Effects of tobacco smoking on embrionary development, mainly cell differentiation and development of central nervous system

1. El efecto del tabaco en el desarrollo
embrionario: Diferenciación celular y
Sistema Nervioso Central
DAIANA ESQUIER GALEANO
SERGIO NAVARRO VELÁZQUEZ
GRADO EN BIOQUÍMICA 3º CURSO GRUPO A
BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR DEL
DESARROLLO
CURSO 2014-2015

2. Introducción. Tabaco y sus
compuesto nocivos
 Tabaquismo: adicción al tabaco provocada principalmente por
la nicotina.
OMS: “Primera causa de invalidez y muerte prematura en el mundo”.
Enfermedades nocivas para la salud
Enfermedad Prevalencia
Cáncer 10 tipos
Cardiopatías 50%
Muerte cáncer de pulmón 90%
EPOC 80-90%

3. Reconstrucción de la prevalencia (%) de tabaquismo en la población ≥ 16 años en España
Fernández E, Schiaffino A, García M, Saltó E, Villalbí JR, Borràs JM. Prevalencia del consumo
de tabaco en España entre 1945 y 1995.

4. Introducción. Tabaco y sus
compuesto nocivos
- Produce la liberación
de dopamina.
- Estimula el SNC:
aumento del ritmo
cardíaco y presión
arterial  Aumenta el
consumo de oxigeno
Más de 4.000
sustancias

5. Introducción. Tabaco y sus
compuesto nocivos
Oxihemoglobina Carboxihemoglobina
Interacciona con la hemoglobina de
la sangre y obstaculiza el transporte
de oxígeno por el organismo

6. El tabaco y sus efectos en la
diferenciación celular
Se observa una alteración de la regulación de
una serie de genes esenciales para el correcto
crecimiento del feto, proceso de angiogénesis
y la formación del tejido conectivo
Alteraciones en la expresión génica del feto
Liszewski W, Ritner C, Aurigui J, et al. Developmental effects of tobacco
smoke exposure during human embryonic stem cell differentiation are
mediated through the transforming growth factor-β superfamily
member, Nodal.

7. El tabaco y sus efectos en la
diferenciación celular
• Oct4/POU5F1  Factores de
transcripción necesarios para mantener
la pluripotencia.
La exposición de las células madre embrionarias
humanas (hESCs) al humo del tabaco y a la nicotina
Retraso en su diferenciación
Liszewski W, Ritner C, Aurigui J, et al. Developmental
effects of tobacco smoke exposure during human
embryonic stem cell differentiation are mediated
through the transforming growth factor-β superfamily
member, Nodal.
persistencia de la
pluripotencia de las hESCs.

8. El tabaco y sus efectos en la
diferenciación celular
• Marcadores de pluripotencia, Oct4 y Nanog.
• Humo del tabaco: agente bioactivo
multicomponente
El tabaco y la nicotina tienen amplias repercusiones en
el desarrollo de las capas germinales embrionarias.
Liszewski W, Ritner C, Aurigui J, et al. Developmental
effects of tobacco smoke exposure during human
embryonic stem cell differentiation are mediated
through the transforming growth factor-β superfamily
member, Nodal.
Efectos sobre el desarrollo de las
tres capas germinales embrionarias
NICOTINA
Nkx2-5  Especificación cardíaca
OTROS COMPONENTES
TAL1  Diferenciación hematopoyética
Brachyury  desarrollo del mesodermo anterior

9. El tabaco y sus efectos en la
diferenciación celular
Liszewski W, Ritner C, Aurigui J, et al. Developmental
effects of tobacco smoke exposure during human
embryonic stem cell differentiation are mediated
through the transforming growth factor-β superfamily
member, Nodal.
Efectos sobre el desarrollo de las
tres capas germinales embrionarias
NICOTINA
Nestin  desarrollo temprano del ECTODERMO
α-fetoproteína  desarrollo del ENDODERMO

10. El tabaco y sus efectos en la
diferenciación celular
• Alteración de las tres vías más
importante que regulan la
pluripotencia en las hESCs:
Notch
Wnt canónica
TGF  Nodal
La expresión de nodal esta
alterada frente a la exposición al
tabaco
Auto-renovación, pluripotencia y
promueve la diferenciación
Lee KL, Lim SK, Orlov YL, et al. Graded Nodal/Activin signaling titrates conversion of quantitative
phospho-Smad2 levels into qualitative embryonic stem cell fate decisions.

11. Tabaco y sus efectos en el
desarrollo del SNC
• Exposición a ETS (fumadores pasivos)  afecta 60% no fumadores
• Amenaza significativa para la salud de los niños y los fetos en
desarrollo.
• Consecuencia  alteración de la expresión de un número de genes
que regulan procesos clave dentro del hipocampo: función sináptica, la
guía de axones, la neurogénesis, y la supervivencia celular.
tareas de aprendizaje y memoria postnatales

12. Tabaco y sus efectos en el
desarrollo del SNC
Prenatal exposure to environmental tobacco smoke alters gene expression in the developing murine
hippocampus. Mukhopadhyay, Partha; Horn, Kristin H; Greene, Robert M; Michele Pisano, M

13. Alteraciones de la serotonina y las
innervaciones serotoninérgicas
• Regulación niveles de serotonina  transportadores SERTs.
• Alteración de la captación de serotonina  expresión de SERT
aumentada significativamente en muestras tomadas de la corteza
cerebral de los pacientes con síndrome de Down (SD)
Neurogénesis anormal sobretodo en córtex
Kanungo J, Cuevas E, Guo X, et al. Nicotine alters the expression
of molecular markers of endocrine disruption in zebrafish.

14. Alteraciones de la serotonina y las
innervaciones serotoninérgicas
La serotonina reduce la
apoptosis durante la
neurogénesis  exposición a
ETS puede resultar en una
apoptosis del hipocampo
inducida por la sobreexpresión
de SERT
SLC6A4 and 5-HTTLPR | Life Behind Open Walls

15. Alteraciones de las proteínas
con dominios KASH
• Funciones  Posicionamiento nuclear durante diversos procesos
celulares y de desarrollo
• Syne-1, Syne-2 y nesprin-3  localización de la membrana nuclear y
unión a actina.
SYNE1
Ataxia cerebelosa tipo 1
Effects of nicotine on ambulatory activity in mice.
Kita, T; Nakashima, T; Shirase, M; Asahina, M; Kurogochi, Y (1988)

16. Alteraciones de las
polimerasas de baja fidelidad
• Mamíferos  Pol z, Pol h, Pol i, Pol k y Rev 1.
• Función: evadir lesiones del DNA sin reparar
Pol-k
Control defectuoso del ciclo celular
Exposición a ETS
Neurogénesis anómala en hipocampo

17. Alteraciones en los niveles de
ApoD
• ApoD  familia de la
lipocalina y asociado
HDL plasmática.
• Distribución tisular del
mRNA de ApoD
específica de cada
especie
• Todas las especies
investigadas muestran
una elevada expresión
de ApoD en el SNC y
SNP.
ApoD
Paciente con Alzheimer ApoD
Exposición a ETS
Modulation of apolipoprotein D and apolipoprotein E expression in rat hippocampus
after entorhinal cortex lesión. Terrisse, Laurence; Séguin, Diane; Bertrand,
Philippe; Poirier, Judes; Milne, Ross

18. Alteraciones en las modificaciones
epigenéticas: HDAC2
• Modificaciones epigenéticas del ADN o de proteínas asociadas 
diferenciación celular, desarrollo y comportamiento, aprendizaje y
memoria.
HDAC2
Exposición a ETS
Abel T, Zukin RS. Epigenetic targets of HDAC inhibition in neurodegenerative and psychiatric disorders.

19. Alteraciones en la expresión
de semaforinas: Sem5A
• Inhibidoras crecimiento conos axónicos durante regeneración de fibras
nerviosas y guía de axones
Sem5A
Exposición a ETS
Deficiencia
aprendizaje,
memoria y cognición
Signalling by semaphorin receptors: cell guidance and
beyond. Tamagnone, Luca; Comoglio, Paolo M.

20. Alteraciones de la expresión
de RBPs: Musashi-2
• Proteínas neuronales de unión
específica a ARN  Musashi1(Msi-1) y
Musashi2 (Msi-2)
• Afectan al empalme, el transporte, la
traducción y la estabilidad de los mRNA
diana.
• Se ha sugerido que estas dos proteínas
contribuyen al desarrollo y
mantenimiento de las células madre del
SNC.
Msi-2
Exposición a ETS
Alteración
neurogénesis
hipocampo

21. Conclusiones
• Producen problemas a nivel de diferenciación:
Impide la diferenciación celular en algunos tipo de células: hematopoyesis,
corazón, cerebro y sistema músculo-esquelético.
 Produce alteraciones a nivel de expresión génica en el embrión.
 La exposición de hESCs al humo del tabaco y a la nicotina demuestran un
retraso en su diferenciación. Esto relaciona la malformación y el retraso en la
formación de las capas germinales, todo esto relacionado con la alta
expresión de la vía de Nodal en los blastómeros del embrión.

22. Conclusiones
• Produce alteraciones a nivel del sistema nervioso y del desarrollo
cerebral:
 Altera los niveles de serotonina y la expresión de SERTs relacionado con el
Síndrome de Down.
Altera la expresión de proteínas con dominios KASH relacionado con la ataxia
autosómica recesiva cerebelosa tipo 1.
Produce la sobreexpresión de polimerasas de baja fidelidad aumentando el
número de mutaciones y produciendo desregulaciones del ciclo celular.
Altera los niveles de ApoD relacionado con la enfermedad del Alzheimer.
Produce alteraciones epigenéticas a nivel de la expresión de HDACs
relacionado con el desarrollo postnatal de ciertas enfermedades
neurodegenerativas con problemas asociados de la depresión, la ansiedad y
déficit cognitivo.
Altera los niveles de expresión de proteínas semaforinas relacionado con las
conexiones neuronales aberrantes.
Altera los niveles de expresión de RBPs relacionado con alteraciones en la
neurogénesis.