1. E. P. U. LE BAILLEUL
Mardi 11 Février 2014
Lymphomes Hodgkiniens et Non Hodgkiniens (LNH)
Charles Foussard
Service des Maladies du Sang
CHU ANGERS

2. MALADIE DE HODGKIN

Fréquence stable :




1200 nouveaux cas / an en France
Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale
Points récents :


L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?

3. MALADIE DE HODGKIN




Fréquence stable
Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale
Points récents :


L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?

4. MALADIE DE HODGKIN
A : cervical haut
A
B : axillaire
C : m édiastinal
B
D : sous diaphragm atique
C
D
MALADIE DE HODGKIN : Les modes de
dissémination

5. MALADIE DE HODGKIN



Fréquence stable
Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale :




Prédominance marquée chez le sujet jeune (15 – 40
ans)
Histologie scléro-nodulaire et ses pièges au scanner
Forme cervico-médiastinale
Points récents :


L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?

6. MALADIE DE HODGKIN :
problèmes à résoudre

Maladie loco-régionale :


Donc intérêt classsique de la chimio-radiothérapie
Complications tardives de la radiothérapie dans
une population à espérence de vie longue :






Thyroïde
Coronaropathie
Cancer du sein +++
Maladies malignes secondaires
Les formes de mauvais pronostic
Les formes d’emblée réfractaires

7. MALADIE DE HODGKIN




Fréquence stable
Mode de dissémination lymphatique
Maladie plutôt loco-régionale
Points récents :


Faire aussi bien sans radiothérapie ?
L’apport du TEP après 2 cures de traitement

8. MALADIE DE HODGKIN
solutions en cours

Diminuer la radiothérapie




Dans les doses délivrées
Voire sa suppression
Intérêt d’évaluer précocement la maîtrise du
traitement sur la maladie
Tendances actuelles non définitives :


Intérêt persistant pour l’ABVD
Passage au BEACOPP très souvent : 6 cures


Mais chimio lourde
Fréquence accrue de la stérilité

11. Lymphomes Non Hodgkiniens
Un défi

12. Lymphomes Non Hodgkiniens



Présentation générale
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes





Traitements :




Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
Quelques principes
Perspectives très encourageantes
En pratique : difficile pour le généraliste
conclusion

13. Lymphomes Non Hodgkiniens



Présentation générale
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes





Traitements :




Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
Quelques principes
Perspectives très encourageantes
En pratique : difficile pour le généraliste
conclusion

14. Lymphomes Non Hodgkiniens
L. cérébral
primitif
Poppema
L. T périphérique
non spécifié
lymphocytaire T
ou B
L. de Burkitt
LLC
L. B diffus à
Transformation
L.
Leucémie pro-
grandes cellules
L. MALT
28%
lymphoplasmocyta
ire (MW) 6%
L. Zone Marginale
6%
L. Manteau
6%
L. Hodgkinien
14%
L. Folliculaire
23%

15. Lymphomes Non Hodgkiniens

Fréquence sans doute en forte
augmentation :

Aux USA :




Années 1971 – 1990 : 3,7 %/an
Années 1990 – 2007 : 4%/an
Années 2007 – 2014 : ?
LNH folliculaires : 5%/an ?

16. Lymphomes Non Hodgkiniens

Hétérogénéité :





Histologique : classification provisoire depuis 2008…
en perpétuelle évolution
Lymphomagenèse : mécanismes différents
Manifestations révélatrices
Du syndrome tumoral
Evolutivité :




Doublement des cellules en 48 h
Évolution sur plusieurs années
Thérapeutique « d’urgence » ou simple surveillance
Pronostique

17. Lymphomes Non Hodgkiniens



Généralités – épidémiologie - classification
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes







Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
Perspectives thérapeutiques
En pratique : difficile pour le généraliste
conclusions

18. LNH :
Modes de révélation très variables

LES LOCALISATIONS TUMORALES

L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS

LA PRESENCE DE SIGNES
GENERAUX

19. MODES DE REVELATION DES
LNH

LES LOCALISATIONS TUMORALES


Ganglionnaires
Extra-ganglionnaires

20. Adénopathie
axillaire
Adénopathie
inguinale

21. Adénopathies profondes
pelviennes

23. MODES DE REVELATION DES
LNH

LES LOCALISATIONS TUMORALES


Ganglionnaires
Extra-ganglionnaires

25. Modes de révélation : Les localisations
tumorales Extra-Ganglionnaires (1)

spléniques : zone marginale; grandes cellules, Manteau,
Hodgkin

digestifs : MALT, grandes cellules, Burkitt, Manteau

cérébraux : diffus à grandes cellules

26. LNH SPLENIQUE

27. LNH splénique + ganglions abdominaux

28. LNH GASTRIQUE

29. LMNH B avec atteinte péri-orbitaire

30. LNH CEREBRAL

31. Modes de révélation : Les localisations
tumorales Extra-Ganglionnaires (2)

ORL :





Cutanés :



Diffus à grandes cellules
Folliculaires
Manteau
Plasmocytomes …
Epidermotropes T
Non épidermotropes B
Autres :






Paupières
Glandes salivaires
Thyroïde
Os
Testicules
Vessie …

32. LNH :
Modes de révélation très variables



LES LOCALISATIONS
TUMORALES
L’EXISTENCE DE
COMPLICATIONS
LA PRESENCE DE SIGNES
GENERAUX

33. LNH : MASSE
ABDOMINALE



Risque de compression veineuse,
digestive ou urétérale
Burkitt, diffus à grandes cellules,
folliculaires
Urgence thérapeutique, risque de
syndrome de lyse tumorale

34. Masse abdominale

35. MASSE PELVIENNE

36. MASSE PELVIENNE + 3
mois

37. LNH : révélation par des complications
compression cave

38. LNH folliculaire transforme
paraplégie

39. Lésion tumorale détruisant l’arc antérieur
de T3 avec épidurite

40. LNH :
Modes de révélation très variables



LES LOCALISATIONS
TUMORALES
L’EXISTENCE DE
COMPLICATIONS
LA PRESENCE DE SIGNES
GENERAUX

41. COMMENT faire le
diagnostic ?
Documentation
histologique obligatoire

42. BIOPSIE :
Ganglionnaire ou tissulaire

ACTE IMPORTANT ++++




La biopsie : donne des informations sur :




Préférer adénopathie > 3 cm
Eviter adénopathies inguinales
Coordination clinicien – chirurgien – ana-path
les types cellulaires de la prolifération et leur quantité
L’architecture pathologique
(La cinétique de prolifération)
La cytogénétique et la biologie moléculaire peuvent apporter
des éléments diagnostiques essentiels (Burkitt, Manteau…)
mais pas dans la majorité des cas

43. Bilan au diagnostic (1)


Diagnostic : histologique
Bilan :

Clinique :




Complet pour la carte des atteintes
Performans status : retentissement de la maladie sur
activité du malade
Les facteurs de co-morbidités associés: diabète
coronaropathie
Biologique : sans oublier les LDH

Peut comporter des examens de cytogénétique ou
biologie moléculaire importants : cycline D1 dans LNH
manteau, ou C-MYC dans le Burkitt

44. Bilan au diagnostic (2)

Biopsie de moëlle osseuse



Ponction lombaire :




Systématique
Parfois couplée avec biologie spécialisée
Lymphomes très évolutifs
Lymphomes du sein ou du testicule
Lymphomes ORL
Echographie cardiaque

45. Bilan au diagnostic (3)

Imagerie :


Scanner TAP
TEP :





Hodgkin
LNH « évolutifs » : beaucoup
Retrouve bien les localisations osseuses
Pas d’intérêt dans les LNH à multiplication très lente
(MALT, Lymphocytiques…) sauf si crainte de
transformation histologique
IRM (rarement ): crainte de compression sur le
rachis

46. Lymphomes Non Hodgkiniens



Généralités – épidémiologie - classification
Modes de révélation et présentation clinique
« Focus » sur 4 lymphomes







Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
Perspectives thérapeutiques
En pratique : complexe et difficile pour le
généraliste
conclusions

47. « Focus » sur 4 lymphomes

Folliculaire

LNH B à grandes cel.

LNH cérébral

LNH manteau

48. Lymphomes Non
Hodgkiniens:
exemple n° 1 : folliculaire (1)



Grande fréquence (n° 2) : 25 %
Age médian au diagnostic : 60 ans
Présentation :




Le plus souvent sans aucune plainte
Adénopathies périphériques fréquentes et/ou
profondes
Syndrome tumoral le plus souvent important
(stade III-IV)
Atteinte fréquentes :


Moëlle : 70 %
Splénique : 40 %

49. Lymphomes Non
Hodgkiniens:
exemple n° 1 : folliculaire (2)

Evolutivité très variable :



Syndrome tumoral faible : pas de
traitement , parfois plusieurs années
Syndrome tumoral important justifiant un
traitement d’emblée
Régression possible (10 - 15 % ) :



Complète ou incomplète
Transitoire ou définitive
Formes transformées en haut-grade B

50. Exemple de lymphome non traité :
régression spontanée à 7 - 8ans

51. Lymphomes Non
Hodgkiniens:
exemple n° 1 : folliculaire (3)

Evolution :






Historiquement, médiane de survie : 10 ans
Lymphomes à rechutes, en principe non « curable »
La transformation histologique en haut grade B
assombrit le pronostic , moins depuis 5 – 7 ans
Apport majeur des anticorps monoclonaux antiCD20 (Mabthera ou Rituximab)
Le traitement d’entretien par anti-CD20 améliore le
taux et la durée des Rémissions complètes
Actuellement,durée médiane de 1° rémission : 8
ans

52. LOW GRADE LYMPHOMA :
INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
GROUPS
Low risk
low-intermediate risk
high-intermediate risk
high risk
CR
CR
2 years
2years
5 years
5 years
RESPONSE AND SURVIVAL
182 patients

53. LNH FOLLICULAIRE :
LE DEFI THERAPEUTIQUE
(a) Tissu normal
(b) Les voies de l’oncogénèse
Prolifération
Homéostasie
Néoplasie
Néoplasie
Mort

54. LNH folliculaires :
Attitudes thérapeutiques


Abstention : fréquente pour les LNH de faible masse
Forte masse :

Anti-CD20 et avec adriamycine le plus souvent:



CVP (Marcus)
CHVP ou CHOP
Apport considérable des anticorps monoclonaux ® ou Mabthera :




En même temps que la chimiothérapie (FL 2000)
En traitement d’entretien pendant 2 ans (tous les 2 mois)
Intérêt de la Bendamustine
En rechute :


Larges possibilités
Plus auto-greffe + allo-greffe (sujets jeunes)

55. Lymphomes Non Hodgkiniens
faible grade de malignité
GOELAMS 05.1 : traitement différé ou non
1
,8
Cum. Survival (0)
Event Times (0)
Cum. Survival (1)
Event Times (1)
,6
,4
,2
0
0
20
40
Time
60
80
100

56. Rituximab ou Mabthera ou
Anticorps monoclonal anti- CD20
Anticorps monoclonal chimérique :
- Humain
- Murin
Cellule B
Antigène
CD20

57. FL 2000
E.F.S. according to treatment arm
% Survival
100
67%
75
Arm B
50
Log-Rank
nu F no t ub rt si Dl av vr uS
i i
i
25
0
46%
P<0.0001
Arm A
Months
0
10
20
30
CHVP-I
arm (A) :
R-CHVP-I arm (B) :
40
50
60
50% 3 years
67% at 42 months
70

58. Overall Survival according
to treatment arm (follow-up 42 months)
% Survival
100
Arm B
91%
75
84%
50
Log-Rank
Arm A
P= 0.029
nu F no t ub rt si Dl av vr uS
i i
i
25
Months
0
0
10
20
30
40
50
60
CHVP-I arm (A) : 84% R-CHVP-I arm (B) : 91 %
CF- GS ASCO 2006

59. PRIMA à 6 ans

60. « Focus » sur 4 lymphomes

Folliculaire

LNH B à grandes cel.

LNH cérébral

LNH manteau

61. LNH : exemple n° 2 : lymphomes B
de haute malignité (LNH B HG)


Fréquents : 1/3 des cas de LNH
Le plus souvent atteinte diffuse à la présentation :



seulement 25 % de LNH localisés
Intérêt majeur des facteurs pronostiques
Traitement :




Pas de place à l’abstention
Classique : R-CHOP
Intensification, parfois d’emblée : auto-greffe de CSP
Pronostic plus réservé à la rechute : auto-greffe +++

62. LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE
INTERNATIONAL (IPI)

Age

Stade

Performance status

Atteintes extra-ganglionnaires

LDH

63. LNH B HG: INDEX PRONOSTIQU
INTERNATIONAL (IPI)

Age :



> 60 ans
< 60 ans
Stade :



I – II
III - IV
Performance status :

<2

>2

Atteintes extra-ganglionnaires

LDH

Nle

> Nle

64. LNH : Evolution des malades
selon le groupe pronostique initial
100 %
80 %
60 %
40 %
20 %
RFS 2 yr
RFS 5 yr
Survival 2 yr
RFS 2 yr
4
RFS 5 yr
3
Survival 5 yr
2
CR
1
0%
CR
Survival 2 yr
Survival 5 yr

65. CHOP vs R-CHOP

66. CHOP vs R-CHOP

67. « Focus » sur 4 lymphomes

Folliculaire

LNH B à grandes cel.

LNH cérébral

LNH manteau

68. LNH : exemple n° 3 :
lymphomes cérébraux




LNH rare… sauf au CHU d’Angers
Toujours d’histologie B de haut grade
Présentation déficitaire neurologique
Le lymphome oculaire vrai est inclus : (globe oculaire à
l’exclusion des annexes de l’œil)



Documentation histologique requise (neuro-chirurgie)
Traitement : chimiothérapie + intra-thécales puis
radiothérapie
Du fait de la barrière hémato-méningée , les agents
chimiothérapiques efficaces sont limités, à haute
dose : méthotréxate + aracytine HD associés au
Rituximab

69. « Focus » sur 4 lymphomes

Folliculaire

LNH B à grandes cel.

LNH cérébral

LNH manteau

70. LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau

Définition :


Prolifération monoclonale constituée de cellules
lymphoïdes monomorphes de taille petite à
moyenne
Histologie : variants


Classique : cellules lymphoïdes petites à
moyennes
Blastoïde : cellules plus grandes et
pléomorphes, index mitotique élevé, agréssivité
clinique

71. LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau

Epidemiologie :





8 % des LNH
Touche l’adulte après 40 ans, âge médian 60
ans
Prépondérance masculine sexe ratio H/F 2/1
Prédisposition familiale
Association au K du rein ?

72. LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau

Clinique :





Stade étendu (III ou IV) : 90 %
Signes B : 40 %
Syndrome tumoral : splénomégalie (60 %),
adénopathies (90 %), hépatomégalie (30 %)
Infiltration médullaire (80 %)
Atteinte extra-ganglionnaire :



Tube digestif (20 %) avec polypose lymphomateuse
multiple
Anneau de Waldeyer (10 %)
Lymphocytose circulante (30 à 50 %)

73. lymphomes à cel. du
manteau

74. lymphomes à cel. du
manteau

75. LNH : exemple n° 4 :
lymphomes à cel. du
manteau

Cytogénétique et biologie moléculaire :



t(11;14)(q13;q32)
Surexpresion de la cycline D1
(régulateur de la phase G1 du cycle cel.)
Pronostic « classique » :


Médiane de survie : 3 à 5 ans
Temps de progression court, malgré une
réponse à la chimiothérapie d’induction

76. Lymphome à cellules du manteau :
traitement d’induction

Les 2 drogues actuellement les plus actives sont




Sujets jeunes : standart R- DHAP (X)
Sujets âgé > 65 ans :


1 l’Aracytine
2 le Rituximab
R-CHOP si traitement d’entretien par Rituximab : nouveau « gold
standart » »
Non car :

R-CHOP vs R-Benda : sous groupe de 88 patients :

RC :



R-CHOP : 30,8 %
R-Benda : 40,1 %
Médiane PFS :


R-CHOP : 34,8 mois
R-Benda : 54,8 mois

77. Lymphome à cellules du manteau :
traitement du sujet « jeune » :
induction (rR-ara-C) puis auto-greffe




Rémission complète : 96 %
Suivi médian : 67 mois
EFS médian : 87 mois
Survie à 5 ans : 75 % (médiane non
atteinte)

78. Lymphomes Non Hodgkiniens



Généralités – épidémiologie - classification
Modes de révélation et présentation clinique
« Focus » sur 4 lymphomes







Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
Perspectives thérapeutiques
En pratique : difficile pour le généraliste
conclusions

79. Lymphomes Non Hodgkiniens :
quelques principes thérapeutiques






la découverte d’un lymphome non Hodgkinien n’implique pas
nécessairement un traitement (LNH bas grade de malignité)
Le traitement implique le plus souvent un protocole chimiothérapique
Ces protocoles tiennent compte de la nature du lymphome, de l’âge des
malades, de l’étendue, de la localisation et de l’évolutivité de la maladie
Les anticorps monoclonaux (Rituximab) ont apportés une action
synergique à la chimiothérapie dans les LNH B
Les greffes (le plus souvent auto-greffes) consolident les résultats obtenus
par les traitements chimiothérapiques conventionnels dans les cas les plus
graves
Place modeste de la radiothérapie dans le traitement des LNH

80. Exemples de Traitement de « Sauvetage » de
LNH réfractaires/rechute

81. Traitemments émergents des LNH
réfractaires/rechutes

82. Voies thérapeutiques en développement dans les LNH

83. Figure 3. Therapeutic targets in ABC DLBCL. The pathogenesis of ABC DLBCL involves constitutive activation of BCR,
MyD88, and IL-6/IL-10 signaling pathway, promoting cell survival through NF-κB, STAT3, and PI3K signaling pathways. Signaling in
these pathways is induced or accentuated by recurrent mutations in ABC DLBCL that affect CD79B, MyD88, CARD11, and A20
(denoted with asterisk). Therapeutic targets in ABC DLBCL and exemplar small molecule inhibitors include: (i) Src-family kinase
(Dasatinib) (71); (ii) SYK (fostamatinib/R406) (71, 210); (iii) PI3Kδ (CAL-101) (71, 215, 218); (iv) mTOR (rapamycin) (71); (v) BTK
(PCI-32765, Dasatinib) (71); (vi) PKCβ (Sotrastaurin) (71, 211); (vii) MALT1 (50, 74); (viii) IKKβ (MLN120B) (54, 98, 99); (ix) HSP90
(geldanomycin) (204, 205);

84. Lymphomes Non Hodgkiniens



Présentation générale
Modes de révélation
« Focus » sur 4 lymphomes





Traitements :




Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
Quelques principes
Perspectives très encourageantes
En pratique : difficile pour le généraliste
conclusion

85. Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (1)

Rôle initial majeur : y penser +++




Les localisations extra- ganglionnaires sont très
difficiles à rattacher à un LNH
Tout ganglion qui ne fait pas sa preuve à 1 mois :
biopsie
La fréquence augmente
Toujours considérer le pire : LNH de Burkitt
temps de dédoublement des cel. en 24 – 48
heures

86. Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (2)

Avis spécialisé rapidement +++


Médecin hématologue d’astreinte 24h/24 h
Pour le spécialiste des lymphomes l’indication
de biopsie n’est pas toujours facile !!!

87. Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (3)

Pendant le traitement chimiothérapique :







Aplasie médullaire fréquente de J 10 à J 15 (parfois
décalée)
Donc polyneutro <500/mm3 : les antibiotiques classiques
« petite infection pulmonaire » sont insuffisants, avec risque
infectieux rapidement évolutif
Pas de paracétamol chez ces malades, surtout si traitement
chimio récent
Pas de poly donc pas d’afflux sur le site bactérien : fièvre
« nue » faussement rassurante
Infections du catheter : frissons 1 à 2 heures après le
passage de l’infirmière pour le soin de KT : elle pousse de
l’héparine pour éviter la coagulation du KT ; si un germe
niche, il passe dans la circulation : décharge
Plaquettes souvent diminuées : transfusion si saignement ou
< 20 000 /mm3, seuil parfois supérieur si traitement anticoagulant
Besoins transfusionnels en rouge : seuil à 8 g/dl ou + élevé

88. Lymphomes Non Hodgkiniens :
rôle difficile du généraliste (4)

Les malades (en principe) quittent le service de
soins avec prescriptions :





de facteurs de croissance (G-CSF) pour diminuer la durée et
le nadir des poly durant l’ intercure
Des antibiotiques en association à prendre à la pharmacie :
à débuter si fièvre > 38°5
EPO : moins souvent
NF + plaquettes hebdomadaire voire bi-hebdomadaire selon
le risque individualisé du traitement
Les résultats sanguins sont généralement faxés donc
« traités » dans la journée par les infirmières de
l’hospitalisation de jour si les chiffres de poly et/ou
plaquettes et/ou Hb sont dans les zones rouges

89. Lymphomes Non Hodgkiniens
diversités multifactorielles :








Histologique
Mode de révélation
Extension clinique
Imagerie
Intrusions biologiques pointues
Abstention thérapeutique
Thérapeutiques innovantes
L’espoir justifié
Gardons le malade au cœur du problème :


traitement individualisé
Et humanisé