SEMINARIO Lupus Eritematoso Sistémico

Lupus Eritematoso
Sistémico - LES
Sandra Milena Acevedo Rueda
Residente 2 año – Medicina Interna UNAB
Noviembre 2012

Lupus Eritematoso Sistémico
Definición
•
•
•
•

Sistémica
Complejos inmunes
Mujeres, edad fértil
Raza negra

Historia
Término “lupus” Cazenave, Francia
Hargraves describió el fenómeno de
la enfermedad (visualización del
mismo)
William Osler


Genético

Hormonal

Ambiental

Alteración Autoinmunidad

Factores genéticos
- HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3
y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.

- Las lesiones cutáneas subagudas con
HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLADQ1
- FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles;
DR3: altos niveles)

Factores genéticos
Apoptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotor
(gen fas)

Expresión anormal como sobreexpresión de
bcl-2 o defecto de fas, conduciría a una
apoptosis defectuosa y a la persistencia de
clonos de linfocitos autorreactivos

Factores hormonales
- Los estrógenos y
nefritis

producción de

- Estrógenos y moléculas de adhesión

Factores ambientales
- Virus
- Luz ultravioleta
- Fármacos

Inmunopatología
Inmunoregulación
Linfocitos B
Teorías de hiperactividad LB
a) un trastorno intrínseco
b) aumento en la función T cooperadora;
c) deficiente función T supresora
d) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas
De los modelos murinos se desprende que la
multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un
trastorno en la inducción y/o el mantenimiento
de la autotolerancia

Inmunopatología
Linfocitos T
- Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y
depleción de la población supresoracitotóxica (CD8+) y expansión de la
cooperadora-inductora (CD4+).
- Se sugiere una disminución en la función
T supresora.

Anticuerpos en LES
Anticuerpos Antinucleares (ANA)
- Son inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos
nucleares.
- Técnicas de inmunofluorescencia indirecta
inmunoenzimáticas.

o

- Elevada sensibilidad (98%) para LES, poco
específica.

Lupus Eritematoso sistémico
Inmunopatología
Citoquinas
- Disminución de las citocinas producidas por los
linfocitos T incluyendo IL-2, TNF e interferón, y un
aumento en las citocinas que promueven
crecimiento, diferenciación y estimulación de
linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10)
- IL-10 : producción de anticuerpos anti-ADN y su
exceso de producción in vitro se ha correlacionado
con aumento de la apoptosis y con linfopenia.

Anticuerpos en LES
Anticuerpos Anti-DNA
Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA
de doble cadena con reacción cruzada con el
DNA de cadena sencilla esta presente en
pacientes con LES
Se determina por inmunofluorescencia y DNAmicroarreglos

Anticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- DNA
Se detectan en 60- 70% de casos de LES
En general cuando las pruebas para anti-DNA son
realizadas con intervalos regulares, independientemente de
los síntomas, el aumento de los títulos sugiere que el riesgo
de exacerbación de la enfermedad esta aumentado por un
factor de aprox 2 a 3 en los 3 a 4 meses subsecuentes,
mientras que un aumento abrupto es usualmente seguido
de exacerbaciones en unas pocas semanas.

Anticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- Histona
Los anticuerpos anti-Histona se dirigen
frente a los componentes proteicos de
los nucleosomas, los complejos DNAproteínas, que forman la estructura de
la
cromatina,
transcripcionalmente
inactiva.

Anticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- Histona
- Son encontrados en tres enfermedades
reumáticas sistémicas, lupus inducido por drogas
(90%), LES (30%) y AR.
- En anti- H1 es un marcador sensible (45%) y
altamente específico (98%) para diagnóstico de
LES.
Adicionalmente es altamente específico y sensible para actividad
del LES e incluso se sugiere su uso paralelo con Anti- DNA para
monitoreo serológico del LES.

Anticuerpos en LES
Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La
Dirigidos contra partículas ribonucleoproteínicas
distintas que participan en la regulación de la
transcripción de RNAm.
Estos anticuerpos son encontrados en Síndrome de
Sjogren y LES.
El Ro esta presente en alta frecuencia en pacientes
con Lupus cutáneo subagudo, así como en el Lupus
neonatal.

Anticuerpos en LES
Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La
El anti- La está frecuentemente asociado con
anti- Ro, mas no viceversa.
Pacientes con LES con anti-Ro tienen una prevalencia
aumentada de fotosensibilidad, especialmente en el subtipo
cutáneo subagudo, enfermedad renal, y presencia de factor
reumatoide, y 75% de estos pacientes tienen un antiSS-B/La
positivo. Además tiene asociación con exantema fotosensible,
enfermedad
pulmonar,
linfopenia
y
menos
con
trombocitopenia y deficiencias del complemento.
Aproximadamente el 40% de los pacientes con LES tienen actividad
anti-Ro, y entre el 10% y el 15% tienen actividad anti-La.

Anticuerpos en LES
Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante
lúpico y anticardiolipinas
Son anticuerpos que reaccionan cruzadamente
con varios fosfolípidos, como:
• Fosfatidiletanolamina
• Fosfatidilserina
• Fosfatidilinositol

Anticuerpos en LES
Anticoagulante lúpico
Factores capaces de inhibir in vitro las pruebas de
coagulación dependientes de fosfolípidos, pero in vivo
carecen de efecto anticoagulante.
Actúan a nivel del complejo de conversión de protrombina
en trombina, inhibiendo la formación de protrombina y
trombina.
Anticuerpos anticardiolipinas
Se unen in vitro a fosfolípidos cargados negativamente
(fosfatidilserina, fosfatidilglicerol o fodfatidilinositol)

Anticuerpos en LES

Los anticuerpos antifosfolípidos se detectan en
un bajo porcentaje de personas sanas y en el
curso de múltiples enfermedades reumáticas:
- LES
- LES inducido por fármacos
- EMTC
- SS
- Esclerodermia
- Vasculitis
- AR
Se describen con una incidencia de 50% de los casos de LES,
asociado a trastornos de coagulación, aborto, trombocitopenia y
valvulopatías.

Anticuerpos en LES
Anticuerpos anti- ribosomales como
marcadores de actividad en el LES
Son autoanticuerpos
importantes en el LES.

citoplasmáticos

mas

Los anti-P son muy específicos del LES, no se
detectan en individuos sanos ni en otras
enfermedades reumáticas y pueden ser los
únicos presentes. Su presencia ha sido
relacionada
con
la
aparición
de
manifestaciones psiquiátricas.
Su prevalencia es mayor en pacientes con LES en actividad que en aquellos
con enfermedad inactiva.
Su presencia no se asoció significativamente con ninguna manifestación
clínica, pero sí con otros marcadores de laboratorio (anti-histonas) que a su
vez se consideran relacionados con la presencia de enfermedad activa.

LES : Diagnóstico diferencial

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

S. Ac antifosfolipido
 LES Medicamentos
Fibromialgia
Vasculitis
Calcinosis,
Hepatitis C
 F Raynaud , desordenes
Mononucleosis
en la motilidad esofágica,
Infecciosa
esclerodactilia, y
Endocarditis Infecciosa
telangiectasia (CREST)
EMTC
 Leucemia
Poliarteritis Nodosa
Neoplasia
Preeclampsia
HIV
Escleroderma
Esclerosis Multiple
Artritis reumatoide
Purputa Tromocitopenoica
Enf indiferenciada
delTejido conjuntivo

1997 Update of the 1982 American College of
Rheumatology Revised Criteria for Classification of
Systemic Lupus Erythematosus

MUSCULOESQUELETICAS

RENALES

HEMATOLOGICAS

DEL SISTEMA
NERVIOSO
CENTRAL

DISEMINADAS
Y CUTANEAS
MANIFESTACIONES
CLINICAS

PULMONARES

OCULARES

DIGESTIVAS

CARDIACAS

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Alopecia


Acné


Vasculitis


Artropatía de Jaccoud


Osteonecrosis aséptica cóndilo femoral


Serositis
- Pleuritis
- Pericarditis
- Peritonitis

Manifestaciones Pulmonares
- Pulmón encogido.
- Neumonitis Aguda
- Hemorragia alveolar aguda.
- Hipoxemia aguda reversible.
- Hipertensión pulmonar.
- Fibrosis intersticial.
- Derrame pleural.


Neumonitis lúpica

Otras manifestaciones:
- Digestivas

Náuseas, diarrea
Vasculitis intestinal
Pancreatitis aguda.

- Oculares

Vasculitis retiniana
Conjuntivitis
Epiescleritis
Neuritis óptica
Síndrome seco.

Manifestaciones cardiovasculares
- Miocarditis.
- Valvulopatía.
- Infarto de miocardio.
- Trombosis.

Manifestaciones cardiovasculares
Pericarditis y derrame pericardico.
Isquemias miocardicas descritas por
ateroesclerosis acelerada por LES.
Endocarditis de Libman Sachs.
Dislipidemia e HTA asociada no solo a la
enfermedad tambien a el tratamiento.

ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS
- Lupus cutáneo sub-agudo
1. Lesiones anulares
2. Lesiones papuloescamosas
3. Fotosensibilidad

- Lupus cutáneo agudo

Eritema Malar

- Lupus cutáneo agudo

Hiperqueratosis

Ulceras en paladar

- Lupus cutáneo crónico
Lupus eritematoso discoide

ALTERACIONES CUTANEAS INESPECIFICAS
- Fotosensibilidad
- Telangiectasias
- Ulceras mucosas
- Alopecia
- Nódulos subcutáneos
- Vasculitis cutánea: nódulos dolorosos, hemorragias en
astilla, infartos cutáneos ungueales.
- Paniculitis
- Fenómeno de Reynaud

Manifestaciones renales
Generalmente son asintomaticas
Se debe realizar examen de orina general
a todo pac con LES
Vigilar signos como proteinuria y
hematuria.
Vigilar signos clínicos y de laboratorio de
sindrome nefrotico.

Manifestaciones Neurologicas
Definir si las alteraciones del sensorio o
no estan asociadas a neuroinfecciones
tipicas en pacientes inmunosuprimidos.
Pueden ser procesos difusos o
vasculopatias obstructivas.
Vigilar signos clínicos de sicosis,
convulsiones alteraciones cognitivas.

Manifestaciones hematologicas
Anemia (trastornos crónicos y/o
hemolítica).
L e u c o p e n i a (linfopenia; en la fase
aguda puede haber neutropenia).
Trombopenia y alteraciones de la función
plaquetaria con número normal de
plaquetas

Etapas del tratamiento
INDUCCION DE REMISION
Glucocorticoides
Prednisona via oral
Metilprednisona IV
Citostáticos
Ciclofosfamida IV mensual por 6
meses
Azatioprina

MANTENIMIENTO
Glucocorticoides
Prednisona via oral
Citostáticos
Ciclofosfamida IV BIMENSUAL
Azatioprina vía oral

REFRACTARIEDAD
Persistencia de síntomas con tratamiento 6 meses
Riesgo de vida
Progresión de la lesión
Efectos adversos: infecciones, amenorrea,
malignidades, cardiotoxicidad, osteoporosis,
leucopenia severa, cistitis hemorrágica,
hepatotoxicicdad, etc.

Tratamiento
2000
Terapia biológica
Nuevos citostáticos
Micofelonato mofetil
Leflunomida

Inmunoablación
Ciclofosfamida ( 200 mg/Kg/4 días)

Transplante

Terapia Biológica

Rituximab: anti CD20
Epratuzumab: Anti CD 22
Belimumab : Anti BAFF
Abatacept: Coestimulación

Pronóstico
 Supervivencia : subgrupos
90 % : 5 años
 85 % : 10 años
 70 % : 15 años


 Evolución – condición socioeconomica



Benigno - moderado
Severa fulminante

 Renal y neuropsiquiatrico
Creatinina > mg % - Proteinuria > 3 g/24 h.
 Complemento bajo - ECV
 Anemia - trombocitopenia


Complicaciones
Infecciones oportunistas: terapia
inmunosupresora
Osteonecrosis: cadera, rodilla –terapia
prolongada esteroides
Enf. ateroesclerotica prematura e IAM.
Falla renal crónica

TRATAMIENTO
Terapia conservadora

En paciente con fatiga, dolor y autoanticuerpos sin daño
orgánico importante se deben suprimir los síntomas:
– Antipalúdicos, reducen dermatitis, artritis y fatiga.
– Son tóxicos para la retina
– AINES sobretodo si hay artritis o artralgias

LES potencialmente letal
Glucocorticoides 0.5 a 2 mg/Kg./día VO
1000 mg de metilprednisolona via IV
Las dosis altas se utilizan en periodos breves
(4 a 6 semanas) y se reducen gradualmente

Inmunosupresores
Ciclofosfamida “lupus agresivo” reversible
Azatioprina, reduce exacerbaciones
Micofenolato de mofetil LES renal-uveitis
Ciclosporina A inhibe la IL- 2 y la función
de los linfocitos T

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