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Raimondo Villano
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Raimondo Villano
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Antibioticoresistenza
6
Copia n. __________________
L’autore
_________________________
© Copyright Raimondo Villano.
© Ricerche, elaborazioni, copertina a cura di Raimondo Villano.
Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte del libro può essere riprodotta in
pubblicazioni e studi senza citare la fonte. Nessuna parte del libro può essere diffusa
con un mezzo qualsiasi, fotocopie, microfilm o altro, senza il permesso scritto
dell’editore.
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without root’s citation. No part of this book shall be stored in a retrieval system, or
transmitted by ani means, electronic, mechanical, photocopying, recording or
otherwise, without written permission from the publisher.
Realizzazione editoriale: Prof. Dott. Maria Rosaria Giordano.
Redazione: farmavillano@libero.it.
Advisor executive: Francesco Villano.
Edizioni Chiron Foundation - Praxys dpt.
© 2015 Fondazione Chiron.
Website: www.raimondovillano.com (no-profit); Segreteria: chironfound@gmail.com.
Vendite: chironeditore@gmail.com; Catalogo: www.raimondovillano.com (business).
Stampa AQ - Roma.
1^ edizione: maggio 2015. 1^ ristampa: giugno 2015. 2^ edizione: luglio 2015.
Numero di pagine complessive: 256.
Finito di scrivere il: tre giugno 2015.
Serie numerata e limitata.
Questo volume senza il tagliando di prova d’acquisto è da considerarsi gratuito mentre
privo di numero di serie e firma dell’autore è da ritenersi contraffatto.
ISBN 978-88-97303-27-5.
CDD 610 VIL ant 2015.
LCC RM 265 - 267.
Raimondo Villano
7
Indice
Sommario 13
Abstract 15
Résumé 17
Abstrakt 19
Abstracto 21
1. Cenni storici sugli antibiotici 25
2. Problematiche e contrasto dell’antibioticoresistenza 35
3. Principali resistenze ad antibiotici 49
4. Approfondimenti su alcune super patologie 57
5. Tecnologie e indirizzi di ricerca 67
6. Nuovi presidi terapeutici 79
7. Appendice
a) Ministero della Sanità - Circolare n. 52/1985
b) Ministero della Sanità - Circolare n. 08/1988
c) Ministero della Sanità - Decreto 24 luglio 1995
d) Council of European Union - Recommendation 9 june 2009
e) Seconda relazione della Commissione Europea al Consiglio in merito
all’attuazione della raccomandazione 2009/C 151/01 del Consiglio sulla
sicurezza dei pazienti
f) Transatlantic Task Force on Antimicrobial Resistance:
Recommendations for future collaboration between the U.S. and E.U.
89
8. Profilo dell’autore 249
Raimondo Villano
9
“La vita è breve, l’arte è lunga,
l’occasione favorevole,
il tentativo ingannevole,
la decisione difficile”
Ippocrate
Raimondo Villano
13
Sommario
Si tracciano cenni storici sul concetto di antibiosi, su ricerche, scoperta e
produzione degli antibiotici e sul loro ruolo mondiale non solo terapeutico
ma anche strategico dal secondo dopoguerra. Poi, si esaminano a livello
nazionale ed internazionale: le problematiche inerenti consumo, uso
improprio e abuso di antibiotici nell’uomo, in zootecnia, agricoltura e,
quindi, nel ciclo alimentare e nell’ambiente; le politiche di contrasto al
fenomeno dell’iperprescrizione e nei cittadini il grado di informazione e
consapevolezza dei rischi; le linee guida di buona prassi comportamentale
del malato; i documenti principali di lotta a tale emergenza. Si effettuano,
inoltre, una rassegna analitica e un approfondimento su alcune super
patologie (tubercolosi, gonorrea, meningite, ecc.) e sulle resistenze
batteriche ai principali antibiotici. Si realizzano, infine, una ricognizione
sull’attualità delle tecnologie e degli indirizzi di ricerca applicata e una
rassegna sulle principali recenti nuove terapie. Chiude il lavoro
un’appendice tecnica contenente un apparato essenziale di normative e
direttive ministeriali italiane e comunitarie europee sul tema.
Raimondo Villano
15
Abstract
You plot historical notes on the concept of antibiosis, on research,
discovery and production of antibiotics and their global role not only
therapeutic but also strategic since World War II. Then, you look at
national and international issues related consumption, misuse and overuse
of antibiotics in humans, in animal husbandry, agriculture, and thus in the
food chain and the environment; policies to combat the phenomenon of
excessive prescription and citizens in the degree of information and
awareness of the risks; guidelines of good practice behavior of the patient;
the main documents of struggle in this emergency. We make also an
analytical overview and a discussion of some super diseases (tuberculosis,
gonorrhea, meningitis, etc.) And bacterial resistance to major antibiotics.
We realize, finally, a survey on current technologies and addresses of
applied research and a survey on major recent new therapies. Closes work
a technical appendix containing an apparatus essential regulations and
ministerial directives Italian and European Community on the theme.
Raimondo Villano
17
Résumé
Vous tracez notes historiques sur le concept de antibiose, sur la recherche,
la découverte et la production d’antibiotiques et de leur rôle dans le monde
non seulement thérapeutique, mais aussi stratégique depuis la Seconde
Guerre mondiale. Ensuite, vous regardez les questions nationales et
internationales liées à la consommation, utilisation abusive et excessive
d’antibiotiques chez l’homme, dans l'élevage, l'agriculture et, donc, dans la
chaîne alimentaire et l’environnement; politiques de lutte contre le
phénomène de la prescription excessive et les citoyens dans le degré
d’information et de sensibilisation des risques; lignes directrices de bonne
conduite de la pratique du patient; les principaux documents de lutte dans
cette situation d’urgence. Nous faisons également un aperçu analytique et
une discussion de certaines super maladies (tuberculose, la gonorrhée, la
méningite, etc.) et de la résistance bactérienne aux antibiotiques majeurs.
Nous nous rendons compte, enfin, une enquête sur les technologies et les
adresses de la recherche appliquée en cours et une enquête sur les
principales nouvelles thérapies récentes. Ferme fonctionne une annexe
technique contenant les règlements essentiels de l’appareil et les directives
ministérielles italiennes et de la Communauté européenne sur le thème.
Raimondo Villano
19
Abstrakt
Sie plotten historische Anmerkungen über das Konzept der Antibiose, auf
Forschung, Entdeckung und Herstellung von Antibiotika und ihre Rolle in
der Welt nicht nur therapeutisch, sondern auch strategische dem Zweiten
Weltkrieg. Dann schauen Sie auf nationalen und internationalen Fragen im
Zusammenhang mit Konsum, Missbrauch und übermäßige Einsatz von
Antibiotika bei Menschen, in der Tierhaltung, Landwirtschaft, und damit in
die Nahrungskette und die Umwelt; Politik zur Bekämpfung des
Phänomens die übermäßige Verschreibung und Bürger in den Grad der
Information und Sensibilisierung der Risiken; Leitlinien für die gute Praxis
Verhalten des Patienten; die wichtigsten Dokumente des Kampfes in
diesem Notfall. Wir machen auch einen analytischen Überblick und eine
Diskussion einiger Super Krankheiten (Tuberkulose, Gonorrhö, Meningitis,
etc.) und bakterieller Resistenz gegen wichtige Antibiotika. Wir wissen,
schließlich eine Umfrage zu aktuellen Technologien und Adressen von
angewandter Forschung und eine Umfrage zu den wichtigsten aktuellen
neuen Therapien. Schließt Arbeit eine technische Anlage, die eine
Vorrichtung wesentliche Vorschriften und Ministerialrichtlinien
italienischen und europäischen Gemeinschaft über das Thema.
Raimondo Villano
21
Abstracto
Trazar notas históricas sobre el concepto de antibiosis, en la investigación,
el descubrimiento y la producción de antibióticos y su papel global no sólo
terapéutico, sino también estratégico desde la Segunda Guerra Mundial. A
continuación, nos fijamos en los asuntos nacionales e internacionales
relacionados con el consumo, el mal uso y abuso de los antibióticos en los
seres humanos, en la ganadería, la agricultura, y por lo tanto en la cadena
alimentaria y el medio ambiente; políticas de lucha contra el fenómeno de
la prescriptión excesiva y los ciudadanos en el grado de información y
conocimiento de los riesgos; pautas de comportamiento de buenas
prácticas de la paciente; los principales documentos de lucha en esta
emergencia. Hacemos también un resumen analítico y una discusión de
algunas enfermedades súper (tuberculosis, gonorrea, meningitis, etc.) y la
resistencia bacteriana a los principales antibióticos. Nos damos cuenta,
por último, un estudio sobre las tecnologías y las direcciones de la
investigación aplicada en curso y una encuesta sobre las principales
nuevas terapias recientes. Cierra funciona un anexo técnico que contiene
un aparato regulaciones esenciales y directivas ministeriales italianas y de
la Comunidad Europea sobre el tema.
Raimondo Villano
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ANTIBIOTICORESISTENZA
Raimondo Villano
25
1. Cenni storici sugli antibiotici
Antibioticoresistenza
26
Raimondo Villano
27
Nel 1922 Alexander Fleming (1881-1955)(1)
ha un forte raffreddore che
dura da parecchi giorni: decide di prelevare un campione delle proprie
secrezioni nasali e di incubarli su piastre per la coltura batterica, al fine di
valutare l’eventuale crescita di qualche colonia batterica.
Il giorno seguente, mentre analizza le colonie dei batteri cresciute, una sua
lacrima cade inavvertitamente sulla piastra di coltura: Fleming non dà peso
all’accaduto e, dopo aver compiuto le sue osservazioni, ripone la piastra.
Il giorno dopo, riprendendo in esame la medesima coltura, si accorge con
grande stupore che i batteri sono cresciuti ovunque tranne che in un punto,
dove si può scorgere chiaramente un’area tondeggiante e chiara: proprio
dove il giorno precedente è caduta la lacrima. Pensa allora che nella
lacrima possa esserci una sostanza ad azione antibiotica naturale,
responsabile della morte dei batteri o dell’inibizione della loro crescita: in
effetti verifica in seguito che si tratta di un enzima capace di distruggere le
cellule batteriche e lo battezza lisozima a causa della sua caratteristica
attività che cerca di sfruttare per la cura delle malattie infettive.
______________
(1) Alexander Fleming nasce da Grace Morton, seconda moglie di Hugh Fleming, il 6
agosto 1881 a Lochfield nell’Ayrshire, regione rurale della Scozia. Discende da una
famiglia di agricoltori. Nell’infanzia gioca tra le brughiere e sviluppa interesse per i
fenomeni naturali; dirà poi: “io e miei fratelli inconsapevolmente, apprendevamo molto
dalla natura”. Orfano di padre a 7 anni, frequenta la Polytechnic School in Regent
Street. Si impegna molto negli studi ma non eccelle nel rendimento e il fratello Tom lo
incoraggia ad impiegarsi in una compagnia di navigazione. Presto, non entusiasta
dell’impiego reputato noioso e troppo umile, profitta di una piccola eredità per studiare
alla Facoltà di Medicina del St. Mary’s Hospital di Londra, tra i più moderni del tempo.
Studente di eccezionali capacità, supera con facilità gli esami, riceve premi ed è scelto
come allievo interno da Sir Almroth Wright, microbiologo, professore di patologia e
tra i maggiori esperti di immunologia del tempo. Sotto la sua guida comprende
l’importanza di sviluppare nell’organismo un’immunità per guarirlo da un’infezione e
su tale direttrice indirizza le sue ricerche. Allo scoppio della prima guerra mondiale con
la maggior parte dello staff del laboratorio del St. Mary’s Hospital raggiunge Boulogne
in Francia per curare i soldati feriti sul fronte. Fleming è diventato ufficiale medico e il
suo intento è la ricerca di terapie efficaci contro le infezioni da ferite di guerra: Wright e
Fleming constatano che tutti gli antisettici a disposizione sono inutili per combatterle in
quanto le ferite slabbrate con interstizi e angoli sono inaccessibili alle soluzioni
antisettiche, come il fenolo che deve essere utilizzato a bassa concentrazione per la sua
azione distruttiva sui tessuti trattati. (Fonte: R. Villano, Trattato di Storia della
Farmacia. Strutturalismo e ontologia - uomini ed opere - aspetti tecnici, artistici e
culturali - virtù, etica ed estetica, Parte 1, cap. 10, p. 319 vol. 1, Chiron, ISBN, LCC R
131-687, CDD 615 VIL tra 2015 v1- 4, 4 volumi, pp. 1635, in completamento di
allestimento e previsto in stampa a dicembre 2015 e in pubblicazione nel 2016).
Antibioticoresistenza
28
Tuttavia, il lisozima presenta solo una blanda attività antimicrobica ma non
è in grado di uccidere i microrganismi patogeni più aggressivi e resistenti
quali, ad esempio, i responsabili delle infezioni suppurative.
L’idea di trovare un antibiotico efficace viene perciò per il momento
accantonata.
Il 13 febbraio 1929 al Medical Research Club di Londra una relazione di
Alexander Fleming, in cui si annuncia la possibilità di ricavare dalla muffa
una molecola per combattere le infezioni più perniciose, si perde
nell’indifferenza di un pubblico distratto, anche per colpa di Fleming
stesso, scienziato di valore, ma di temperamento timido e riservato, che
tiene la sua relazione in toni dimessi, quasi più preoccupato di sottolineare
lo stato iniziale delle ricerche rispetto ai risultati importanti già conseguiti.
La relazione è anche pubblicata sul prestigioso British Journal of
Experimental Pathology ma nessuno se ne occupa.
Fleming, come tanti altri innovatori, deve fare l’amara constatazione che il
potere contemporaneo, sia esso politico o medico, ha sovente soprattutto
come preoccupazione quella di tutelare sé stesso e che tutte le novità,
dunque, rivestono un carattere di potenziale pericolosità.
La scoperta della penicillina cade così nel vuoto, rimanendovi per un
decennio.
Nel 1940 Fleming viene a conoscenza degli studi condotti da due
ricercatori di Oxford, che non hanno dimenticato la sua scoperta ed hanno
dimostrato l’attività della penicillina nei confronti di alcuni batteri, in
assenza di effetti collaterali tossici alle dosi terapeutiche: si tratta
dell’australiano Howard Walter Florey (1898-1968), patologo
dell’Università di Oxford, e del tedesco Ernst Boris Chain (1906-1979),
farmacologo e biochimico ebreo tedesco esule dalla Germania nazista
ospitato a Oxford da Florey(2)
e naturalizzato britannico.
Il 16 agosto 1941 viene pubblicato sulla rivista medica britannica The
Lancet l’articolo “Further observations on penicillin” firmato da 7
ricercatori, tra cui Howard Walter Florey e Ernst Boris Chain: vi si
descrive il caso di un adolescente affeto da setticemia in cui la
somministrazione di penicillina ha determinato una spettacolare regressione
dello stato febbrile e un miglioramento repentino delle condizioni cliniche.
______________
(2) Entrambi ricevono nel dicembre 1945 il premio Nobel per la medicina insieme a
Fleming che nello stesso anno riceve lauree ad honorem da molte università sia
americane sia europee. (Fonte, R. Villano, ibid, Parte 1, cap. 10, p. 333 vol. 1).
Raimondo Villano
29
L’evento che dopo soli 3 giorni di terapia il malato possa alzarsi, cosa che
in assenza di complicanze è routine al giorno d’oggi, desta scalpore
all’epoca, facendo quasi parlare di miracolo.
È il vecchio concetto della “antibiosi”.
Mentre questi lavori procedono con lentezza, fuori dai laboratori infuria la
Seconda Guerra mondiale e diventa sempre più pressante la richiesta di
avere a disposizione in grande quantità un antibiotico efficace sia per le
truppe impegnate nel conflitto che per la popolazione civile degli alleati
europei: in entrambi i casi l’incidenza delle infezioni, facilitate da carenza
di viveri e condizioni di vita disagiate, è in progressivo e preoccupante
aumento.
Con la speranza di riuscire a ridurre le perdite umane, ed in definitiva il
costo sociale della guerra, sono messi a disposizione degli scienziati ingenti
capitali, dando uno straordinario impulso alle ricerche che seguono due
direttrici: la prima prevede di sintetizzare in laboratorio la molecola, senza
il diretto intervento della muffa, la seconda, invece, mira all’incremento
della produzione di penicillina sfruttando i processi fermentativi.
La prima strada si dimostra troppo lunga da percorrere per dare risultati in
tempi brevi, arrivando all’obiettivo prefissato ben dopo il termine della
guerra, mentre la seconda risulta essere quella vincente.
Il 2 dicembre 1942 nasce a Boston l’era degli antibiotici, quando alcuni
pazienti con gravi ustioni vengono trattati con un nuovissimo e
segretissimo farmaco messo a punto da un gruppo di ricercatori trasferitisi
negli Usa a causa della guerra.
La scoperta della penicillina è il risultato dell’intuizione di Alexander
Fleming e del lavoro del fisiologo britannico Howard Florey e del
chimico tedesco Ernst Chain nonché dell’enorme quantità di danaro che il
governo americano ha profuso in queste ricerche per trovare un’arma
vincente contro le infezioni che uccidono migliaia e migliaia di soldati
feriti sui vari fronti di guerra.
Nel 1943 si riesce a produrre una quantità di penicilllina sufficiente a
curare 15 feriti dell’VIII Armata degli Stati Uniti d’America in Egitto.
La Gran Bretagna, a causa dell’enorme dispendio economico causato dalla
guerra, non è in grado di far fronte da sola al costo della ricerca scientifica
sulla penicillina: ogni dose costa una vera fortuna ed è necessario ricorrere
alla cooperazione con gli Stati Uniti per portare a termine lo studio in
tempo utile da poterne utilizzare i risultati durante la seconda Guerra
Mondiale.
Antibioticoresistenza
30
Nell’intento di coordinare gli sforzi dei britannici e degli alleati americani
per la produzione su larga scala della penicillina, Florey si reca negli
Stati Uniti, al Northern Regional Research Laboratory del Dipartimento
statunitense dell’Agricoltura a Peoria, nell’Illinois, dove da qualche tempo
si stanno svolgendo ricerche sul riutilizzo dei resti di lavorazione dei
cereali.
La proposta di Fleming di utilizzarli per arricchire i terreni dove vengono
fatte crescere le muffe produttrici di penicillina si dimostra vincente:
quando i residui, opportunamente trattati, sono aggiunti alle colture, si
ottiene un incremento di dieci volte nella produzione di antibiotico.
Si pensa, quindi, di fare arrivare da tutto il mondo differenti campioni di
muffe Penicillium, partendo dal presupposto che alcune varietà producono
molta penicillina e altre meno, per individuare quella capace di produrre la
maggior quantità di antibiotico.
Il caso vuole che a risultare vincente in questa contesa “mondiale” sia una
muffa spedita da una donna della medesima cittadina di Peoria, Mary Hunt:
questa varietà è, pertanto, battezzata muffa Mary.
La donna ha scoperto sulla superficie di un melone da lei acquistato una
muffa “tanto bella e di colore dorato” da indurla a portarne un campione ai
laboratori di Peoria.
L’introduzione di tale muffa nel processo di produzione ne aumenta di
dieci volte le capacità produttive lanciando definitivamente l’utilizzo su
larga scala della penicillina.
Con studi serrati, poi, è proposta sempre nel 1943 la prima formula di
struttura della pennicillina in cui si scopre che, sebbene sia presente una
porzione centrale comune, sono numerose le varianti dovute alla presenza
di catene laterali attaccate al nucleo comune.
Chain e Florey, inoltre, provano che la penicillina è un composto chimico
con una ben determinata struttura che è, poi, dimostrata attraverso le analisi
cristallografiche di Dorothy Hodgkin (1910-1994) che determinano la
struttura precisa della molecola di penicillina nel 1946.
Questa grande scoperta apre la strada alle successive ricerche sulla sintesi
delle penicilline.
Da questo momento milioni di persone in tutto il mondo, durante e dopo la
guerra, sarebbero stati salvati dal prodotto di questa muffa miracolosa,
identificabile a questo punto come la “pallottola magica”, la cui scoperta
all’inizio del secolo Ehrlich aveva auspicato, per poter “uccidere il
Raimondo Villano
31
microrganismo infettivo senza danneggiare l’ospite”: Alexander Fleming
ha dato inizio all’era antibiotica.
Nel 1943, viene scoperta negli Stati Uniti dal microbiologo russo Selman
Abraham Waksman (1888-1973) la streptomicina, importantissimo
antibiotico che si rivela un potente presidio terapeutico contro la
tubercolosi.
Sempre nel 1943 in Sardegna da qualche tempo il Professor Giuseppe
Brotzu(3)
, direttore dell’Istituto di Igiene dell’Università di Cagliari,
passeggiando nota spesso la putrida macchia che si estende sul mare per
circa 300 metri dallo scarico della fogna e, poi, scompare.
Lo studioso si interroga sulla causa del fenomeno e avvia con i suoi
assistenti esami al microscopio dei campioni di acque prelevate finché non
scopre imponenti reperti di salmonella che non stupiscono, però, lo
scienziato giacché in questi anni le febbri tifoidi in Sardegna sono
endemiche e le acque putride sono il naturale ambiente di sviluppo di tali
micidiali batteri.
L’attenzione di Brotzu è attratta, invece, dalla scoperta di muffe che si sono
abbondantemente sviluppate dopo aver ‘seminato’ l’acqua in un adatto
terreno di coltura.
In particolare, è presente il Cephalosporium acremonium, fungo
appartenente alla famiglia delle Sporophorinaceae attive negli esperimenti
di laboratorio ‘in vitro’ non solo contro i bacilli del tifo e del paratifo ma
anche contro quelli di colera, peste e brucellosi.
Dunque, il fungo inibisce lo sviluppo dei batteri.
Per un certo tratto l’acqua di mare è scura e inquinata dalle acque putride,
brulicanti di salmonelle; il fungo, poi, si sviluppa in quantità sufficienti a
sconfiggere il batterio e a ‘ripulire’ l’acqua.
Brotzu comprende subito che la scoperta apre nuove strade per la cura di
malattie considerate fino a questo momento altamente pericolose.
Dagli esperimenti ‘in vitro’ passa a quelli animali con risultati sempre
positivi che lo inducono lo ad avviare la sperimentazione umana: alcuni
pazienti affetti da tifo addominale e infezioni da stafilococco ricevono per
via orale una piccola dose di filtrato di coltura di Cephalosporium
acremonium e, nell’arco di un paio di giorni, tutti i pazienti guaritscono.
La grande portata della scoperta è evidente ed appare anche necessario
sviluppare la ricerca con mezzi più ampi.
______________
(3) Cui l’Università di Oxford tributa nel 1967 la Laurea Honoris Causa (Fonte: R.
Villano, ibid, Parte 1, cap. 11, p. 337, vol. 1).
Antibioticoresistenza
32
Nel 1949 Giuseppe Brotzu spedisce a Londra all’Ufficiale di Sanità
Professor Blyth Brooke, conosciuto ai tempi dell’occupazione alleata della
Sardegna, una copia di un libretto in cui ha riassunto i suoi studi e le sue
esperienze sul Cephalosporium acremonium.
Questa pubblicazione, passata inosservata in Italia, suscita l’attenzione
dell’Ufficiale di Sanità medico inglese che, da un campione di coltura della
muffa inviatogli da Brotzu, fa avviare le sperimentazioni in Inghilterra
sotto la direzione di Sir Howard Florey, che con Fleming e Chain ha già
lavorato sulla penicillina.
Si perviene, così, alla scoperta di ben tre nuovi antibiotici che, a seconda
dell’azione, prendono il nome di cefalosporina di tipo ‘p’, ‘n’ e ‘c’: i primi
due antibiotici sono attivi contro i batteri Gram positivi e Gram negativi
mentre la cefalosporina ‘c’ è un ottimo sostitutivo della penicillina, essendo
indifferente all’azione delle penicillinasi.
La produzione di cefalosporine, sempre più efficaci ed attive,
rappresenteranno negli anni una vera rivoluzione nella terapia delle
malattie infettive.
Nel 1952 all’Università di Edimburgo, dove è stato Rettore, Fleming fa il
punto sulle sue conquiste, sottolineando che “la storia della penicillina ha
qualcosa di romanzesco e aiuta a illustrare il peso della sorte, della
fortuna, del fato o del destino, come lo si vuole chiamare, nella carriera di
ogni persona: la natura ha creato la penicillina; io l’ho solamente
trovata!(4)
”.
Alla fine della Seconda Guerra mondiale il Direttore dell’Istituto
Superiore di Sanità e scienziato chimico Domenico Marotta (1886-1974)
decide la creazione a Roma di un centro di ricerca integrato legato ai
processi di manifattura della penicillina, nell’ambito degli aiuti stanziati
per la realizzazione della ricostruzione post-bellica.
La decisione è presa a seguito di un parere di Ernst Chain, premio Nobel
nel 1945 per le scoperte sulla chimica della penicillina, chiamato poi da
Marotta in Italia come figura cruciale per lo sviluppo del progetto per la
produzione statale dell’antibiotico.
Ernst Chain nel 1948 viene messo a capo del Centro Internazionale di
Chimica Microbiologica creato da Domenico Marotta presso l’Istitito
______________
(4) R. Villano, ibid, Parte 1, cap. 10, p. 334-337, 343 vol. 1.
Raimondo Villano
33
Superiore di Sanità a Roma e gestisce sia l’impianto pilota in cui si
studiano le fermentazioni per la produzione di antibiotici sia la fabbrica di
penicillina, tra le più grandi d’Europa, che è operativa dal 1951 all’interno
dell’Istituto stesso.
La costruzione di questo impianto, tra l’altro, costituisce un evento di
estrema rilevanza, in quanto consente all’Italia di ritagliarsi una
significativa fetta di autonomia in uno scenario mondiale di settore
industriale in cui sono ai vertici le potenze statunitense ed inglese.
Dunque, grazie all’iniziativa di Domenico Marotta e al ruolo di Ernst
Chain, che ha avuto contatti con l’Unione Sovietica e con altri Paesi del
blocco sovietico, l’Italia diventa uno snodo fondamentale per
l’innovazione e lo sviluppo dell’industria farmaceutica internazionale,
in un mondo diviso dalla guerra fredda ed in cui la penicillina ha
assunto ormai un ruolo che va ben oltre quello di una terapia.
______________
(5) R. Villano, ibid, Parte 1, cap. 10, p. 346 vol. 1.
Raimondo Villano
249
8. Profilo dell’autore
Antibioticoresistenza
250
Raimondo Villano
251
Nato nel 1960. Vive tra Roma e Torre Annunziata. Ruoli:
General Manager Villano International Business Team (dal 2012);
CEO Chiron Editore, Membro onorario (dal 2013) e Associate
Professor in History of Health Administration Pharmaceutical
Department of Ruggero II University (Miami, dal 2014), Trader
(dal 1976), Trader operativo finanziario indipendente di borse e
forex (dal 1983), Cavaliere S.M.O. di Malta (dal 2002),
Presidente Fondazione umanitaria Chiron (dal 1985). Accademie: Storia Arte
Sanitaria-Ministero B.C., già pontificia Tiberina, Studi Melitensi, Medical
Tradition Smithsonian Institution-USA, International Society History Pharmacy,
Acc. Italiana Storia Farmacia, Soc. Napoletana Storia Patria, a. h. Nobile
Collegio Chimico Farmaceutico. Oltre 100 conferenze e chairman in decine di
congressi. Collabora con importanti Riviste nazionali e internazionali. È
Advisory Board Member per l’Editore statunitense DPC, che pubblica in oltre
150 nazioni. Studi: classici; laurea e abil.: Farmacia (1985); corsi certificati di:
Piante officinali, Tecniche cosmetiche, Sicurezza aziendale, Haccp, Storia,
Dottrina sociale Chiesa, Teologia. Lauree h.c.: Scienze Umane e Sociali (2009);
Storia e Filosofia (2010); Scienze Comunicazione (2013). Master h.c.: Science
Medical Ethics (2010). È stato: autore, organizzatore e chairman Corso
Sicurezza per manager, ottenendo Alti Patronati di Capo dello Stato e ONU
(2000), Segretario International Committee Biothecnologies Wabt-Unesco 2008-
13, membro World Academy Biomedical Technology (Unesco 2007-12),
Consigliere diplomatico Aerec dpt ENVA (2011-15), 11 anni in Comitato
scientifico sicurezza sanitaria di IBD (azienda responsabile della sicurezza dei
Tribunali Corte Appello Napoli), CdA Fondazione Beaumont Onlus ricerche su
cancro con il Prefetto Napoli (2011-12), Accademico dell’Accademia Europea
per le Relazioni Economiche e Culturali AEREC (2004-15). 32 anni socio e
titolare di farmacia. Socio dal 1990, Segretario a 29 anni 1990-95 e Presidente
2000 Rotary Club Pompei-Vesuvio; in Comm.ni Rotary Distretto 2100-Italia:
Etica professionale, Azione Mondiale, Informatica; tra i molti ruoli
internazionali: archeologia Pompei-Cartagine; Comitato Premio Magna Grecia.
Presidente a Napoli, coordinatore nazionale e fondatore Federazione Giovani
Farmacisti; Rappresentante nazionale Sindacato Federativo. Assistente di
Microbiologia Fac. F.cia Na (1985-90, Cattedra Prof. Lembo-Ist. Sup. Sanità).
Premi internazionali: Diploma d’Onore per Servizi eccezionali a titolo
individuale nelle 5 Vie di Azione da Presidente Rotary International (Evanston
2001: solo 100/anno/1,5 mln soci); Benemerenza Anticrimine-Task Force Rotary
Italia, Albania, ex-Jugoslavia, S. Marino (Zurigo 2001); Sapientia Mundi-Etica
Antibioticoresistenza
252
(Rm 2008); Unione Legion d’Oro-Lavoro (Rm 2010); Veritas in Charitate-
Religione (2011); Bonifaciano-Cultura e Società (2011); Norman Ac.-Editoria
Medaglia aurata (Rm 2014); Norman Ac.-Sanità Galeno di Pergamo (Rm 2014).
Premi nazionali: Aesculapius-Sanità Patroc. Consiglio Ministri (Rm 1987);
LXVIII Piccinini-Ricerca (Rm 2006); LXV Stramezzi-Sanità (Rm 2007);
Capitolino-Attività umanitaria (Rm 2010); Tiberino- Cultura (Rm 2012); LXXIV
Serono-Storia (Rm 2012), Aerec-Cultura (Rm 2013); Benemerenza al merito
Sanità pubblica (DPR 2013), Tiberino-Scienza (Rm 2014). Autore di oltre 730
pubblicazioni sanitarie, professionali, scientifiche, storiche, religiose; oltre 50
libri (vari tradotti in inglese, francese, alcuni in tedesco, spagnolo) con editori
prestigiosi come Zanichelli e patrocini da Ministero Beni Culturali, Unesco,
Rotary, Università, ecc., presenti in Biblioteche italiane (tra cui: Quirinale,
Accademia Nazionale Scienze, Ministeri) e di oltre 40 Nazioni (tra cui: National
Institute Health-USA, Nationale de France, Congress UK), in Istituti di Cultura,
Università, Musei; un libro debuttò a Fiera Francoforte. Cataloghi: 2000
Outstanding Intellectuals IBC-Cambridge da 2010; Opac Sbn con oltre 160
opere; da 2010 Scheda di Autorità Ministero BAC. Vari libri sono apprezzati da
autorità, tra cui più volte il Capo dello Stato e il Santo Padre.
Alcuni libri: Società globale informazione, 1996; Rotary per l’Uomo, 2001;
Gestione sicurezza in Farmacia (pres. Dr. Renzulli, già Consulente Sicurezza
all’ONU, 2004); Arte e storia Farmacia (pres. Prof. Ledermann, Presid. Em.
International Society History Pharmacy, 2 ediz., 2006); Storia e attività del
SMOM (4 ediz., 2007); Meridiani farmaceutici tra etica laica e morale cattolica
(pres. Prof. Tarro, Comm. Naz.le Bioetica, 3 ediz., 2008); Thesaurus
Pharmacologicus (pres. Presid. Farmacisti Italiani Dr. Mandelli 2009); Tempo
scolpito in silenzio eternità. Riflessioni su indagine diacronica per memoria
homo faber (pres. eminenti storico Fra’ von Lobstein e critico Prof. Carosella, 2
ed., 6 rist., 2010); Attività farmaceutiche Regno Napoli (pres.: Presid. Accemia
It. Storia Farmacia Dr. Corvi, 2010); Logos e teofania nel tempo digitale (pres.
Mons. Trafny, Presidente Dpt Scienza-Fede Pontificio Cons. Cultura, 2012);
Aspetti religiosi e dimensione ecclesiale SMOM (2013). Tra gli oltre 40
multimedia: Cenni arte e storia farmacia (patr. AISF, 2002); Influenza A/H1N1
(patr. Unesco, 2009).
Raimondo Villano
253
“Ci sono rimedi peggiori delle malattie”
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254

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R, Villano - Libro antibioticoresistenza (2 ediz. p.te 1)

  • 3. Antibioticoresistenza 6 Copia n. __________________ L’autore _________________________ © Copyright Raimondo Villano. © Ricerche, elaborazioni, copertina a cura di Raimondo Villano. Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte del libro può essere riprodotta in pubblicazioni e studi senza citare la fonte. Nessuna parte del libro può essere diffusa con un mezzo qualsiasi, fotocopie, microfilm o altro, senza il permesso scritto dell’editore. All right reserved. No part of this book shall be reproduced in publications and studies without root’s citation. No part of this book shall be stored in a retrieval system, or transmitted by ani means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without written permission from the publisher. Realizzazione editoriale: Prof. Dott. Maria Rosaria Giordano. Redazione: farmavillano@libero.it. Advisor executive: Francesco Villano. Edizioni Chiron Foundation - Praxys dpt. © 2015 Fondazione Chiron. Website: www.raimondovillano.com (no-profit); Segreteria: chironfound@gmail.com. Vendite: chironeditore@gmail.com; Catalogo: www.raimondovillano.com (business). Stampa AQ - Roma. 1^ edizione: maggio 2015. 1^ ristampa: giugno 2015. 2^ edizione: luglio 2015. Numero di pagine complessive: 256. Finito di scrivere il: tre giugno 2015. Serie numerata e limitata. Questo volume senza il tagliando di prova d’acquisto è da considerarsi gratuito mentre privo di numero di serie e firma dell’autore è da ritenersi contraffatto. ISBN 978-88-97303-27-5. CDD 610 VIL ant 2015. LCC RM 265 - 267.
  • 4. Raimondo Villano 7 Indice Sommario 13 Abstract 15 Résumé 17 Abstrakt 19 Abstracto 21 1. Cenni storici sugli antibiotici 25 2. Problematiche e contrasto dell’antibioticoresistenza 35 3. Principali resistenze ad antibiotici 49 4. Approfondimenti su alcune super patologie 57 5. Tecnologie e indirizzi di ricerca 67 6. Nuovi presidi terapeutici 79 7. Appendice a) Ministero della Sanità - Circolare n. 52/1985 b) Ministero della Sanità - Circolare n. 08/1988 c) Ministero della Sanità - Decreto 24 luglio 1995 d) Council of European Union - Recommendation 9 june 2009 e) Seconda relazione della Commissione Europea al Consiglio in merito all’attuazione della raccomandazione 2009/C 151/01 del Consiglio sulla sicurezza dei pazienti f) Transatlantic Task Force on Antimicrobial Resistance: Recommendations for future collaboration between the U.S. and E.U. 89 8. Profilo dell’autore 249
  • 5. Raimondo Villano 9 “La vita è breve, l’arte è lunga, l’occasione favorevole, il tentativo ingannevole, la decisione difficile” Ippocrate
  • 6. Raimondo Villano 13 Sommario Si tracciano cenni storici sul concetto di antibiosi, su ricerche, scoperta e produzione degli antibiotici e sul loro ruolo mondiale non solo terapeutico ma anche strategico dal secondo dopoguerra. Poi, si esaminano a livello nazionale ed internazionale: le problematiche inerenti consumo, uso improprio e abuso di antibiotici nell’uomo, in zootecnia, agricoltura e, quindi, nel ciclo alimentare e nell’ambiente; le politiche di contrasto al fenomeno dell’iperprescrizione e nei cittadini il grado di informazione e consapevolezza dei rischi; le linee guida di buona prassi comportamentale del malato; i documenti principali di lotta a tale emergenza. Si effettuano, inoltre, una rassegna analitica e un approfondimento su alcune super patologie (tubercolosi, gonorrea, meningite, ecc.) e sulle resistenze batteriche ai principali antibiotici. Si realizzano, infine, una ricognizione sull’attualità delle tecnologie e degli indirizzi di ricerca applicata e una rassegna sulle principali recenti nuove terapie. Chiude il lavoro un’appendice tecnica contenente un apparato essenziale di normative e direttive ministeriali italiane e comunitarie europee sul tema.
  • 7. Raimondo Villano 15 Abstract You plot historical notes on the concept of antibiosis, on research, discovery and production of antibiotics and their global role not only therapeutic but also strategic since World War II. Then, you look at national and international issues related consumption, misuse and overuse of antibiotics in humans, in animal husbandry, agriculture, and thus in the food chain and the environment; policies to combat the phenomenon of excessive prescription and citizens in the degree of information and awareness of the risks; guidelines of good practice behavior of the patient; the main documents of struggle in this emergency. We make also an analytical overview and a discussion of some super diseases (tuberculosis, gonorrhea, meningitis, etc.) And bacterial resistance to major antibiotics. We realize, finally, a survey on current technologies and addresses of applied research and a survey on major recent new therapies. Closes work a technical appendix containing an apparatus essential regulations and ministerial directives Italian and European Community on the theme.
  • 8. Raimondo Villano 17 Résumé Vous tracez notes historiques sur le concept de antibiose, sur la recherche, la découverte et la production d’antibiotiques et de leur rôle dans le monde non seulement thérapeutique, mais aussi stratégique depuis la Seconde Guerre mondiale. Ensuite, vous regardez les questions nationales et internationales liées à la consommation, utilisation abusive et excessive d’antibiotiques chez l’homme, dans l'élevage, l'agriculture et, donc, dans la chaîne alimentaire et l’environnement; politiques de lutte contre le phénomène de la prescription excessive et les citoyens dans le degré d’information et de sensibilisation des risques; lignes directrices de bonne conduite de la pratique du patient; les principaux documents de lutte dans cette situation d’urgence. Nous faisons également un aperçu analytique et une discussion de certaines super maladies (tuberculose, la gonorrhée, la méningite, etc.) et de la résistance bactérienne aux antibiotiques majeurs. Nous nous rendons compte, enfin, une enquête sur les technologies et les adresses de la recherche appliquée en cours et une enquête sur les principales nouvelles thérapies récentes. Ferme fonctionne une annexe technique contenant les règlements essentiels de l’appareil et les directives ministérielles italiennes et de la Communauté européenne sur le thème.
  • 9. Raimondo Villano 19 Abstrakt Sie plotten historische Anmerkungen über das Konzept der Antibiose, auf Forschung, Entdeckung und Herstellung von Antibiotika und ihre Rolle in der Welt nicht nur therapeutisch, sondern auch strategische dem Zweiten Weltkrieg. Dann schauen Sie auf nationalen und internationalen Fragen im Zusammenhang mit Konsum, Missbrauch und übermäßige Einsatz von Antibiotika bei Menschen, in der Tierhaltung, Landwirtschaft, und damit in die Nahrungskette und die Umwelt; Politik zur Bekämpfung des Phänomens die übermäßige Verschreibung und Bürger in den Grad der Information und Sensibilisierung der Risiken; Leitlinien für die gute Praxis Verhalten des Patienten; die wichtigsten Dokumente des Kampfes in diesem Notfall. Wir machen auch einen analytischen Überblick und eine Diskussion einiger Super Krankheiten (Tuberkulose, Gonorrhö, Meningitis, etc.) und bakterieller Resistenz gegen wichtige Antibiotika. Wir wissen, schließlich eine Umfrage zu aktuellen Technologien und Adressen von angewandter Forschung und eine Umfrage zu den wichtigsten aktuellen neuen Therapien. Schließt Arbeit eine technische Anlage, die eine Vorrichtung wesentliche Vorschriften und Ministerialrichtlinien italienischen und europäischen Gemeinschaft über das Thema.
  • 10. Raimondo Villano 21 Abstracto Trazar notas históricas sobre el concepto de antibiosis, en la investigación, el descubrimiento y la producción de antibióticos y su papel global no sólo terapéutico, sino también estratégico desde la Segunda Guerra Mundial. A continuación, nos fijamos en los asuntos nacionales e internacionales relacionados con el consumo, el mal uso y abuso de los antibióticos en los seres humanos, en la ganadería, la agricultura, y por lo tanto en la cadena alimentaria y el medio ambiente; políticas de lucha contra el fenómeno de la prescriptión excesiva y los ciudadanos en el grado de información y conocimiento de los riesgos; pautas de comportamiento de buenas prácticas de la paciente; los principales documentos de lucha en esta emergencia. Hacemos también un resumen analítico y una discusión de algunas enfermedades súper (tuberculosis, gonorrea, meningitis, etc.) y la resistencia bacteriana a los principales antibióticos. Nos damos cuenta, por último, un estudio sobre las tecnologías y las direcciones de la investigación aplicada en curso y una encuesta sobre las principales nuevas terapias recientes. Cierra funciona un anexo técnico que contiene un aparato regulaciones esenciales y directivas ministeriales italianas y de la Comunidad Europea sobre el tema.
  • 12. Raimondo Villano 25 1. Cenni storici sugli antibiotici
  • 14. Raimondo Villano 27 Nel 1922 Alexander Fleming (1881-1955)(1) ha un forte raffreddore che dura da parecchi giorni: decide di prelevare un campione delle proprie secrezioni nasali e di incubarli su piastre per la coltura batterica, al fine di valutare l’eventuale crescita di qualche colonia batterica. Il giorno seguente, mentre analizza le colonie dei batteri cresciute, una sua lacrima cade inavvertitamente sulla piastra di coltura: Fleming non dà peso all’accaduto e, dopo aver compiuto le sue osservazioni, ripone la piastra. Il giorno dopo, riprendendo in esame la medesima coltura, si accorge con grande stupore che i batteri sono cresciuti ovunque tranne che in un punto, dove si può scorgere chiaramente un’area tondeggiante e chiara: proprio dove il giorno precedente è caduta la lacrima. Pensa allora che nella lacrima possa esserci una sostanza ad azione antibiotica naturale, responsabile della morte dei batteri o dell’inibizione della loro crescita: in effetti verifica in seguito che si tratta di un enzima capace di distruggere le cellule batteriche e lo battezza lisozima a causa della sua caratteristica attività che cerca di sfruttare per la cura delle malattie infettive. ______________ (1) Alexander Fleming nasce da Grace Morton, seconda moglie di Hugh Fleming, il 6 agosto 1881 a Lochfield nell’Ayrshire, regione rurale della Scozia. Discende da una famiglia di agricoltori. Nell’infanzia gioca tra le brughiere e sviluppa interesse per i fenomeni naturali; dirà poi: “io e miei fratelli inconsapevolmente, apprendevamo molto dalla natura”. Orfano di padre a 7 anni, frequenta la Polytechnic School in Regent Street. Si impegna molto negli studi ma non eccelle nel rendimento e il fratello Tom lo incoraggia ad impiegarsi in una compagnia di navigazione. Presto, non entusiasta dell’impiego reputato noioso e troppo umile, profitta di una piccola eredità per studiare alla Facoltà di Medicina del St. Mary’s Hospital di Londra, tra i più moderni del tempo. Studente di eccezionali capacità, supera con facilità gli esami, riceve premi ed è scelto come allievo interno da Sir Almroth Wright, microbiologo, professore di patologia e tra i maggiori esperti di immunologia del tempo. Sotto la sua guida comprende l’importanza di sviluppare nell’organismo un’immunità per guarirlo da un’infezione e su tale direttrice indirizza le sue ricerche. Allo scoppio della prima guerra mondiale con la maggior parte dello staff del laboratorio del St. Mary’s Hospital raggiunge Boulogne in Francia per curare i soldati feriti sul fronte. Fleming è diventato ufficiale medico e il suo intento è la ricerca di terapie efficaci contro le infezioni da ferite di guerra: Wright e Fleming constatano che tutti gli antisettici a disposizione sono inutili per combatterle in quanto le ferite slabbrate con interstizi e angoli sono inaccessibili alle soluzioni antisettiche, come il fenolo che deve essere utilizzato a bassa concentrazione per la sua azione distruttiva sui tessuti trattati. (Fonte: R. Villano, Trattato di Storia della Farmacia. Strutturalismo e ontologia - uomini ed opere - aspetti tecnici, artistici e culturali - virtù, etica ed estetica, Parte 1, cap. 10, p. 319 vol. 1, Chiron, ISBN, LCC R 131-687, CDD 615 VIL tra 2015 v1- 4, 4 volumi, pp. 1635, in completamento di allestimento e previsto in stampa a dicembre 2015 e in pubblicazione nel 2016).
  • 15. Antibioticoresistenza 28 Tuttavia, il lisozima presenta solo una blanda attività antimicrobica ma non è in grado di uccidere i microrganismi patogeni più aggressivi e resistenti quali, ad esempio, i responsabili delle infezioni suppurative. L’idea di trovare un antibiotico efficace viene perciò per il momento accantonata. Il 13 febbraio 1929 al Medical Research Club di Londra una relazione di Alexander Fleming, in cui si annuncia la possibilità di ricavare dalla muffa una molecola per combattere le infezioni più perniciose, si perde nell’indifferenza di un pubblico distratto, anche per colpa di Fleming stesso, scienziato di valore, ma di temperamento timido e riservato, che tiene la sua relazione in toni dimessi, quasi più preoccupato di sottolineare lo stato iniziale delle ricerche rispetto ai risultati importanti già conseguiti. La relazione è anche pubblicata sul prestigioso British Journal of Experimental Pathology ma nessuno se ne occupa. Fleming, come tanti altri innovatori, deve fare l’amara constatazione che il potere contemporaneo, sia esso politico o medico, ha sovente soprattutto come preoccupazione quella di tutelare sé stesso e che tutte le novità, dunque, rivestono un carattere di potenziale pericolosità. La scoperta della penicillina cade così nel vuoto, rimanendovi per un decennio. Nel 1940 Fleming viene a conoscenza degli studi condotti da due ricercatori di Oxford, che non hanno dimenticato la sua scoperta ed hanno dimostrato l’attività della penicillina nei confronti di alcuni batteri, in assenza di effetti collaterali tossici alle dosi terapeutiche: si tratta dell’australiano Howard Walter Florey (1898-1968), patologo dell’Università di Oxford, e del tedesco Ernst Boris Chain (1906-1979), farmacologo e biochimico ebreo tedesco esule dalla Germania nazista ospitato a Oxford da Florey(2) e naturalizzato britannico. Il 16 agosto 1941 viene pubblicato sulla rivista medica britannica The Lancet l’articolo “Further observations on penicillin” firmato da 7 ricercatori, tra cui Howard Walter Florey e Ernst Boris Chain: vi si descrive il caso di un adolescente affeto da setticemia in cui la somministrazione di penicillina ha determinato una spettacolare regressione dello stato febbrile e un miglioramento repentino delle condizioni cliniche. ______________ (2) Entrambi ricevono nel dicembre 1945 il premio Nobel per la medicina insieme a Fleming che nello stesso anno riceve lauree ad honorem da molte università sia americane sia europee. (Fonte, R. Villano, ibid, Parte 1, cap. 10, p. 333 vol. 1).
  • 16. Raimondo Villano 29 L’evento che dopo soli 3 giorni di terapia il malato possa alzarsi, cosa che in assenza di complicanze è routine al giorno d’oggi, desta scalpore all’epoca, facendo quasi parlare di miracolo. È il vecchio concetto della “antibiosi”. Mentre questi lavori procedono con lentezza, fuori dai laboratori infuria la Seconda Guerra mondiale e diventa sempre più pressante la richiesta di avere a disposizione in grande quantità un antibiotico efficace sia per le truppe impegnate nel conflitto che per la popolazione civile degli alleati europei: in entrambi i casi l’incidenza delle infezioni, facilitate da carenza di viveri e condizioni di vita disagiate, è in progressivo e preoccupante aumento. Con la speranza di riuscire a ridurre le perdite umane, ed in definitiva il costo sociale della guerra, sono messi a disposizione degli scienziati ingenti capitali, dando uno straordinario impulso alle ricerche che seguono due direttrici: la prima prevede di sintetizzare in laboratorio la molecola, senza il diretto intervento della muffa, la seconda, invece, mira all’incremento della produzione di penicillina sfruttando i processi fermentativi. La prima strada si dimostra troppo lunga da percorrere per dare risultati in tempi brevi, arrivando all’obiettivo prefissato ben dopo il termine della guerra, mentre la seconda risulta essere quella vincente. Il 2 dicembre 1942 nasce a Boston l’era degli antibiotici, quando alcuni pazienti con gravi ustioni vengono trattati con un nuovissimo e segretissimo farmaco messo a punto da un gruppo di ricercatori trasferitisi negli Usa a causa della guerra. La scoperta della penicillina è il risultato dell’intuizione di Alexander Fleming e del lavoro del fisiologo britannico Howard Florey e del chimico tedesco Ernst Chain nonché dell’enorme quantità di danaro che il governo americano ha profuso in queste ricerche per trovare un’arma vincente contro le infezioni che uccidono migliaia e migliaia di soldati feriti sui vari fronti di guerra. Nel 1943 si riesce a produrre una quantità di penicilllina sufficiente a curare 15 feriti dell’VIII Armata degli Stati Uniti d’America in Egitto. La Gran Bretagna, a causa dell’enorme dispendio economico causato dalla guerra, non è in grado di far fronte da sola al costo della ricerca scientifica sulla penicillina: ogni dose costa una vera fortuna ed è necessario ricorrere alla cooperazione con gli Stati Uniti per portare a termine lo studio in tempo utile da poterne utilizzare i risultati durante la seconda Guerra Mondiale.
  • 17. Antibioticoresistenza 30 Nell’intento di coordinare gli sforzi dei britannici e degli alleati americani per la produzione su larga scala della penicillina, Florey si reca negli Stati Uniti, al Northern Regional Research Laboratory del Dipartimento statunitense dell’Agricoltura a Peoria, nell’Illinois, dove da qualche tempo si stanno svolgendo ricerche sul riutilizzo dei resti di lavorazione dei cereali. La proposta di Fleming di utilizzarli per arricchire i terreni dove vengono fatte crescere le muffe produttrici di penicillina si dimostra vincente: quando i residui, opportunamente trattati, sono aggiunti alle colture, si ottiene un incremento di dieci volte nella produzione di antibiotico. Si pensa, quindi, di fare arrivare da tutto il mondo differenti campioni di muffe Penicillium, partendo dal presupposto che alcune varietà producono molta penicillina e altre meno, per individuare quella capace di produrre la maggior quantità di antibiotico. Il caso vuole che a risultare vincente in questa contesa “mondiale” sia una muffa spedita da una donna della medesima cittadina di Peoria, Mary Hunt: questa varietà è, pertanto, battezzata muffa Mary. La donna ha scoperto sulla superficie di un melone da lei acquistato una muffa “tanto bella e di colore dorato” da indurla a portarne un campione ai laboratori di Peoria. L’introduzione di tale muffa nel processo di produzione ne aumenta di dieci volte le capacità produttive lanciando definitivamente l’utilizzo su larga scala della penicillina. Con studi serrati, poi, è proposta sempre nel 1943 la prima formula di struttura della pennicillina in cui si scopre che, sebbene sia presente una porzione centrale comune, sono numerose le varianti dovute alla presenza di catene laterali attaccate al nucleo comune. Chain e Florey, inoltre, provano che la penicillina è un composto chimico con una ben determinata struttura che è, poi, dimostrata attraverso le analisi cristallografiche di Dorothy Hodgkin (1910-1994) che determinano la struttura precisa della molecola di penicillina nel 1946. Questa grande scoperta apre la strada alle successive ricerche sulla sintesi delle penicilline. Da questo momento milioni di persone in tutto il mondo, durante e dopo la guerra, sarebbero stati salvati dal prodotto di questa muffa miracolosa, identificabile a questo punto come la “pallottola magica”, la cui scoperta all’inizio del secolo Ehrlich aveva auspicato, per poter “uccidere il
  • 18. Raimondo Villano 31 microrganismo infettivo senza danneggiare l’ospite”: Alexander Fleming ha dato inizio all’era antibiotica. Nel 1943, viene scoperta negli Stati Uniti dal microbiologo russo Selman Abraham Waksman (1888-1973) la streptomicina, importantissimo antibiotico che si rivela un potente presidio terapeutico contro la tubercolosi. Sempre nel 1943 in Sardegna da qualche tempo il Professor Giuseppe Brotzu(3) , direttore dell’Istituto di Igiene dell’Università di Cagliari, passeggiando nota spesso la putrida macchia che si estende sul mare per circa 300 metri dallo scarico della fogna e, poi, scompare. Lo studioso si interroga sulla causa del fenomeno e avvia con i suoi assistenti esami al microscopio dei campioni di acque prelevate finché non scopre imponenti reperti di salmonella che non stupiscono, però, lo scienziato giacché in questi anni le febbri tifoidi in Sardegna sono endemiche e le acque putride sono il naturale ambiente di sviluppo di tali micidiali batteri. L’attenzione di Brotzu è attratta, invece, dalla scoperta di muffe che si sono abbondantemente sviluppate dopo aver ‘seminato’ l’acqua in un adatto terreno di coltura. In particolare, è presente il Cephalosporium acremonium, fungo appartenente alla famiglia delle Sporophorinaceae attive negli esperimenti di laboratorio ‘in vitro’ non solo contro i bacilli del tifo e del paratifo ma anche contro quelli di colera, peste e brucellosi. Dunque, il fungo inibisce lo sviluppo dei batteri. Per un certo tratto l’acqua di mare è scura e inquinata dalle acque putride, brulicanti di salmonelle; il fungo, poi, si sviluppa in quantità sufficienti a sconfiggere il batterio e a ‘ripulire’ l’acqua. Brotzu comprende subito che la scoperta apre nuove strade per la cura di malattie considerate fino a questo momento altamente pericolose. Dagli esperimenti ‘in vitro’ passa a quelli animali con risultati sempre positivi che lo inducono lo ad avviare la sperimentazione umana: alcuni pazienti affetti da tifo addominale e infezioni da stafilococco ricevono per via orale una piccola dose di filtrato di coltura di Cephalosporium acremonium e, nell’arco di un paio di giorni, tutti i pazienti guaritscono. La grande portata della scoperta è evidente ed appare anche necessario sviluppare la ricerca con mezzi più ampi. ______________ (3) Cui l’Università di Oxford tributa nel 1967 la Laurea Honoris Causa (Fonte: R. Villano, ibid, Parte 1, cap. 11, p. 337, vol. 1).
  • 19. Antibioticoresistenza 32 Nel 1949 Giuseppe Brotzu spedisce a Londra all’Ufficiale di Sanità Professor Blyth Brooke, conosciuto ai tempi dell’occupazione alleata della Sardegna, una copia di un libretto in cui ha riassunto i suoi studi e le sue esperienze sul Cephalosporium acremonium. Questa pubblicazione, passata inosservata in Italia, suscita l’attenzione dell’Ufficiale di Sanità medico inglese che, da un campione di coltura della muffa inviatogli da Brotzu, fa avviare le sperimentazioni in Inghilterra sotto la direzione di Sir Howard Florey, che con Fleming e Chain ha già lavorato sulla penicillina. Si perviene, così, alla scoperta di ben tre nuovi antibiotici che, a seconda dell’azione, prendono il nome di cefalosporina di tipo ‘p’, ‘n’ e ‘c’: i primi due antibiotici sono attivi contro i batteri Gram positivi e Gram negativi mentre la cefalosporina ‘c’ è un ottimo sostitutivo della penicillina, essendo indifferente all’azione delle penicillinasi. La produzione di cefalosporine, sempre più efficaci ed attive, rappresenteranno negli anni una vera rivoluzione nella terapia delle malattie infettive. Nel 1952 all’Università di Edimburgo, dove è stato Rettore, Fleming fa il punto sulle sue conquiste, sottolineando che “la storia della penicillina ha qualcosa di romanzesco e aiuta a illustrare il peso della sorte, della fortuna, del fato o del destino, come lo si vuole chiamare, nella carriera di ogni persona: la natura ha creato la penicillina; io l’ho solamente trovata!(4) ”. Alla fine della Seconda Guerra mondiale il Direttore dell’Istituto Superiore di Sanità e scienziato chimico Domenico Marotta (1886-1974) decide la creazione a Roma di un centro di ricerca integrato legato ai processi di manifattura della penicillina, nell’ambito degli aiuti stanziati per la realizzazione della ricostruzione post-bellica. La decisione è presa a seguito di un parere di Ernst Chain, premio Nobel nel 1945 per le scoperte sulla chimica della penicillina, chiamato poi da Marotta in Italia come figura cruciale per lo sviluppo del progetto per la produzione statale dell’antibiotico. Ernst Chain nel 1948 viene messo a capo del Centro Internazionale di Chimica Microbiologica creato da Domenico Marotta presso l’Istitito ______________ (4) R. Villano, ibid, Parte 1, cap. 10, p. 334-337, 343 vol. 1.
  • 20. Raimondo Villano 33 Superiore di Sanità a Roma e gestisce sia l’impianto pilota in cui si studiano le fermentazioni per la produzione di antibiotici sia la fabbrica di penicillina, tra le più grandi d’Europa, che è operativa dal 1951 all’interno dell’Istituto stesso. La costruzione di questo impianto, tra l’altro, costituisce un evento di estrema rilevanza, in quanto consente all’Italia di ritagliarsi una significativa fetta di autonomia in uno scenario mondiale di settore industriale in cui sono ai vertici le potenze statunitense ed inglese. Dunque, grazie all’iniziativa di Domenico Marotta e al ruolo di Ernst Chain, che ha avuto contatti con l’Unione Sovietica e con altri Paesi del blocco sovietico, l’Italia diventa uno snodo fondamentale per l’innovazione e lo sviluppo dell’industria farmaceutica internazionale, in un mondo diviso dalla guerra fredda ed in cui la penicillina ha assunto ormai un ruolo che va ben oltre quello di una terapia. ______________ (5) R. Villano, ibid, Parte 1, cap. 10, p. 346 vol. 1.
  • 23. Raimondo Villano 251 Nato nel 1960. Vive tra Roma e Torre Annunziata. Ruoli: General Manager Villano International Business Team (dal 2012); CEO Chiron Editore, Membro onorario (dal 2013) e Associate Professor in History of Health Administration Pharmaceutical Department of Ruggero II University (Miami, dal 2014), Trader (dal 1976), Trader operativo finanziario indipendente di borse e forex (dal 1983), Cavaliere S.M.O. di Malta (dal 2002), Presidente Fondazione umanitaria Chiron (dal 1985). Accademie: Storia Arte Sanitaria-Ministero B.C., già pontificia Tiberina, Studi Melitensi, Medical Tradition Smithsonian Institution-USA, International Society History Pharmacy, Acc. Italiana Storia Farmacia, Soc. Napoletana Storia Patria, a. h. Nobile Collegio Chimico Farmaceutico. Oltre 100 conferenze e chairman in decine di congressi. Collabora con importanti Riviste nazionali e internazionali. È Advisory Board Member per l’Editore statunitense DPC, che pubblica in oltre 150 nazioni. Studi: classici; laurea e abil.: Farmacia (1985); corsi certificati di: Piante officinali, Tecniche cosmetiche, Sicurezza aziendale, Haccp, Storia, Dottrina sociale Chiesa, Teologia. Lauree h.c.: Scienze Umane e Sociali (2009); Storia e Filosofia (2010); Scienze Comunicazione (2013). Master h.c.: Science Medical Ethics (2010). È stato: autore, organizzatore e chairman Corso Sicurezza per manager, ottenendo Alti Patronati di Capo dello Stato e ONU (2000), Segretario International Committee Biothecnologies Wabt-Unesco 2008- 13, membro World Academy Biomedical Technology (Unesco 2007-12), Consigliere diplomatico Aerec dpt ENVA (2011-15), 11 anni in Comitato scientifico sicurezza sanitaria di IBD (azienda responsabile della sicurezza dei Tribunali Corte Appello Napoli), CdA Fondazione Beaumont Onlus ricerche su cancro con il Prefetto Napoli (2011-12), Accademico dell’Accademia Europea per le Relazioni Economiche e Culturali AEREC (2004-15). 32 anni socio e titolare di farmacia. Socio dal 1990, Segretario a 29 anni 1990-95 e Presidente 2000 Rotary Club Pompei-Vesuvio; in Comm.ni Rotary Distretto 2100-Italia: Etica professionale, Azione Mondiale, Informatica; tra i molti ruoli internazionali: archeologia Pompei-Cartagine; Comitato Premio Magna Grecia. Presidente a Napoli, coordinatore nazionale e fondatore Federazione Giovani Farmacisti; Rappresentante nazionale Sindacato Federativo. Assistente di Microbiologia Fac. F.cia Na (1985-90, Cattedra Prof. Lembo-Ist. Sup. Sanità). Premi internazionali: Diploma d’Onore per Servizi eccezionali a titolo individuale nelle 5 Vie di Azione da Presidente Rotary International (Evanston 2001: solo 100/anno/1,5 mln soci); Benemerenza Anticrimine-Task Force Rotary Italia, Albania, ex-Jugoslavia, S. Marino (Zurigo 2001); Sapientia Mundi-Etica
  • 24. Antibioticoresistenza 252 (Rm 2008); Unione Legion d’Oro-Lavoro (Rm 2010); Veritas in Charitate- Religione (2011); Bonifaciano-Cultura e Società (2011); Norman Ac.-Editoria Medaglia aurata (Rm 2014); Norman Ac.-Sanità Galeno di Pergamo (Rm 2014). Premi nazionali: Aesculapius-Sanità Patroc. Consiglio Ministri (Rm 1987); LXVIII Piccinini-Ricerca (Rm 2006); LXV Stramezzi-Sanità (Rm 2007); Capitolino-Attività umanitaria (Rm 2010); Tiberino- Cultura (Rm 2012); LXXIV Serono-Storia (Rm 2012), Aerec-Cultura (Rm 2013); Benemerenza al merito Sanità pubblica (DPR 2013), Tiberino-Scienza (Rm 2014). Autore di oltre 730 pubblicazioni sanitarie, professionali, scientifiche, storiche, religiose; oltre 50 libri (vari tradotti in inglese, francese, alcuni in tedesco, spagnolo) con editori prestigiosi come Zanichelli e patrocini da Ministero Beni Culturali, Unesco, Rotary, Università, ecc., presenti in Biblioteche italiane (tra cui: Quirinale, Accademia Nazionale Scienze, Ministeri) e di oltre 40 Nazioni (tra cui: National Institute Health-USA, Nationale de France, Congress UK), in Istituti di Cultura, Università, Musei; un libro debuttò a Fiera Francoforte. Cataloghi: 2000 Outstanding Intellectuals IBC-Cambridge da 2010; Opac Sbn con oltre 160 opere; da 2010 Scheda di Autorità Ministero BAC. Vari libri sono apprezzati da autorità, tra cui più volte il Capo dello Stato e il Santo Padre. Alcuni libri: Società globale informazione, 1996; Rotary per l’Uomo, 2001; Gestione sicurezza in Farmacia (pres. Dr. Renzulli, già Consulente Sicurezza all’ONU, 2004); Arte e storia Farmacia (pres. Prof. Ledermann, Presid. Em. International Society History Pharmacy, 2 ediz., 2006); Storia e attività del SMOM (4 ediz., 2007); Meridiani farmaceutici tra etica laica e morale cattolica (pres. Prof. Tarro, Comm. Naz.le Bioetica, 3 ediz., 2008); Thesaurus Pharmacologicus (pres. Presid. Farmacisti Italiani Dr. Mandelli 2009); Tempo scolpito in silenzio eternità. Riflessioni su indagine diacronica per memoria homo faber (pres. eminenti storico Fra’ von Lobstein e critico Prof. Carosella, 2 ed., 6 rist., 2010); Attività farmaceutiche Regno Napoli (pres.: Presid. Accemia It. Storia Farmacia Dr. Corvi, 2010); Logos e teofania nel tempo digitale (pres. Mons. Trafny, Presidente Dpt Scienza-Fede Pontificio Cons. Cultura, 2012); Aspetti religiosi e dimensione ecclesiale SMOM (2013). Tra gli oltre 40 multimedia: Cenni arte e storia farmacia (patr. AISF, 2002); Influenza A/H1N1 (patr. Unesco, 2009).
  • 25. Raimondo Villano 253 “Ci sono rimedi peggiori delle malattie” Publilio Siro, Sentenze