5. Interação ambiente-patógeno-hospedeiro J Fish Biol 1976, 197-208. Patógeno

6. Da imuno-especificidade à tolerância imunológica História Nobel Prize in Medicine in 1908 “ in recognition of their work on immunity” Nobel Prize in Medicine in 1930 "for his discovery of human blood groups" Nobel Prize in Medicine in 1960 "for discovery of acquired immunological tolerance" Paul Ehrlich : 1854-1915 ‘ Horror autotoxicus ’ Ilya Ilyich Mechnikov May 16, 1845 – 1916 Les anti-émolysines naturelles. Karl Landsteiner K. Landsteiner,K 1900. The Specificity of Serological Reactions. Volume 27, p. 357-371. Harvard University Press. Cambridge, Massachusetts. Sir Frank Macfarlane Burnet 1899-1985 Sel-no self hemagglutination Peter Brian Medawar 1915-1987 Tolerance

7. “ Horror autotoxicus ” “ The organism possesses certain contrivances by means of which the immunity reaction , so easily produced by all kinds of cells, is prevented from acting against the organism’s own elements and so giving rise to autotoxins … so that we might be justified in speaking of a ‘ horror autotoxicus ’ of the organism. These contrivances are naturally of the highest importance for the individual.” Paul Ehrlich

9. Critérios para reconhecimento de doenças auto-imunes Immunology Today 14: 426-430, 1993 The autoimmune diseases 4th ed Noel R Rose Ian R Mackay Elsevier 2006

10. Doenças auto-imunes Classificação imunopatogénica Todos os componentes do sistema imunitário podem participar na patogênese de doenças auto-imunes

12. Fatores ambientais Hipótese da higiene Nat Rev. Immunol 2002; 2 p 135 N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91 BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260.    

13. Auto-imunidade Quais os mecanismos que a evitam?

15. Tolerância central Nanture Vol 435:2 June 2005

16. Mecanismos de tolerância central Existiria um “ homúnculo imunológico ”? Nat. Rev. immunol vol 4 2004 sept p689

17. Mecanismos de tolerância periférica Regulação da resposta imune Nat Rev Immunol 2008 vol 8 p 78

19. Fatores genêticos Complexo maior de histocompatibilidade (HLA) Associations of HLA serotype with susceptibility to autoimmune disease Disease HLAallele Relative risk Sex ratio (f:m) Ankylosing spondylitis B27 87.4 0.3 Acute anterior uveitis B27 10 <0.5 Goodpasture's syndrome DR2 15.9 ~1 Multiple sclerosis DR2 4.8 10 Graves'disease DR3 3.7 4-5 Myasthenia gravis DR3 2.5 ~1 Systemic lupus erythematosus DR3 5.8 10-20 Type I insulin-dependent diabetes mellitus DR3/DR4 heterozygote ~25 ~1 Rheumatoid arthritis DR4 4.2 3 Pemphigus vulgaris DR4 14.4 ~1 Hashimoto's thyroiditis DRS 3.2 4-5 Figure 13-20 Immunobiology, 6/e. (Garland Science 2005)

20. Apresentação antigênica NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 5 | JULY 2005 | 53 TCR MHC Ag

21. Apresentação antigênica

22. Complexo MHC-ag Nature Immunology 2001, 2: 501-7 J. Exp. Med. 1998; 188: 1511-20 CDRS MHC Ag TCR MHC Ag

23. Mecanismos de tolerância perifêrica Coestimulação Nature Reviews Immunology 2, 227-238 (April 2002) TCR MHC Pep

24. Receptores de reconhecimento padrão (PRRs) Receptores tipo “ Toll” (TLR) Nat. Rev. Immunol. Vol 6 Nov 2006 p823 Nat. Rev. Immunl. Vol4 July 2004 p522 Cell 124,783-801,Feb24,2006

28. Infecções podem induzir auto-imunidade Mecanismos gerais A.Lleoetal./AutoimmunityReviews7(2008)626–630

29. Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

30. Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

31. Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

32. Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

33. Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11

34. Sítios “Imuno-privilegiados” e antígenos crípticos Lesão tecidual e “Neo-antígenos” Immunology 1998 95 395-401

35. Mimetismo: uma estratégia comum

36. Mimetismo molecular Evidencia experimental Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2346–2350 (1983) J. Infect. Dis.156, 526–527 (1987) Measles virus P protein (MV-P) Measles virus Nucleoprotein (MV-NC)

37. Mimetismo molecular causa doença Evidencia experimental

38. Infecção e Autoimunidade Mimetismo molecular * In each pair, the human protein is listed second. The proteins in each pair have been show to exhibit immunological cross-reactivity + Each number indicates the position on the intact protein of the amino-terminal amino acid in the listed sequence. ± Amino acid residues are indicated by single-letter code. Identical residues are shown in blue. SOURCE: Adapted from M.B.A. Oldstone 1987. Cell 50:819 Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007:111-118 Table 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteins Protein* Residue + Sequence ± Human cytomegalovirus E2 HLA-DR molecule 79 60 P D P L G R P D E D V T E L G R P D A E Poliovirus VP2 acetylcholine receptor 70 176 S T T K E S R G T T T V I K E S R G T K Papilloma virus E2 Insulin receptor 76 66 S L H L E S L K D S V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein Insulin receptor 147 764 T K E S L V I I S N K E S L V I S E Klebsiella pneumoniae nitrogenase HLA – B27 molecule 186 70 S R Q T D R E D E K A Q T D R E D L Adenovirus 12 E1B α - Gliadin 384 206 L R R G M F R P S Q C N L G Q G S F R P S Q Q N Human immunodeficiency virus p24 Human IgG constant region 160 466 G V E T T T P S G V E T T T P S Measles virus P3 Corticotropin 13 18 L E C I R A L K L E C I R A C K Measles virus P3 Myelin basic protein 31 61 E I S D N L G Q E E I S F K L G Q E

39. Metaloproteinases de matriz extracelular Lesão tecidual e Neo-antígenos J Neuroimmunology 187(2007)9 -19 J Neuroimmunology193(2008)140-148 Nature Reviews Drug Discovery 4, 510-518 (June 2005) J. Clin. Invest.104:1507-1515 (1999). Nat. Rev. Immunol. Vol 4 oct 2004 p825 BiochimicaetBiophysicaActa1760(2006)610615 Ann.N.Y.Acad.Sci.1085:117ñ132(2006) Epítopos remanescentes que geram auto-imunidade

43. Doenças auto-imunes causadas por infecções (I) J Immunol 2005 174:7481-7486 Doença auto-imune Infecção Ref. Miastenia gravis HCV 25 Hepatite auto-imune HCV 26 Vasculite Croglobulinemica HCV 27 Artrite Reumatóide HCV 28 Esclerose múltipla EBV,herpesvirus 6 29,32,33 Lupus eritematoso sistémico EBV, B-19 PV 29, 30,31, Miocardite autoimune Coxsackievirus,B3 34 Sindrome de Sjogren Coxsackievirus, B4 35 Keratite autoimune HSV-1 16 Diabetes tipo I HSV-1, CXB, rubella, rotavirus 36,37,38,39,40

44. Doenças auto-imunes causadas por infecções (II) J. Clin. Invest. 108:1097–1104 (2001) Table 2- Human inflammatory diseases induced by defined infectious agents Diseases Major target organs Pathogens MHC Associations Postinfeetioussyndromes Guillain·Barre syndrome Peripheral nerve Campilobacter jejuni Rheumatic fever Heart muscle, heart valves Kidney, CNS Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Group A streptococci Acute and chronic intlammatory diseases Lyme arthritis Large joints Borrelia burgdorferi HLADR4, HLA-DR1 Reactive arthritis Axial skeleton Yersinia, Shigella, Salmonella, Chlamydia trachomatis HLA-B27 Immune complex-mediated disease Mixed Cryoglobulinemia Blood vessels Kidney, lung Hepatitis C virus

45. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Febre reumática Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

46. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Cardiopatias reumáticas Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

47. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Síndrome de Guillain-Barré Trends Immunol 2004 Vol 25, Issue 2, p61-66 Brit Med J 2008;337:a671

48. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Síndrome de Guillain-Barré Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

49. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Tireopatias autoimunes Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120 Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

50. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Tireoidite auto-imune (Hashimoto) Eur J immunol 2002 32 3435-3442 Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120 Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

51. Algumas Doenças auto-imunes possivelmente causadas por infecções Esclerose múltipla Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

52. Algumas Doenças auto-imunes possivelmente causadas por infecções Esclerose múltipla Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

53. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Diabetes tipo 1 Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

54. Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Diabetes tipo 1 Barnett, L. A. & Fujinami, R. S. Molecular mimicry: a mechanism for autoimmune injury FASEB J. 6, 840–844 (1992)‏ Nat Rev Immunol. (2002); vol. 2 June p419 J. Immunol. (2005);174: 7481-7486 PNAS USA (2001); 98 3988-3991

56. As infecções estão resolvidas no momento do diagnóstico de doença auto-imune Nat. Rev. Immunol 2003 1:152

58. Autoimunidade induzida por infeções “ Terreno fértil”