo y que disocian los enlaces
disulfuro.
Péptido mucolíticos: Despolimerizan las redes poliméricas de
ADN y F-actina
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28. N-ACETILCISTEÍNA
Compuesto mucolítico más común (más en EPOC)
Su administración en aerosol disocia los enlaces de
disulfuro en la mucina.
Disminuye la inflamación de las vías mediante:
Reducción de las concentraciones de lisozima y lactoferrina
en los fumadores
Inhibie la quimiotaxis y activación de neutrófilos y
monocitos y las respuestas oxidativas.
Inhibición de la adhesión de las bacterias a las células
epiteliales ciliadas.
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29. N-ACETILCISTEÍNA
Su farmacocinética dependerá de la vía de administración:
Aerosol disocia los puentes disulfuro.
VO: Biodisponibilidad baja; es deacetilado a cisteína, cuyo
grupo tiol tiene propiedades de reducicción y
antioxidantes.
Después de la dosificación oral no se encuentra en las
secreciones las vías respiratorias
Efectos adversos: estomatitis y broncoespamo; dosis oral se
asocia con síntomas GI.
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30. N-ACETILCISTEÍNA
NAL también un mucolítico y con el compuesto tiol
antioxidante.
pH neutro en solución
También ejerce efectos antiinflamatorios
Se han creado otros mucolíticos (tioles novedosos), que
superen los problemas observados con NAC y NAL.
Erdosteine: Reduce los niveles de ROS y citoquinas en la
sangre y secreciones bronquiales.
Fudosteine : Compuesto donador de cisteína. Regula a la baja
la expresión de genes de mucina.
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31. N-ACETILCISTEÍNA
Farmacodinamia y Farmacocinetica:
Se absorbe VO siguiendo la vía metabólica hepática donde se
metaboliza en cisteína.
La biodisponibilidad 10%.
Se distribuye ampliamente (más en tejido broncopulmonar).
Concentraciones plasmáticas máximas después de 1-3 hrs.
La unión a proteínas 50%. V1/2 1hr.
Se excreta en la forma de metabolitos inactivos por la vía renal.
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32. N-ACETILCISTEÍNA
Efectos secundarios: Reacciones alérgicas, cefalea, fiebre.
Disnea, broncospasmo, gastrointestinales; hemorragia.
Dosis: Oral. 400-600 mg de acetilcisteína por día.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad, úlcera
gastroduodenal, embarazo, lactancia, diabetes
mellitus, insuficiencia hepática y renal.
Interacciones medicamentosa:
Con antitusivos puede causar congestión secretora peligrosa
Inactivación de los antibióticos
(tetraciclinas, AG, penicilinas).
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33. PÉPTIDO MUCOLÍTICOS
Dornasa alfa: Despolimerizan las redes poliméricas de
ADN y F-actina característicos del pus, reduciendo la
viscosidad del moco.
Su inhalación diaria mejora las propiedades reológicas de
los esputos de FQ, mejorando el aclaramiento de la tos y
secreciones y mejora la función pulmonar.
Gelsolina y timosina b4, despolimerizan específicamente
polímeros F-actina en FQ.
En EPOC reduce la viscocidad y altera favorablemente las
propiedades de la superficie del esputo purulento
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34. MUCOLÍTICOS NO DESTRUCTIVOS
Disocian o alteran la red poliiónica de oligosacárido de
mucina.
Aunque los estudios clínicos aún no se han llevado a cabo
in vitro y los estudios pre-clínicos han demostrado su
eficacia.
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35. MUCOCINÉTICOS
Aumentan el aclaramiento mucociliar por
que actúa sobre los cilios.
Muchos aumentan la frecuencia de batido ciliar.
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36. SURFACTANTE
Estimula la eliminación del moco por la tos al disminuir la
adhesión a la superficie entre el moco y el epitelio.
Ayuda para el aclaramiento de la tos vía distearoil
fosfatidilglicerol.
Disminuye la tenacidad y aumenta la eficiencia de la
eliminación del moco.
En EPOC estable mejora la efectividade de la tos, aumentó
VEF1 y la CVF en >10% y la transportabilidad de esputo y
disminuye el gas atrapado en tórax.
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37. BRONCODILATADORES
Da lugar a un flujo de aire creciente y batido ciliar.
Aumento de Cl-, y de la secreción de mucina.
Salmeterol puede restaurar las funciones de secreción de
las glándulas serosas submucosas en FQ
Pueden incrementar el aclaramiento mucociliar solo en
pacientes con reversibilidad de las vías respiratorias.
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38. AMBROXOL
Estimula la secreción de moco y surfactante.
Mejora la eficacia de la tos.
Beneficio generalizado para la actividad secretolítica,
antiinflamatorio, antioxidante y efecto anestésico local.
Efectos 2°: GI y cefalea; alérgicos.
Contraindicación: Alergia y Úlcera gástrica.
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39. AMBROXOL
Farmacodinamia y Farmacocinetica:
VO se absorbe rápida y completamente en el Tracto GI.
Biodisponibilidad de 60%.; se fija en 90% a las proteínas.
Concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en
2.5 horas y los niveles terapéuticos eficaces se logran con
2 dosis de 30 mg/día.
Vida media es de 9-10 horas.
Se elimina por la orina, en 85 y 10% se eliminan en forma
inalterada.
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40. BROMHEXINA
Derivado sintético de la vasicina.
Incrementa la proporción de secreción serosa bronquial.
Activando el epitelio ciliado.
Después de la administración de bromhexina las
concentraciones de antibióticos
(amoxicilina, eritromicina, oxitetraciclina) se incrementan
en el esputo y en las secreciones broncopulmonares.
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41. Farmacodinamia y Farmacocinetica en humanos
Se absorbe a través del tracto gastrointestinal, alcanzando una
C max en plasma en 1hr. T1/2 1 hora
Se une en 95% a las proteínas plasmáticas.
Su acumulación es a nivel pulmonar más que plasmático.
Es metabolizada en su totalidad en una variedad de
metabolitos hidroxilados y en ácido dibromantranílico
Efectos secundarios: Gastrointestinales; alérgicos.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad.
Interacciones medicamentosas: Ninguna
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42. CONCLUSIONES
Ningún organismo recomienda el uso de mucolíticos en el
manejo clínico de EPOC, asma y FQ.
Hay una discrepancia entre la lista de drogas y el
tratamiento recomendado por la ambigüedad en los datos
de ensayos clínicos.
La mejora de los estudios clínicos son necesarios.
Deben ser doble ciego, controlado con placebo y
aleatorizado, bien definidos los puntos finales
primarios, incluidos los efectos de las drogas durante períodos
cortos o largos.
Sería útil contar con datos sobre la tasa de ingresos
hospitalarios en la respuesta al tratamiento mucolítico.
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43. CONCLUSIONES
El tratamiento por al menos 2 meses con mucolíticos orales
se asocia con una reducción del 29% en la tasa de
exacerbación (más en EPOC)
También se redujeron los días de la enfermedad.
No se asoció con mejoras en la función pulmonar en pacientes
con asma o EPOC.
Es poco probable que los expectorantes, mucolíticos, y
agentes mucocinetico, jueguen algo más que un papel
relativamente menor en el alivio de los síntomas, reducción
de las exacerbaciones o modificación de la enfermedad en
el asma, EPOC o FQ.
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