Farmacología coagulacion 2008

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Farmacología

HEMOSTASIA

COAGULACIÓN

FIBRINÓLISIS
Licenciado Universidad de Chile
Docente Universidad Santo Tomás
Diplomado Salud Familiar de la UFRO
Diplomado en Docencia Universitaria de la UST
Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile
Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC

HEMOSTASIA

Todos aquellos mecanismos que tienden a
evitar la pérdida de sangre, por extravasación
espontánea o por trauma abierto.

EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación

HEMOSTASIA

DIÁTESIS DIÁTESIS
TROMBÓTICA HEMORRAGICA

 actividad hemostática  actividad coagulante

 o facilitación factores  factores
vasculosanguíneos que
vasculosanguíneos promueven la coagulación
HEMOSTASIA
 factores que
contrarrestan la  factores que contrarrestan
acción trombógena la acción Trombógena

 de la actividad  la actividad fibrinolítica.
trombolítica.


1 Espasmo vascular

2 Tapón plaquetario

3 Formación del coagulo

4 Fibrinolisis y proliferación de tejido fibroso

HEMOSTASIA


Factores de la coagulación
NÚMERO
NOMBRE SINÓNIMO
ROMANO
I Fibrinógeno
II Protrombina
III Tromboplastina Tromboquinasa
IV Calcio
V Proacelerina Factor lábil, globulina acelerada (Ac-G)
Igual que el factor V (este término
VI
se utiliza generalmente)
Factor estable, acelerador de la conversión de la
VII Proconvertina
protrombina del suero (SPCA)
VIII Globulina antihemofílica (AHG) Factor antihemofílico A
Componente de la tromboplastina
IX Factor Christmas, factor antihemofílico B
del plasma (PTC)
X Factor Stuart-Prover Autoprotrombina C
Antecedente de la tromboplastina
XI Factor antihemofílico C
del plasma (PTA)
XII Factor Hageman Factor contacto, factor cristal ("glass factor")
XIII Factor estabilizador de la fibrina Fibrinasa, factor Laki-Lorand

Factores de coagulación-clasificación

GRUPOS FACTORES DE LUGAR DE SÍNTESIS
COGULACIÓN
Hígado (hepatocito)
Hígado (hepatocito.
II
Hemostasia.
Factores vitamina K VII
Coagulación sanguínea.
dependientes IX
Trasfusiones)
X
Hígado, plaqueta, células
V
Cofactores endoteliales
VIII: C
Células endoteliales

XI Hígado (?)
Activadores del
XII Hígado (?)
sistema de
Prekalicreína Hígado (?)
contacto
Kininógeno Hígado (?)

Fibrinógeno Hígado (hepatocito)
Fibrino-formación
EU-Lic. Rene Castillo Flores
XIII
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Hígado, plaqueta(?)
Innovares Capacitación

LOS ANTICOAGULANTES

ANTICOAGULANTES ANTICOAGULANTES

DE ACCIÓN DIRECTA DE ACCIÓN
INDIRECTA

Por sí solos son capaces Interactúa con otras proteínas o
de inhibir la cascada de la actuando en otras vías metabólicas,
coagulación. directos de alteran el funcionamiento de la
trombina cascada de la coagulación.

Inhibidores mediados Inhibidores de la síntesis
por antitrombina III de factores de coagulación
• Hirudina
• Argatroban  heparina no fraccionada Derivados Dicumarol:
 heparinas de bajo peso
Warfarina
molecular
Acenocumarol


Heparina se une

Heparina inhibe

Antagonistas vitamina K

Fármacos fibrinolíticos

Hirudina

LOS ANTICOAGULANTES


ANTICOAGULANTES

HEPARINA
NO
FRACCIONADA
(HNF)


HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)

Es una mezcla de
glicosaminoglicanos extraída del
cerdo o bovino, con un variable
número de residuos que les dan
cargas negativas.
Existen formas comerciales con
pesos moleculares entre 5 y 30 kd
(media 15 kd).



MECANISMO DE ACCIÓN
La aceleración de la inactivación de la
trombina se debe a la formación de un
complejo terciario:
Se une a antitrombina III
(ATIII), produciendo un cambio ATIII + heparina + trombina.

conformacional que aumenta la
capacidad inhibitoria de esta
enzima sobre los factores de
coagulación:
Trombina
Xa
IXa


HNF

ATIII
+
heparina
+
trombina


Farmacocinética

La vida media de la heparina depende del tamaño
de las moléculas y de la dosis administrada.
El sistema es saturable, de modo que una dosis de
100 UI/kg en bolo e.v. es depurada en 1 hora,
mientras una de 25 UI/ kg sólo en media hora.



Control de la terapia

Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevención de
tromboembolismo venoso, no se requiere de control.
Se pueden monitorizar directamente los niveles
plasmáticos de heparina por titulación con protamina o
midiendo la actividad anti-Xa del suero heparinizado.
TTPa



Reacciones adversas

1. Asociadas a sobredosis:
Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusión
por 1 hora, y reiniciar con una dosis más baja.
Si esta complicación amenaza la vida, puede usarse el
antagonista Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de
heparina).
2. Asociadas a uso prolongado:
Osteoporosis. La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En
general se observa luego de 3 meses de uso.



Reacciones adversas

3. Asociadas a formación de complejos
inmunes:
Síndrome de trombocitopenia /trombosis y
necrosis cutánea por heparina.



Vías de administración

DOSIS TERAPÉUTICAS

Se recomienda la vía endovenosa continua con bomba de infusión.

NO INTRAMUSCULAR (Hematomas)

Controlar con niveles plasmáticos o indirectamente (TTPa), ajustar dosis

DOSIS PROFILÁCTICAS

Se recomienda la vía subcutánea, con intervalos de administración de 8 a 12
horas, debido a que la absorción es mucho más lenta que cuando se usa por
vía endovenosa.

En esta situación no se requiere de control de laboratorio..



Prevención o el tratamiento
Usos Clínicos
de cuadros trombóticos

Prevención de
tromboembolismo venoso:
En patologías médicas
con factores de riesgo de
complicación con
trombosis venosa (TVP)
Cirugías con o sin
factores de riesgo.



Usos Clínicos

Tratamiento de enfermedades tromboembólicas:
En la TVP
En la embolia pulmonar
En la insuficiencia arterial aguda de extremidades (embolia o
trombosis),
En la prevención de embolización sistémica en el período
pericardioversión de la arritmia completa por fibrilación auricular
o del flutter auricular,
En la angina inestable


ANTICOAGULANTES

HEPARINAS DE BAJO
PESO MOLECULAR
(HBPM)


HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

GENERALIDADES

La depolimerización química o enzimática de la heparina no
fraccionada produce moléculas más pequeñas con pesos
moleculares entre 1 y 10kd (media kd), denominadas heparinas
de bajo peso molecular.

Dependiendo de la técnica de depolimerización (fraccionamiento)
utilizada, se obtienen distintos tipos de HBPM, cuyas
propiedades farmacocinéticas son también distintas.




Tal como la heparina no
fraccionada (HNF), aceleran la
inhibición del factor Xa y la
trombina por ATIII, con la que
forman un complejo.
Sin embargo, se diferencian en
que las HBPM inhiben más al
factor Xa que a la trombina
(relación de inactivación Xa:
trombina de 4:1 a 2:1).



Farmacocinética

Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM
se unen menos a células, depurándose más lento, se absorben
mejor por vía subcutánea y su unión a proteínas plasmáticas
diferentes a ATIII es menor.
Lo anterior permite:
Una mejor relación dosis:respuesta. Es decir un efecto anticoagulante
equivalente a igual dosis, en personas diferentes.
La administración 1 ó 2 veces al día sin necesidad de control de
laboratorio.
Un tratamiento ambulatorio seguro de pacientes con TVP no
complicada.


Farmacocinética

Otras ventajas son:
Producen menos síndrome de
trombocitopenia/trombosis y necrosis cutánea por
heparina.
Probablemente producen menos osteoporosis.
Probablemente producen menos sangrado.



Control de terapia

La inhibición del factor Xa por las HBPM induce cambios
muy discretos en el TTPa, por lo que este test no sirve
para el control.

Por su buena y predecible relación dosis respuesta no
requieren de monitorización, salvo en nefrópatas, en los
que se puede determinar su actividad anti-Xa.



Vías de administración

Se usan por vía subcutánea, tanto en la
profilaxis como en el tratamiento de
enfermedades tromboembólicas.
NO INTRAMUSCULAR (Hematomas)
Las dosis dependen del tipo específico de
HBPM escogida:
Dalteparina (Fragmin®)
Enoxaparina



Prevención o el tratamiento
Usos Clínicos
de cuadros trombóticos

Prevención de tromboembolismo venoso
Tratamiento de enfermedades tromboembólicas



Reacciones adversas

Reacción alérgica a enoxaparina

Erythematous skin lesions on the abdomen of a 67-year-old woman



Cuidados de enfermería

La jeringas de HBPM están listas
para su empleo y no deben ser
purgadas antes de la inyección.
Idealmente el paciente acostado
por Vía subcutánea
NUNCA INTRAMUSCULAR.
NUNCA ASPIRAR


ANTICOAGULANTES

ANTICOAGULANTES
ORALES


ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)

Su denominación genérica a la excelente
biodisponibilidad que tienen cuando se administran
por vía oral.
Los más utilizados son los derivados del dicumarol:

Warfarina (Coumadin®)

Acenocumarol (Neo-sintrom®)



Inhiben el ciclo de interconversión de la vitamina K desde su forma oxidada
a la reducida.
La vitamina K (Vit K) reducida es el cofactor esencial para la síntesis
hepática de las denominadas proteínas vitamina-K dependientes:
Factores de coagulación:
• Protrombina
• VII
• IX
• X

Proteínas anticoagulantes
• Proteína C
• Proteína S
• ATIII



Los ACOs inducen síntesis
defectuosa de todas las proteínas
Vit K dependientes.

Sin embargo, se ha demostrado
que su efecto anticoagulante se
debe principalmente a la
disminución de los niveles

plasmáticos de protrombina
funcional



Farmacocinética

Su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos
rápida y completamente desde el tubo digestivo, y explica por
qué son capaces de traspasar la barrera placentaria.
El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina
de 36 horas.
En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la cual
se liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesis
de proteínas y son metabolizados (por oxidación).
Los residuos se eliminan por vía renal.



Control de terapia

Al igual que con la HNF se pueden determinar
los niveles plasmáticos del fármaco (alto costo)
Es común controlar la terapia con un test
funcional como el tiempo de protrombina
(TP),



Reacciones adversas

Pueden provocar alopecia y malformaciones congénitas.
Una de las reacciones adversas más temida es la llamada
necrosis cutánea por ACOs.
Esta complicación ocurre habitualmente luego de 3 a 8 días de
uso.
Hemorragias sangrado. Esta reacción adversa se relaciona tanto
con el efecto anticoagulante alcanzado, como con factores
“predisponentes” del paciente.



Usos clínicos

Se pueden usar en prevención secundaria o en
el tratamiento de la TVP y la embolia pulmonar.
En pacientes con arritmias cardíacas (arritmia
completa por fibrilación auricular o flutter
auricular) o con válvulas cardíacas mecánicas
se usa para prevenir la embolización sistémica.



Interacciones



Contraindicaciones

ABSOLUTAS RELATIVAS
Hemorragia activa Hepatopatías con trastorno de la
coagulación
Lesiones viscerales e Edad avanzada
intracraneales
Alergia a los anticoagulantes Hipertensión arterial
Ulcera péptica activa DM con repercusión orgánica
Cirugía del SNC en la ultima
semana
Hipertensión grave no
controlada




Educación al paciente:
El mejor modo de evitar
complicaciones de el TACO educar al
paciente con relación a:
• Riesgos del defecto o un exceso de
anticoagulación
• Frecuentes interacciones


FIBRINOLÍTICOS


Fibrinolíticos

Son activadores de plasmina, la cual actúa sobre las
moléculas de fibrina que forman parte del coágulo
produciéndose recanalización del vaso sanguíneo que estaba
obstruido.
Estreptoquinasa:una proteína bacteriana producida por el
estreptococo ß-hemolítico
Uroquinasa: es una serin proteasa que activa directamente el
sistema fibrinolítico y no es Inmunógena
Activador tisular del plasminógeno (t-PA) : Glicoproteína de
alta afinidad por la fibrina.


Fibrinolíticos


Fibrinolíticos
Usos clínicos IAM


Fibrinolíticos

La administración de trombolíticos como la estreptoquinasa en el
paciente con IAM con supradesnivel ST, permite salvar
aproximadamente:

30 vidas por cada mil pacientes tratados en el curso de las primeras 6
horas de evolución

20 vidas por cada mil pacientes tratados entre la 7º y 12º horas de
evolución,

Por lo que todo paciente con IAM con SDST que consulta en las
primeras 12 horas, debe ser considerado candidato para fibrinolisis.

MINSAL. Guía Clínica IAM y Manejo del Dolor Torácico enwww.CapacitacionesOnline.com
EU-Lic. Rene Castillo Flores Unidades de Emergencia. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005. Innovares Capacitación

Tratamiento del IAM TROMBOLISIS

• Objetivos: Reducir la zona de Supervivencia
necrosis

• Mecanismo: Lisis del trombo Revascularización de
las arterias coronarias


FIBRINOLISIS

Una vez establecido el diagnóstico de
IAM con supradesnivel ST), el objetivo
terapéutico primario debe ser restablecer
el flujo coronario del vaso ocluido lo más
rápidamente posible.

Mientras se evalúa la factibilidad de
instaurar terapia de reperfusión coronaria Fig. Infarto Agudo del Miocardio
con Elevación del Segmento ST
con trombolíticos, se deben seguir las (Este se eleva al menos 1 mm sobre
la línea basal)

siguientes medidas generales, para
garantizar la estabilidad del paciente.

MINSAL. Guía Clínica IAM y Manejo del Dolor Torácico enwww.CapacitacionesOnline.com
EU-Lic. Rene Castillo Flores Unidades de Emergencia. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005. Innovares Capacitación

MINSAL. Guía Clínica IAM y Manejo del
Dolor Torácico en Unidades de Emergencia.
1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.

Fibrinolíticos
Contraindicaciones

ABSOLUTAS: RELATIVAS:

• Hemorragia interna • HTA crónica severa.
activa.
• TAS > de 180 mmHg ó
• Sospecha de TAD > de 110 mmHg.
disección aórtica.
• Cirugía mayor.
• ACV hemorrágico
previo. • RCP traumática.

• Otros ACV < 1 año. • Punción de un vaso no
compresible, etc.
• Neoplásia cerebral.

Tramiento del IAM

Fármacos trombolíticos

• Estreptoquinasa (SK)

• Anistreplasa (APSAC)

• Uroquinasa

• Alteplasa (rt – PA)

• Reteplasa (t – PA)

• Otros en estudio

Fibrinolíticos


Administrar siempre por bombas de
infusión
Control de la P/A (Hipotensión)
CSV (Arritmias)
Vigilar y prevenir la aparición de
hemorragias
Aplicar vendaje compresivo en sitios de
punción
Vigilar signos de hemorragia


Fármacos
Antiplaquetarios


Fármacos Antiplaquetarios

Interferencia en la vía del ácido araquidónico:
a) Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1):
 ácido acetilsalicílico, sulfinpirazona, triflusal, flurbiprofeno e indobufeno.
b) Por inhibición de la tromboxano-sintasa.
c) Por bloqueo de receptores PGH2/TXA2:
 vapiprost e ifetrobán.
d) Por mecanismos duales: ridogrel y picotamida.

Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIa:
a) Por inhibición de mecanismos ADP-dependientes:
 ticlopidina y clopidogrel.
b) Antagonistas del complejo:
 Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimérica: abciximab.
 Péptidos naturales que impiden la fijación de proteína: desintegrinas.
• Péptidos sintéticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no peptídicos.

Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc:
a) Por modulación de las ciclasas: prostaciclina (PGI2) y derivados: iloprost.
b) Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.


Fármacos Antiplaquetarios: Ácido acetilsalicílico


El ácido acetilsalicílico (AAS) es
un analgésico y antiinflamatorio
no esteroideo Inhibe la
agregación provocada por ADP y
colágeno.
Produce una inhibición
irreversible de las
ciclooxigenasas (COX-1)
Dosis pequeñas de AAS al
parecer inhiben en mayor grado
el TXA2 que la PGI2.



Usos clínicos

Prevención y tratamiento de IAM.
Enfermedad cerebrovascular.
Prevención de trombosis arteriales tras
intervenciones coronarias



RAM

Nauseas
Vómitos
Diarreas
Gastritis.
Riesgo de hemorragia en pacientes que sufre


Fármacos Antiplaquetarios

Inhibidores Síntesis de Inhibidores Antagonistas de Inhibidor de
Tromboxano A2. receptor de ADP Gp IIb/IIIa Fosfodiesterasa

Fármaco Ácido Acetil salicílico -Ticlopidina -Abciximab Dipiridamol
(Aspirina) -Clopidogrel -Eptifibatide
- Tirofiban

Mecanismo  inhibición
irreversible de la Unión al Receptor Impiden la unión inhibición de la
enzima plaquetaria de ADP del fibrinógeno a la captación de
Acción ciclooxigenasa I plaquetario GPIIb/IIIa adenosina y la
P2Y12, previa inhibición del GMPc
metabolización fosfodiesterasa
hepática del
fármacoen
metabolito activo.
Prevención y tratamiento de Infarto cerebral. Prevención IAM y Prevención del
Uso clínico IAM, Prevención de eventos tromboembolismo
Enfermedad cerebrovascular. trombosis isquémicos en originado en
Prevención de trombosis arteriales tras pacientes válvulas cardiacas
arteriales tras intervenciones intervenciones sometidos a mecánicas
coronarias coronarias angioplastia
coronaria
Efectos Nauseas, vómitos, diarreas, Diarreas,Nauseas, Riesgo de Nauseas,
adversos gastritis.Riesgo de prurito, dolor Hemorragia, en vómitos,diarrea y
hemorragia en pacientes que gastrointestinal pacientes cefalea
sufren gastritis o ulcera sometidos a
péptica. intervención
EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com arterial percutánea.
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