1. 関節リウマチ治療の最前線 鬼北町立北宇和病院、リウマチ科 仲田 三平

3. 進行した RA 膝

5. 早期 RA 、足趾 MTP 関節の腫脹

9. RA の病態と炎症性サイトカイン 遺伝的要因 （ HLA-DR4,PTPN22,STAT4,IRF5 など） 環境因子 （感染、ホルモン、タバコなど） マクロファージの活性化 TNFα IL-1 IL-6 滑膜細胞 Th17 細胞 B 細胞 Th1 細胞 肝細胞 骨髄巨核球 破骨細胞 血管内皮細胞 視床下部ー体温中枢 コラゲナーゼ産生 プロスタグランジン産生 接着分子発現誘導 IL-8,PAF 産生 発熱 自己抗体産生 高 γ グロブリン血症 CRP 産生 血小板産生 骨破壊 軟骨破壊 関節痛 TNFα はサイトカインネットワークの最上流

10. RA におけるサイトカイン産生バランスの崩れ 炎症を促進 抗炎症 TNFα,IL-1,IL-6 IL-4,sIL-1R,IL-11, sTNFR,IL-10,IL-IRA

12. 遺伝的要因 一卵性双生児 33% 兄弟 4% 親子 4.7% ２親等 1.9% ３親等 1.09%

13. RA になりやすい遺伝子 HLA-DRB1 PTPN22 PADI14 CCL21 CDK6 CD40 C-REL CTLA4 IL12RB MMEL1/TNFRS14 TRAF1-C5 4Q27(IL2/21) 12Q13(KIF5A,PIP4K2C)

16. ACR/EULAR 新基準 ２０１０ スコア合計 ６点 以上で RA 関節病変 スコア 中・大関節に 1 つ以下の腫脹または疼痛関節あり ０点 中・大関節に２～１０個の腫脹または疼痛関節あり １点 小関節に１～３個の腫脹または疼痛関節あり ２点 小関節に４～１０個の腫脹または疼痛関節あり ３点 少なくとも１つ以上の小関節領域に１０個超える腫脹または疼痛関節あり ５点 血清学的因子 RF,ACPA ともに陰性 ０点 RF,ACPA の少なくとも１つが陽性で低力価 ２点 RF,ACPA の少なくとも１つが陽性で高力価 ３点 滑膜炎持続時間 < ６週 ０点 ≧ ６週以上 １点 炎症マーカー ＣＲＰ，ＥＳＲともに正常 ０点 ＣＲＰ，ＥＳＲともに異常 １点

18. 長期にわたり RA と診断されていなかった症例 T.T さん、９０歳、男性 Ｈ１７年４月、左膝痛が出現、整形外科にて関節内注射を繰り返していた。 H １９年１２月、左膝の CT 検査を行い、放射線科の診断は骨腫瘍か化膿性関節炎であった。 H22 年４月、紹介にてリウマチ科を受診する。

19. 初診時現症、検査所見 多関節炎、両肘関節、右手関節、両膝膝関節、両足指 MTP 関節 ＣＲＰ； 0.91 ｍｇ／ｄｌ ＲＦ；１４２ ＩＵ／ｄｌ ＭＭＰ－３；２２５．５ 抗 CCP 抗体；３４．１ 移動手段；車椅子

22. 現在

23. ３年前

24. ５年前

25. 長期にわたり RA と診断されていた偽痛風 O.K さん、８５歳、女性 ５年前に右膝痛と腫脹が出現。 U 市の病院を受診。 RA と診断され ブシラミンを中心とした薬物療法を受けていた。 H ２２年６月、紹介にて リウマチ科を受診。

26. 初診時現症、検査所見 右肩関節に軽度の腫脹、両膝の軽度の疼痛 ＣＲＰ； 0.03 ｍｇ／ｄｌ ＲＦ；１ 23 ＩＵ／ｄｌ ＭＭＰ－３； 133.1 抗 CCP 抗体； 10.6 独歩、農作業可能

30. RA 治療の 4 本柱 リハビテーション

33. 活動性 RA 寛解 寛解の維持 低疾患活動性 低疾患活動性の維持 主な治療目標 代替的な治療目標 T2T リコメンデーションの治療アルゴリズム

34. 米国における抗リウマチ剤処方の推移 (Weinblatt,1999) 20 0 40 60 80 100 1950 1960 1970 1980 1990 1996 金製剤 HCQ D-pen メソトレキサート Auranofin AZP CyA SASP %

35. 松山赤十字病院リウマチセンターに於ける抗リウマチ剤の使用頻度の推移 １９８３年 １９８８年 １９９３年 １９９６年 GST:78% GST:61% MTX:45% MTX:59%

36. 第１世代 第２世代 第３世代（生物学的製剤） GST （シオゾール） AF （リドーラ） D-PC （メタルカプターゼ） BC （リマチル） SASP （アザルフィジン） Lobenzarit （カルフェニール） Actarit （アクタリット） MTX （メソトレキサート） Anchor Drug 抗 TNFα エタネルセプト インフリキシマブ アダリムマブ ゴリムマブ Leflunomide （アラバ） 抗 IL-6 アクテムラ Tacrolimus ( プログラフ） T 細胞活性化抑制 アバタセプト

37. 6 剤の生物学的製剤の比較 一般名 （薬剤名） インフリキシマブ （レミケード） アダリムマブ （ヒュミラ） エタナルセプト （エンブレル） トシリズマブ （アクテムラ） アバタセプト （オレンシア） シンポニー （ゴリムマブ） 構造 キメラ型坑 TNF-α モノクロール抗体 ヒト型坑 TNF-α モノローナル抗体 ヒト型可溶性 TNF-α/LTα レセプター製剤 ヒト化 IL-6 レセプターモノクローナル抗体 ヒト化 CTLA4IgGFc 融合蛋白 ヒト型ヒト TNFα 抗体 標的分子 可溶性 TNFα 可溶性 TNFα 可溶性 TNFα 膜結合 TNFα 可溶性 TNFα IL-6 受容体 CD80/86 可溶性 TNFα 膜結合 TNFα 抑制サイトカイン TNFα TNFα TNFα,β IL-6 Naïve T 細胞 TNFα 投与ルート 点滴静注 (0,2,6w 後） 4 ～ 8w 皮下投与 ２ w 毎 皮下投与 W １，２回 点滴静注 ４ w 毎 点滴静注 0,2,4w 以後 ４ｗ毎 皮下投与 ４ｗ毎 投与量 ３～１０ｍｇ /kg ４０ ～ ８０ mg 50mg/w 8mg/kg 10mg/kg 50mg MTX 併用 併用必須 どちらでもよい どちらでもよい どちらでもよい どちらでもよい どちらでもよい 平均薬剤費 /M 10 万円 １２万円 １４万円 １４万円

40. MTX による間質性肺炎

41. 早期 RA に対する治療戦略 経過 RA 全身活動性 診断 治療開始 治療法 再検討 １５％ ２０％ １５％ ５０％ (A) (B) 早期診断と早期から強力な治療 A ～ B は少なくとも３ヶ月以内、 寛解１５％、第１段階治療で軽快５０％ 第２段階治療で軽快２０％ 治療困難例１５％

42. 抗リウマチ剤 ステロイド剤 非ス剤 RA に対する薬物療法の４本柱 MTX; アンカードラッグ 生物学的製剤

43. 抗リウマチ剤 ステロイド剤 症状が軽快すればまず NSAIDs,STEROID から減量する 非ス剤 生物学的製剤

44. 抗リウマチ剤 次に生物学的製剤の減量か 生物学的製剤

45. 抗リウマチ剤 抗リウマチ剤は効果があり、副作用がないかぎり継続する

46. RA 治療でのキーワード 膠原病 炎症 合併症 寛解 導入 疾患活動性 の評価 DAS28 QOL( 生活の質） アウトカム 生物学的製剤 メソトレキサート サイトカイン 副作用；間質性肺炎、感染、結核、 ニューモシスチス肺炎、 B 型肝炎の活性化

48. リウマチ専門病院 松山市 松山赤十字病院、リウマチ膠原病センター 道後温泉病院、リウマチセンター 一番町リウマチクリニック 田窪リウマチ整形外科 山田リウマチクリニック 宇和島市 鬼北町 市立宇和島病院 鬼北町立北宇和病院

52. まとめ - ３、 RA 治療の目標 発症早期から適応があれば MTX と生物学的製剤の使用 症状をなくし、関節破壊を抑制し、 ADL の正常化、社会活動への参加を通じて、長期的 QOL を最大限まで改善さす。

54. ご静聴ありがとうございました