AValiação na Disciplina Citogenética ministrada pelo Prof. Rinaldo Pereira na Universidade Católica de Brasília (www.ucb.br)

1. O que causa o Autismo e a Esquizofrenia? Alterações estruturais em Autismo e Esquizofrenia

2. Introdução Início: Antes dos 3 anos Início: Na fase adulta Aversão ao contato físico Alucinações Ausência de contato visual Delírios Aparente insensibilidade a dor Perturbações mentais Autismo x Esquizofrenia Ausência de resposta a comandos verbais Isolamento Social Falta de motivação Gestos estereotipados Concordância entre: Herdabilidade: Esquizofrenia: ~ 80% Autismo: ~ 90% Gêmeos dizigóticos Autismo – 10% Esquizofrenia – 4% Gêmeos monozigóticos Autismo – 90% Esquizofrenia – 50%

3. Regiões associadas ao autismo Regiões associadas a esquizofrenia Causas genéticas

4. CNVs CopyNumberVariation Cérebro Coração Fígado Músculo 8 3 5 3 5 8

5. CNVs CopyNumberVariation Como separar o que é patológico do polimórfico? Genotipagem dos CNVs do indivíduo afetado Genotipagem dos CNVs dos pais do indivíduo afetado

6. CNVs CopyNumberVariation Como separar o que é patológico do polimórfico? CNVs restantes x CNVs indivíduo CNVs pai CNVs mãe

7. CNVs CopyNumberVariation Como separar o que é patológico do polimórfico? Possíveis candidatos CNVs restantes Banco de dados x Grande chance de participação desses CNVs nessas doenças CNVs polimórficos descritos

8. CNVs no Autismo e Esquizofrenia CopyNumberVariation Discordância entre gêmeos: Citogenética Clássica: ? CNVs: ↑De NovoCNVs Discordância entre: Gêmeos dizigóticos Autismo – 90% Esquizofrenia – 96% Gêmeos monozigóticos Autismo – 10% Esquizofrenia – 50%

9. CNVs no Autismo e Esquizofrenia CopyNumberVariation Herdabilidade: Herdabilidade: Esquizofrenia: ~ 80% Autismo: ~ 90%

10. CNVs no Autismo e Esquizofrenia CopyNumberVariation Limitações: Limitações dos métodos para determinação de CNVs Grande variação entre os métodos para detecção de CNVs Dificuldade de selecionar os CNVs que participam das doenças Falta de estudos sobre os CNVs e sua influência

11. Conclusão Doenças bem caracterizadas mais de origem desconhecida Grande número de alterações genéticas envolvidas CNVs são as mais novas alterações encontradas Falta de conhecimento da participação dos CNVs no desenvolvimento das doenças

12. Referências Bibliográficas Andy Itsara, et al. De novo rates and selection of large copy number variation. Genome Research. (2010) 20:1469–1481 Cassandra L. Smith, Andrew Bolton and Giang Nguyen. Genomic and Epigenomic Instability, Fragile Sites, Schizophrenia and Autism. Current Genomics, 2010, 11, 447-469 Chia-HueiLee, et al. Genetic copy number variants in sib pairs both affected with schizophrenia. Journal of Biomedical Science 2010, 17:2 Chiara Magri, et al. New Copy Number Variations in Schizophrenia. Plos One (2010) 5,10 Christian R. Marshall, et al . Structural Variation of Chromosomes in Autism Spectrum Disorder. The American Journal of Human Genetics (2008) 82, 477–488. Elena L Grigorenko. Pathogenesis of autism: a patchwork of genetic causes. Future Neurol. 2009 ; 4(5): 591–599 JAS Vorstman, et al. Identification of novel autism candidate regions through analysis of reported cytogenetic abnormalities associated with autism. Molecular Psychiatry (2006) 11,18–28 Jonathan Sebat, et al. Strong association of de novo copy numbermutations with autism. Scienc Express(2007) 10,1126 Joseph T. Glessner, et al. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature. 2009 May 28; 459(7246) MJ Owen, NM Williams, MC O’Donovan. The molecular genetics of schizophrenia - new findings promise new insights. Molecular Psychiatry (2004) 9,14–27 SoumyaRaychaudhuri, et al. Accurately Assessing the Risk of Schizophrenia Conferred by Rare Copy-Number Variation Affecting Genes with Brain Function. Plos One (2010) 6,9 W. Gu, J.R. Lupski. CNV and nervous system diseases what’s new?. Cytogenet Genome Res (2008) 123:54–64