Toxicología ambiental UAEH 2012

Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Instituto de Ciencias Básicas e Ingeniería

Toxicología Ambiental
Presenta:
Dr. Francisco Prieto García

Enero 2012

Toxicología Ambiental
Programa

• DESCRIPCIÓN GENERAL

• 1 INTRODUCCIÓN
• 2 TOXICOLOGÍA GENERAL
2.1 - Introducción. Conceptos y métodos
2.2 - Toxicología aplicada, agentes toxicológicos
2.3 - Características de la exposición, intoxicación
2.4 - Toxicocinética
2.5 - Mecanismos de acción, efectos tóxicos y
nocivos
2.6 - Toxicología analítica

• 3 TOXICOLOGÍA ESPECIAL
3.1 - Biotoxinas, y xenobióticos
3.2 - Poluentes y contaminantes
3.3 - Polución atmosférica, polución
hídrica y polución del suelo
Hasta aquí el PRIMER PARCIAL

• 4 TOXICOLOGÍA EPIDEMIOLÓGICA
4.1 - Métodos epidemiológicos
4.2 - Análisis y gestión de riesgos
4.3 - Modelos epidemiológicos

• 5 CUANTIFICACIÓN DE TÓXICOS EN
EL ORGANISMO
5.1 - Muestreo biológico
5.2 - Biomarcadores
• 6 TOXICODINÁMICA
6.1 - Absorción
6.2 - Distribución
6.3 - Excreción
6.4 - Metabolismo
6.5 - Toxicocinética
Hasta aquí el SEGUNDO PARCIAL

• 7 RESPUESTA TÓXICA
7.1 - Caracterización de la respuesta
tóxica
7.2 - Factores que afectan la toxicidad
• 8 RELACION DOSIS-RESPUESTA
8.1 - Curvas Dósis-Respuesta
8.2 - Índices de toxicidad
Hasta aquí el TERCER PARCIAL

DESCRIPCIÓN GENERAL
PAISES DESARROLLADOS

INDUSTRIALIZACIÓN

PAISES EN VÍAS DE
DESARROLLO

CONTAMINACIÓN
ORIGEN

DAÑOS

CAUSA

EFECTOS

TOXICOLOGÍA

INTRODUCCIÓN
TOXICOLOGÍA GENERAL

El hombre primitivo
descubrió la utilidad de
los venenos, y los usó
para cazar animales.
De ahí que el término
―tóxico‖ (que procede
del griego) signifique
―arco o flecha‖.

MUCOSA EPITELIAL TRACTO DIGESTIVO

TEJIDO EPITELIAL APARATO RESPIRATORIO

¿?
TEJIDO EPITELIAL DE LA PIEL

Aportes históricos relevantes en Toxicología

Padres de la
Toxicología

Epañol (med.)

Francés (med.)

Francés (quím.)

Alemán (botan.)

Paracelso, significa
igual o superior a
Celso, y se refiere a la
enciclopedia romana
sobre Aulo Cornelio
Celso en el siglo
primero, conocido por
su tratado sobre la
medicina

Mateu Josep Bonaventura Orfila i Rotger
Conocido como:

Mateo Orfila 1787- 1853
Nació en Mahón, en la isla de Menorca
(España). En la Facultad de Medicina de
Valencia inició sus estudios en 1804. Se sentía
especialmente atraído por la Química, había
montado un pequeño laboratorio en su casa.
Obtuvo el doctorado en Medicina en 1811 con
una tesis sobre las características químicas de
la orina en las ictericias

(S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il) piridina

Es un potente veneno que se usa en
múltiples insecticidas (fumigantes
para invernaderos).

Plaguicidas: Valores de toxicidad aguda, expresada en
dosis letal media (DL50), por vía oral, respiratoria o
dérmica

Evolución de la Toxicología en ramas específicas

ALGUNAS OTRAS
DEFINICIONES MÁS,
……CONOCIDAS…..,
PERO NECESARIAS

BIOMAS:
Tundra; Taiga; Bosques deciduos; Bosques Templados, Bosques húmedos
Pastizales y desiertos (como BIOMAS Terrestres)
ECOSISTEMA MARINO

Contacto entre el medio y el individuo

Respiración

¡¡¡ Emisión !!!

1

Retención

2

4

Ingestión

3

En dependencia de los Factores se catalogan los…………

2.2 - Toxicología aplicada, agentes
toxicológicos
• La toxicología moderna comenzó hacia 1850 con
la explosión de la ciencia, el desarrollo de
anestésicos, desinfectantes y otras sustancias
químicas y se ha desarrollado de manera
exponencial en los últimos 30-50 años.
• La toxicología aplicada: conocer el mecanismo
de acción de un tóxico (hombres, plantas y/o
animales), para el diseño de nuevos fármacos o
de alternativas terapéuticas

2.3 Características de la exposición,
intoxicación
Intoxicación Aguda: por exposición única o a
exposiciones repetidas frente a un tóxico, ocurridas
en un lapso no superior a 24 horas
Síntomas

Intoxicación
(Atendiendo al tiempo)

peligro para la vida

Intoxicación Crónica: exposición repetida a lo largo
del tiempo, generalmente a bajas dosis de una
sustancia determinada; generalmente se expresa
como un cuadro clínico insidioso, sintomatología
inespecífica, Cefaleas, sensación de debilidad,
mareos

Intoxicación Diferida: aparecen semanas o meses
después que ha finalizado la exposición que ha sido
aguda por lo general (neuropatía por órgano
fosforados y síndrome intermedio).

Grados de toxicidad
Rango de toxicidad Dosis letal oral probable en humanos
1. Prácticamente no tóxico
15 g/kg
2. Levemente tóxico
5 g -15 g/kg
3. Moderadamente tóxico
500 mg - 5 g /kg
4. Muy tóxico
50 mg - 500 mg /kg
5. Extremadamente tóxico
5 mg - 50 mg/kg
6. Supertóxico
<5 mg /kg

• Existen sustancias que pueden provocar
efectos nocivos y muy importantes a largo
plazo como son las sustancias
cancerígenas, mutagénicas y sustancias
tóxicas para la reproducción,
entre las cuales se encuentran innumerables
sustancias de uso industrial como el
arsénico, el asbesto, benceno, óxido de
etileno, cloruro de vinilo, etc. por nombrar
algunas.

2.3 Características de la exposición,
intoxicación
Intoxicación Aguda: exposición de corta duración
en la cual el agente químico o físico es absorbido
rápidamente en un lapso no superior a 24 horas
Síntomas

Exposición

peligro para la vida

Intoxicación Subaguda: exposiciones frecuentes o
repetidas durante varios días o semanas; los efectos
aparecen en forma relativamente retardada

Intoxicación Crónica: exposiciones repetidas a
bajas dosis, largo tiempo. Los efectos se manifiestan
porque la cantidad eliminada del agente toxico en el
organismo es menor que la absorbida; o los efectos
producidos por las exposiciones repetidas se suman.

RECORDANDO ¡¡¡¡¡¡

VELOCIDAD
MUCOSA EPITELIAL TRACTO DIGESTIVO

TEJIDO EPITELIAL APARATO RESPIRATORIO

TEJIDO EPITELIAL DE LA PIEL

VELOCIDAD

• El proceso de penetración de un tóxico desde el medio
ambiente hasta los lugares en que va a producir su efecto
tóxico dentro del organismo puede dividirse en tres fases:
• 1. Exposición: comprende los procesos que se producen
entre diversos tóxicos y/o la influencia que tienen sobre ellos
factores ambientales (luz, temperatura, humedad,...). Los
tóxicos pueden sufrir transformaciones químicas,
degradación, biodegradación (por microorganismos) y
desintegración.
• 2. Toxicocinética: comprende la absorción de los tóxicos en
el organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte
por los fluidos, distribución y acumulación en tejidos y
órganos, biotransformación en metabolitos y eliminación del
organismo (excreción) de los tóxicos y/o metabolitos.
• 3. Toxicodinámica:e refiere a la interacción de tóxicos
(moléculas, iones, coloides) con lugares de acción
específicos en las células o dentro de ellas —receptores—,
con el resultado último de un efecto tóxico.

2.5 Mecanismos de acción,
efectos tóxicos y nocivos
• La toxicidad puede ser medida por sus efectos en el
destino o en el BLANCO (organismo, órgano, tejido
o célula).
• Los individuos suelen tener diferentes niveles de
respuesta a la misma dosis de una toxina.

• Una medida a nivel de población de la toxicidad
relaciona la probabilidad de un resultado para un
individuo determinado en una población. Una de
estas medidas es la DL50

• Por ejemplo, si la dosis de una toxina es segura para
una rata de laboratorio, se podría suponer que una
décima parte de esa dosis sería segura para un ser
humano, lo que permite un factor de seguridad de 10
derivado de las diferencias entre especies (dos
mamíferos).

• Si los datos son de pescado, se puede utilizar un
factor de 100 para tener en cuenta la mayor diferencia
entre dos clases de cordados (peces y mamíferos).

2.6 Toxicología analítica
• Detección, identificación y
medición de compuestos
extraños (xenobióticos) en
muestras biológicas y otros
• Métodos de análisis disponibles
para una amplia gama de
compuestos: productos
químicos, pesticidas, productos
farmacéuticos, drogas de abuso y
toxinas naturales, entre otros.
• Ayuda en el diagnóstico, el
tratamiento, pronóstico y
prevención de la intoxicación

3 TOXICOLOGÍA ESPECIAL
3.1 Biotoxinas, y xenobióticos
• Aquellos estudios que se clasifican en función
del efecto que se quiere investigar ya sea por el
órgano (Ej. hepatotoxicidad) o sistema (Ej.
neurotoxicidad) que se estudia o por el tipo de
daño (irritabilidad, carcinogenicidad,
bronquitis asmática, entre otros).

• Se emplean ratas Sprague-Dawley de 120-150g, de ambos
sexos.

• Las formulaciones de productos se administra según la vía
propuesta para uso clínico, por ejemplo se aplica un
volumen de 0.3 mL 1M que es el máximo permisible para
las ratas de esta categoría.
• En el estudio se incluyen grupos de animales que son
tratados con el producto completo, con las sustancias
auxiliares (controles positivos) y grupos que no son tratados
(controles negativos).
• Se incluyen animales adicionales en el grupo tratado con la
vacuna (centinelas) que se mantienen durante un tiempo
mayor para estudiar la regresión de las lesiones en caso de
presentarse

• La categoría de riesgo químico se
subdivide en tóxicos naturales (biotoxinas)
y contaminantes generados por el hombre
(xenobióticos).

• La toxina botulínica, también llamada
"botulina", es una neurotoxina elaborada por
una bacteria denominada Clostridium
botulinum. Se trata de uno de los venenos
más poderosos que existen.

Produce el botulismo, enfermedad
que se caracteriza por el desarrollo
de alteraciones vegetativas
(sequedad de boca, náuseas y
vómitos) y parálisis muscular
progresiva que puede llegar a ser
causa de muerte al afectar la función
respiratoria.
Como arma química o biológica es considerada
extremadamente peligrosa y arma de destrucción masiva,
prohibida por las Convenciones de Ginebra y la Convención
sobre Armas Químicas.
Produce parálisis muscular por denervación química, se
aprovecha para usarla como medicamento en el tratamiento
de ciertas enfermedades neurológicas y como producto
cosmético para tratamiento estético de las arrugas faciales

• Las toxinas marinas son una mezcla de
sustancias complejas de naturaleza variada,
con disímiles propiedades químicas y
farmacológicas provenientes del plancton,
grupo de microorganismos que viven en los
océanos y que se desplazan a favor de las
corrientes marinas.

• Xenobiótico: deriva del griego "xeno"
("extraño") y "bio" ("vida").
• Se aplica a los compuestos cuya
estructura química en la naturaleza es
inexistente debido a que son compuestos
sintetizados por el hombre en el
laboratorio.
• La mayoría han aparecido en el medio
ambiente durante los últimos 100 años.
• Por lo general son compuestos
genotóxicos.

Compuestos químicos genotóxicos
• Hoy día se calcula que la industria ha generado
alrededor de 100 000 productos que se utilizan
ampliamente. Ingresan al mercado cada año cerca
de 2000 productos nuevos. Muchas de estas
sustancias tienen un potencial reactivo al ponerse
en contacto con los seres vivos
• Desde el punto de vista genotóxico se han valorado
alrededor de 10 000 sustancias químicas y los
resultados indican que cerca de 1000 son
genotóxicas
• Los pesticidas, los metales, los aditivos de
alimentos y los derivados de la combustión
incompleta de productos energéticos, como el
carbón y las gasolinas, son ejemplos de ellos.

3.2 Poluentes y contaminantes
3.3 - Polución atmosférica, hídrica y del suelo

• El ser humano diariamente moviliza
alrededor de 15.000 litros de aire, los
cuales debe filtrar para que lleguen a los
pulmones, donde a su vez se lleva a cabo
un proceso de defensa frente a los
gérmenes que el mismo transporta.
• Los polucionantes del medio ambiente
trastornan esta barrera defensiva lo cual se
traduce en un aumento de casos de
rinoconjuntivitis, asma y bronquitis, entre
otras enfermedades respiratorias.

Agentes polucionantes atmosféricos:
dióxido de nitrógeno (NO2),
ozono (O3), dióxido de sulfuro (SO2),
partículas no determinadas,
respirables menores de 10 micras
(PM10) y Productos químicos volátiles
(PQV).

8 Grupos para su clasificación
páginas 24-25

• La contaminación del suelo y subsuelo
se produce por la existencia de
elementos y compuestos químicos que
son arrojados por diversas actividades
del hombre, y por distintas alteraciones
artificiales.
Los químicos más comunes
incluyen derivados del
petróleo, solventes, pesticidas
y otros metales pesados. Éste
fenómeno está relacionado
con el grado de
industrialización e intensidad
del uso de químicos.

• En lo concerniente a la contaminación
de suelos, agua y aire, su riesgo es
primariamente de salud.

• El 15 de junio del 2004, una pipa dedicada
a reparar la carretera en la zona, derramó
más de 2 mil litros de chapopote en una
playa de Cozumel, considerada protegida
por encontrarse ahí una zona de manglar
y el parque marino Arrecifes.

• México, 2004: Un derrame de miles de
barriles de crudo en el Río Coatzacoalcos,
provocados por PEMEX, provocaron una
mancha negra de más de 6 kilómetros de
longitud que se extendieron en el Golfo de
México.

Muertes masivas de aves
• En los últimos años, los científicos han
encontrado residuos de más de 150
medicinas de uso humano y animal en
entornos tan remotos como el Ártico

80 % de los arroyos
(USGS, United States Geological Survey

• Entre los años 2000 y 2007, la población
de buitres del sur de Asia descendió un 40
por ciento cada año; en la actualidad, el
95 por ciento de los buitres leonados de la
India y el 90 por ciento de los de Pakistán
están muertos,

sufrían un fracaso renal

• Los gobiernos de la India, Pakistán y
Nepal prohibieron el uso veterinario de
diclofenaco en el año 2006, pero el
medicamento todavía no ha desaparecido
de los tejidos animales. Y el año pasado
los científicos descubrieron que otro
fármaco contra la artritis, el ketoprofen, es
igualmente mortal para las aves.

FECH
A

PAÍS

SUCESO

EFECTO

CAUSA

12 Enero
de 2010

Haiti

Sismo con una
magnitud de 7,0
grados generando
una profundidad de
10 kilómetros. Se
registraron una serie
de réplicas, siendo las
más fuertes las de
5.9, 5.5 y 5.1 grados.

Los cuerpos
recuperados al 25 de
enero superaban los
150.000,
calculándose que el
número de muertos
excedería los 200.000

Un estudio de prevención de
terremotos realizado en
1992 por C. DeMets y M.
Wiggins-Grandison
estableció como conclusión
la posibilidad que la falla de
Enriquillo pudiera estar al
final de su ciclo sísmico y
había pronosticado un
escenario, en el peor de los
casos, de un terremoto de
magnitud 7,2, similar en
magnitud al terremoto de
Jamaica de 1692

09 de
marzo
2011

Estados
Unidos
California

Millones de peces
muertos fueron
encontrados flotando
junto a un complejo
de muelles en la zona
portuaria de Redondo
Beach, al sur de
California, por ahora
se desconocen las
causas

Los peces muertos
estaban tan
apretujados entre sí
en algunos lugares
los botes no pudieron
salir de la marina.
Llamó la atención a
los espectadores que
las aves no se
alimentaron de los
peces.

La presencia masiva de
algas en una zona concreta
no sólo provoca un alto
consumo de oxígeno sino
que también producen
toxinas que pueden resultar
mortíferas para la vida
marina.

FECHA
11 de
marzo
2011

PAÍS
Japón

SUCESO
Terremoto de 9°
Richter, tsunami, y
accidente nuclear en la
central de Fukushima
calificado de nivel 6
según una escala
internacional (INES),
cuyo máximo nivel es 7.

PRIMER PARCIAL

EFECTO
Más de 446.000
personas se vieron
obligadas a
abandonar sus
vivendas en las
regiones afectadas
por el desastre
(incluidas las
desplazadas

CAUSA
A 24 km. Abajo del suelo
marítimo, la placa del
pacífico chocó contra la
placa Norteamericana,
provocando un temblor de 9
puntos en la escala Richter,
lo que provocó olas de hasta
10 metros de altura que
alcanzaron el litoral japonés.

4 TOXICOLOGÍA EPIDEMIOLÓGICA
• La epidemiología procura responder a la
pregunta ―¿Qué está causando en esta persona
(o en estas personas) este particular efecto
perjudicial?‖.
• La toxicología, por su parte, comienza con una
causa conocida o presunta de los efectos
adversos para la salud y procura descubrir la
relación existente entre la cantidad del tóxico
que ingresa (dosis) y el grado del efecto
producido. La pregunta que guía los estudios de
toxicología es ―¿Qué cantidad de esta sustancia
se requiere para originar efectos perjudiciales?‖.

4.1 Métodos epidemiológicos
• La epidemiología cuenta con un método específico para
lograr sus propósitos, denominado método
epidemiológico
• Primera etapa la epidemiología observa rigurosamente la realidad sin
intentar modificarla (Nivel descriptivo)
• Segunda etapa, se elaboran hipótesis explicatorias sobre la base de los
paradigmas imperantes (Nivel analítico)
• Tercera etapa, la epidemiología intenta verificar la validez de su(s)
hipótesis(s) sometiéndola a la verificación de acuerdo con la estrategia
escogida para el caso particular (Utilizando diferentes diseños de
investigación)
• Cuarta etapa de conclusión, de acuerdo a los resultados obtenidos,
aceptándose o rechazándose la(s) hipótesis original (aceptación o
rechazo de la hipótesis).
• Quinta etapa, la epidemiología elabora nuevas hipótesis que seguirán
el mismo análisis descrito, alimentando el conocimiento y abriendo un
nuevo ciclo de investigación.

Una aplicación particular del método científico

4.2 Análisis y gestión de riesgos

El análisis de riesgos ambientales cuando el agente expuesto
a la contaminación es el hombre consta de cuatro etapas
1

2

3

4

1. Identificación de peligros
Esta primera fase consiste en la
formulación del problema,
determinando los contaminantes
que se encuentran en la zona y sus
propiedades, así como las
características del terreno y las
actividades humanas que se llevan
o se pueden llevar a cabo en el
mismo.

a) Se realiza un listado de contaminantes de
potencial interés que serán cuestión de estudio
en etapas posteriores. Este listado deberá incluir
los compuestos que superen niveles establecidos
a partir de criterios de riesgo, sustancias
potencialmente cancerígenas para humanos,
sustancias para las cuales no se ha establecido
un umbral en cuanto a sus efectos en la salud
de humanos, compuestos bioacumulables,
persistentes y tóxicos, productos de
degradación de otros compuestos que pueden
transformarse en tóxicos y contaminantes que
superen sus valores de fondo naturales.

b)

A continuación se desarrolla un modelo
conceptual de emplazamiento, que consiste
en una representación esquemática del área
fuente de la contaminación, los mecanismos de
liberación de los contaminantes, los medios de
transporte de los contaminantes, las
potenciales rutas de exposición y potenciales
receptores de la contaminación. Si una vía de
exposición carece de alguno de estos
elementos se considera incompleta y se
descarta su posibilidad de riesgo.

2. Evaluación toxicológica
Esta etapa consiste en la evaluación de la
relación dosis-respuesta existente entre la
sustancia tóxica y un organismo expuesto a la
misma. Esta relación representa la
correspondencia entre la cantidad de tóxico y la
magnitud del efecto y se realizan ensayos de
toxicidad para las tres vías de exposición
posibles: oral, cutánea o por inhalación.
INFLUENCIA DEL ORGANISMO RECEPTOR EN LOS EFECTOS TÓXICOS
Factores genéticos
Estado fisiológico
Embarazo
Genero
Edad
Estado hormonal
Obesidad
Herencia
Estado de salud
Dieta y estado nutricio

• La valoración cuantitativa de los ensayos de
toxicidad que sirven para determinar relación
dosis-respuesta es diferente si el compuesto
tóxico es cancerígeno o no
• Contaminantes no cancerígenos: en estos
casos se considera que existe un valor umbral de
exposición por debajo del cual no existe
probabilidad de riesgo para la salud humana. Este
nivel de exposición límite se estima para un día y
para cada ruta de exposición y se suele expresar
promediado para una vida para obtener la dosis
crónica. A este valor se le denomina "dosis de
referencia" (Reference Dose: RfD).

• Contaminante cancerígeno: se asume que
cualquier nivel de exposición lleva consigo una
probabilidad de desarrollar un cáncer. La
valoración se realiza a través del "factor de
potencia de cáncer" o factor de pendiente (SF),
que indica el incremento en la probabilidad de
desarrollar un cáncer, a lo largo de una vida, por
exposición crónica a una dosis unitaria del
contaminante. La probabilidad de sufrir cáncer se
hallará, por tanto, multiplicando la dosis diaria de
exposición crónica por el factor de potencia
(pendiente).

• La información toxicológica de la mayoría de
sustancias tóxicas de interés ambiental se
encuentra recogida en la base Integrated Risk
Information System (IRIS), perteneciente a la
United States Enviromental Protection Agency
(USEPA). Se puede consultar dicha información
en el enlace que se da a continuación:
• http://cfpub.epa.gov/ncea/iris/index.cfm?fuseaction
=iris.showSubstanceList

3. Evaluación de la exposición
• En esta etapa se van a determinar las dosis
diarias de exposición para cada contaminante o
conjunto de contaminantes a las que van a estar
sometidos los organismos receptores. Esta dosis
diaria representa la magnitud de la exposición y se
expresa en unidades de masa de contaminante
expuesta por unidad de masa corporal y día. Para
su cálculo es necesario determinar la
concentración de cada compuesto tóxico en
cada uno de los medios (agua, suelo...) y se
realizará para cada una de las vías de exposición
(oral, cutánea, por inhalación).

• La dosis diaria de exposición se puede calcular mediante la
siguiente expresión:
DDE = (C · I · EF · ED) / (BW · AT)
DDE: dosis diaria de exposición (mg·kg-1·día-1)
C: concentración de contaminante en el medio considerado (mg/kg, mg/l)
I: tasa de consumo por ingestión, absorción o inhalación accidental (mg/día)
EF: frecuencia de la exposición (días/año)
ED: duración de la exposición (años)
BW: peso corporal del individuo (kg)
AT: tiempo promedio sobre el cual se promedia la exposición.
– Para contaminantes no cancerígenos: AT = 365 · ED
– Para contaminantes cancerígenos se considera una vida completa de
70 años: AT = 365 · 70 = 25550 días.

Ejemplo
Determinar la tasa de consumo (I) por inhalación de vapores de metilmercurio
(HgCH3), compuesto cancerígeno, en la media de los trabajadores expuestos al
manejo de este tóxico. Se conoce que la dosis diaria de exposición (DDE) en la
empresa donde trabajan es de 0.0165 µg/kg.día en promedio; los vapores de
este tóxico oscilan como promedio diario en una concentración de alrededor de
42.4 µg/kg. Se sabe que los trabajadores de esta empresa laboran de manera
efectiva 238 días/año y que tienen en promedio un total de 16.4 años
trabajando en la misma. Asumir un peso equivalente promedio de los
trabajadores de 76 kg y que sólo trabajan 6 horas al día. Considere la
expresión:
DDE = (C · I · EF · ED) / (BW · AT)
Donde:

DDE: dosis diaria de exposición (mg/kg·día)
C: concentración de contaminante en el medio considerado (mg/kg, mg/l)
I: tasa de consumo por ingestión, absorción o inhalación accidental (mg/día)
EF: frecuencia de la exposición (días/año)
ED: duración de la exposición (años)
BW: peso corporal del individuo (kg)
AT: tiempo promedio sobre el cual se promedia la exposición.
Para contaminantes no cancerígenos: AT = 365 · ED
Para contaminantes cancerígenos se considera una vida completa de 70 años:
AT = 365 · 70 = 25550 días.

SOLUCIÓN:
Despejar de la expresión I:

I = DDE . (BW . AT) / (C . EF . ED)
DDE: 0.0000165 mg/kg·día, BW: 76 kg,
AT: 365 · 70 = 25550 días, C: 0.0424 mg/kg,
EF: 238 días/año; ED: 16.4 años
I = 0.000165mg/kg·día . (76kg.25550días) / 0.00424mg/kg . 238días/año.12.4años.24h/6h

I = 8.42 g/día

• En la siguiente tabla se muestran ejemplos de valores que toman por
defecto alguna de estas variables y que son utilizados por la USEPA en
sus estudios
VALORES ESTÁNDAR DE VARIABLES UTILIZADAS EN EL CÁLCULO DE LA EXPOSICIÓN

Variable
Tasa de ingestión de agua potable (l/día)
Adulto
Tasa de ingestión de suelo
(mg/día)
Infantil

Valor por defecto
2
100
200

Tasa de inhalación en interior (adultos) (m3/día)

15

Frecuencia de exposición (residencial) (días/año)

Infantil
Cancerígeno

350
30 (6 niños + 24
adulto)
70
15
25550

No cancerígeno

365 · ED

Duración de exposición (residencial) (años)
Peso corporal (kg)
Tiempo promedio (días)

Adulto

4. Caracterización del riesgo
• En esta fase se integran los resultados de las dos etapas anteriores, la
información toxicológica de contaminantes presentes y la valoración
estimada de la dosis de exposición de cada uno, con el objetivo de
determinar de manera cuantitativa el riesgo que supone la situación
evaluada. Esta combinación de resultados es independiente de la
sustancia considerada y de la vía de exposición, y es distinta en los dos
tipos de tóxicos estudiados:
• Contaminantes no cancerígenos: se utiliza el índice de peligro o Hazard
Index (HI), que relaciona la dosis de exposición con la dosis de referencia
para la ruta de exposición y el período de exposición correspondiente:
HI = E / RfD
En donde:
HI: índice de peligro.
– HI > 1, se considera que existe un riesgo para la salud inaceptable y habrá que
tomar medidas paliativas.
– HI < 1, el riesgo es aceptable.
E: dosis diaria de exposición (mg · kg-1 · día-1)
RfD: dosis de referencia (mg · kg-1 · día-1)

• Contaminantes cancerígenos: el riesgo se caracteriza como
la probabilidad incremental de desarrollar un cáncer a lo largo
de una vida, que se calcula mediante la siguiente expresión:

Risk = E · SF
En donde:

Risk: probabilidad de desarrollar un cáncer a lo largo de una vida. El riesgo
se considera inaceptable cuando esta probabilidad supera un nivel
subjetivo, generalmente comprendido entre 10-6 y 10-4. Normalmente se
emplea 10-6 como límite para una sustancia única y 10-5 para una mezcla
de compuestos.
E: dosis diaria de exposición crónica (mg · kg-1 · día-1)
SF: factor de potencia cancerígena o factor de pendiente (mg · kg-1 · día-1)

• Finalmente, si en la etapa de caracterización del
riesgo se establece, a la vista de los valores de
"HI" y de "Risk", que éste es inadmisible para
alguno de los contaminantes estudiados ,
pueden deducirse, mediante un calculo inverso
a partir de las dos expresiones, las
concentraciones objetivo hasta las que se debe
reducir mediante un proceso de
descontaminación la presencia de las
sustancias tóxicas en el terreno para lograr
niveles asumibles.

4.3 - Modelos epidemiológicos
• Modelos técnicos, objetivo facilitar comprensión
científica de la conducta, por ejemplo dinámica de
las enfermedades en la población, y pronosticar
los posibles resultados de la intervención
tendiendo a un nivel óptimo de salud. Los modelos
demográficos y de potencial humano se
encuentran dentro de esta categoría.
• Modelos sistémicos, referidos a interacciones
entre los modelos técnicos.
• Modelos de sistemas de información, referidos
al flujo de información para la toma de decisiones.

La respuesta tóxica en un órgano
determinado depende de la
exposición de ese órgano al tóxico,
o sea el daño depende de la
concentración de la substancia en
el tejido blanco.

Los biomarcadores se utilizan para:
Detectar la presencia de una exposición
Determinar las consecuencias biológicas de la exposición
Detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso
patológico
Identificar a los individuos sensibles de una población

Fundamentar la decisión de intervenir, tanto a nivel individual
como ambiental

En el diseño de una rutina de muestreo es
necesario considerar lo siguiente:
* Especificidad y sensibilidad del
biomarcador
(bioactivación).
* Dificultad de muestreo
* Cinética de la formación del biomarcador y
* Estabilidad del biomarcador

• Los productos de la Bioactivación
normalmente tienen una vida media muy
corta y es difícil medir directamente su
concentración. En este caso se
determinan los marcadores de dosis
biológicamente efectivas que producen.

• Biotransformaciones: activaciones e
inactivaciones. Compuestos
biodegradables y persistentes que
propician bioacumulación y
biomagnificación

Una combinación de un parásito
unicelular y un virus, resultaron
ser la causa de la misteriosa
muerte de decenas de millones
de abejas en los EEUU

Marcadores de enfermedades
Dos nuevos marcadores de riesgo de
muerte cardiovascular:
La infección latente por
citomegalovirus puede acelerar la
formación de trombos y placas de
ateroma.

La contaminación atmosférica y las
enfermedades cardiovasculares están
estrechamente relacionadas con el
daño a los vasos sanguíneos.

• En resumen, los biomarcadores son muy útiles,
pero es necesario validar la relación entre el
nivel del biomarcador y la exposición.
• Los marcadores de respuesta biológica y de
enfermedad no pueden identificar el tóxico que
produjo el daño, pero sí indican al investigador
que el daño ha ocurrido y es necesario iniciar la
intervención.

Los dos factores que más influencian la distribución
son: el flujo sanguíneo y la afinidad de los distintos
órganos o tejidos por el agente.

Componentes de la orina:
• Su composición química puede variar mucho según el tipo de
alimentación y la cantidad de orina.
• En cada litro de orina, además de agua, hay en promedio:

Urea: 24 g
Cloruro de sodio (sal común): 10 g
Sulfatos: 3 g
Fosfatos: 2,3 g
Creatinina: 0,9 g
Sales de amonio: 0,7 g
Ácido hipúrico: 0,6 g
Ácido úrico: 0,5 g
Otros compuestos: 4 g

• La bilis contribuye a la excreción de los
metabolitos formados en el hígado. Las
substancias con peso molecular mayor a 350 se
excretan más fácilmente por esta vía.
• La microflora intestinal biotransforma algunos
compuestos que van en la bilis y los metabolitos
resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de
nuevo al hígado. Este fenómeno se conoce como
el ciclo enterohepático y es causa de que se
incremente la permanencia del tóxico en el
organismo.
• Algunos iones metálicos, ácidos orgánicos, bases
orgánicas y compuestos neutros se pueden
transferir a la bilis por medio de transporte activo.
• Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser
excretada con las heces.

• Las heces son otra ruta de excreción.
• Son la ingesta no absorbida, secreciones
biliares, secreciones intestinales y
microflora
• La flora microbiana puede bioacumular
compuestos y como parte de ella es
eliminada en las heces, esto contribuye a
la excreción de tóxicos.
• Hay también una pequeña contribución de
la difusión pasiva de algunos compuestos
de la sangre al intestino.

El sistema digestivo procesa el
alimento, separando proteínas,
hidratos de carbono, minerales,
grasas y otras sustancias que
necesita el cuerpo, e
introducirlo todo en la corriente
sanguínea de modo que se
pueda utilizar. Comienza en la
boca, donde la mandíbula y la
lengua comienzan a deshacer el
alimento con la ayuda de la
saliva secretada por las
glándulas salivares. El alimento
masticado, combinado con la
saliva, se ingiere y se transporta
por el esófago mediante
movimientos peristálticos
(contráctiles) hasta el
estómago. En el estómago, el
alimento se combina con ácido
clorhídrico que ayuda a
deshacerlo más.

Cuando se ha digerido completamente el
alimento, el resto de fluido, denominado
quimo, pasa a través del píloro a los
intestinos grueso y delgado. En el largo y
serpenteado intestino delgado, se
absorben por la corriente sanguínea los
nutrientes del quimo, dejando los
residuos que no sirven. Estos residuos
pasan a través del colon (donde la
corriente sanguínea absorbe la mayor
parte del agua) y se introducen en el
recto donde se almacenan antes de
excretarse. Estos desechos sólidos,
denominados heces, se unen y en el
proceso de excreción pasan a través del
canal anal y el ano.

• Así como los compuestos pueden ser inhalados
también pueden ser exhalados. Para que esto
ocurra el compuesto debe de ser un gas a
temperatura corporal.
• Los líquidos volátiles están en equilibrio con su fase
vapor en los alvéolos.
• La transferencia de tóxicos de la sangre a los
pulmones tiene lugar por difusión pasiva y es
inversamente proporcional a su velocidad de
absorción.
• La baja solubilidad de éstos en sangre permite una
excreción rápida y está limitada por la perfusión
(flujo de sangre), mientras que para los compuestos
con una alta solubilidad en sangre su excreción está
limitada por la ventilación.

Complejidad
del sistema
respiratorio

Biotransformación Fase I
• Fase I: conjunto de reacciones de oxidación
que preparan a los tóxicos para que puedan
transformarse por las reacciones de la Fase II
• Para esto las células cuentan con dos
sistemas de enzimas, cuya función es
introducir un átomo de oxígeno proveniente
del O2 (oxigenasas). Estos sistemas son las
amino-oxigenasas y los Citocromos P-450.
Ambos se encuentran localizados en el
retículo endoplásmico.

• Las amino-monoxigenasas oxidan aminas
y compuestos sulfurados.
• Los Citocromos P-450 formados por dos
proteínas diferentes, una tiene función de
reductasa y la otra es una hemoproteína
con actividad de oxigenasa. La oxigenasa
es una proteína, que en estado reducido y
monoxicarbonada, presenta un pico de
absorción a 450 nm. Que es lo que le da
el nombre a esta familia de enzimas).

Reacciones Comunes de Oxidación en la Fase I.

Reacciones de Reducción Catalizada por Citocromo P-450

• El mecanismo de reacción de oxidación del
xenobiótico catalizada por citocromo P-450,
en términos generales es como sigue:
• (A) el xenobiótico entra a su sitio activo que se
encuentra en la oxigenasa,
• (B) la reductasa transfiere un electrón al hierro
hemático reduciédolo del nivel (III) a (II),
• (C) la reducción abre el sitio activo del O2,
• (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al
xenobiótico que está en la superficie de la
enzima transfiriéndole uno de los átomos de
oxígeno

Reacciones de Exposición de Grupos Funcionales

• Desde el punto de vista químico, la
oxidación se define como la remoción de
electrones, y la reducción como la
ganancia de estos, tal como se ilustra con
la oxidación de ion ferroso a ion férrico

• Retículo Endoplasmático Rugoso :
Organelo membranoso que elabora
proteínas secretoras o glucoproteinas.

Oxigenasas

Amino-oxigenasa

Citocromo P450

• La utilización principal del oxígeno tiene
lugar e la respiración.
• Que es un proceso el cual las células
obtienen energía en forma de ATP.

Biotransformación Fase II
• Fase II: consiste en reacciones de conjugación,
catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría de
ellas localizadas en el citosol.
• Se agrega un grupo polar de tamaño relativamente
grande a los productos de reacciones de Fase I o a
los xenobióticos originales que contienen los grupos
funcionales apropiados para ser substratos de las
reacciones de conjugación.
• Los donadores de los grupos polares tienen que ser
compuestos de alta energía, ya que las reacciones de
conjugación no son termodinámicamente favorables.

• Ocurren reacciones de:
• Glucoronidación: consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo
del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la
UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo
polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se
encuentra en el retículo endoplásmico, a
diferencia de otras enzimas de la Fase II que se
localizan en el citosol. Los compuestos
glucuronidados son muy solubles en agua y
aparecen en la orina y en la bilis. Existe un
número muy grande de xenobióticos que son
substrato de esta enzima.

• Un XB en el interior del
organismo puede seguir
muchas opciones, pero
simplificando:
• a) puede ser excretado sin
que haya sufrido
modificación alguna, con su
estructura original.
• b) puede sufrir reacciones
de transformación
metabólica,
biotransformaciones.

• Cuando éstas se producen,
los compuestos son
biodegradados

Xenobióticos que son glucuronizados y excretados por la bilis entran de nuevo a
circulación

• La mayor parte de los ácidos biliares sometidos a
glucuronidacion se reabsorben hacia el hígado para ser
utilizada por la circulación enterhepática.

Sulfatación.- Consiste en la transferencia de un grupo sulfato
de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o
amino en el xenobiótico. La reacción es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El
producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy
soluble en agua que se excreta en la orina.

• Aminoacidación.- Consiste en la
formación de una unión peptídica entre el
grupo amino de un aminoácido,
normalmente glicina, y un carboxilo en el
xenobiótico. Para que esta reacción se
pueda dar es indispensable que el
xenobiótico tenga un grupo carboxilo.
Estos conjugados son eliminados en la
orina debido a que el sistema de
transporte del riñón reconoce al
aminoácido.

• Glutationización.- Adición de glutatión (GSH), a través
de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón
electrofílico del xenobiótico. Reacción catalizada por la
glutatión-S-transferasa y el glutatión es el cofactor de
alta energía. El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El
compuesto que se forma se rompe en el riñón
produciendo el Cis-derivado, que se acetila para
producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se
excreta en la orina. Esta reacción es importante en la
destoxificación de epóxidos y peróxidos. Si esta
reacción disminuye significativamente el nivel celular de
glutatión, el organismo puede sufrir daños considerables
debido a la peroxidación de lípidos o por otros tipos de
agresión química.

• Metilación.- juega un papel menor en la
biotransformación de xenobióticos, excepto en la
destoxificación de arsénico. Los compuestos
inorgánicos de arsénico se transforman en
metabolitos monometilados y dimetilados que son
menos tóxicos. La reacción consiste en la
transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo,
amino o sulfhidrilo, es catalizada por las
metiltransferasas y el compuesto donador de
grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina). La
metilación es importante en la transformación de
compuestos endógenos y forma parte en la
biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así
como en la metilación del ADN.

• En resumen:
• Biotranformación Fase I: reacciones de oxidación catalizadas por
sistema complejo de enzimas que convierten xenobióticos no
polares en compuestos solubles en agua. La mayoría de los
xenobióticos no serían substrato de las enzimas de Fase II sin las
transformaciones introducidas por las reacciones de Fase I.
• A bajas concentraciones de O2, los Citocromos P-450 pueden
catalizar reducciones de los xenobióticos
• Las reacciones de Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones
• Las reacciones de Fase II son adiciones de residuos polares en los
grupos funcionales del xenobiótico, normalmente producidos en
Fase I, que dan productos mucho más solubles en agua que los
compuestos absorbidos y los productos de Fase I
• Algunas reacciones de Fase II producen compuestos menos
solubles en agua
• La capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II
depende de la cantidad disponible de cofactores en las condiciones
fisiológicas en las que se encuentra el organismo

• La toxicidad ocurre cuando todas las
defensas han sido vencidas.
Por ejemplo el fenol, se destoxifica primero
por sulfatación y después por
glucuronidación. Cuando se agotan los dos
cofactores para estas reacciones, el fenol se
empieza a acumular y se produce su
distribución hacia su sitio activo, la médula
ósea, donde produce su respuesta tóxica.

Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentración en un
momento dado es 40 mg/L, en un día se bajará la concentración a 20 mg/L, pero
bajar esta concentración otros 20 mg/L (casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L)
requerirá de más de 6 días.
DEMOSTRARLO

• La constante de eliminación (Ke) indica la
probabilidad de que una molécula de un
tóxico se elimine del organismo de una forma
global, es decir, incluyendo los distintos
mecanismos, como metabolismo, excreción
renal o excreción biliar.
• Por ejemplo, una Ke de 0,02 h-1 indica que
aproximadamente el 2% de las moléculas de
un tóxico se eliminan en 1 hora, mientras que
si la constante de eliminación es de 0,20 h-1
indica que se elimina aproximadamente el 20
%.

• La semivida de eliminación (t1/2e) es el
tiempo que tarda la concentración
plasmática de un tóxico en reducirse a la
mitad y es la inversa de la constante de
eliminación:
t1/2e = 0,693/Ke
• Así pues, cuanto más rápida sea la
eliminación del tóxico, mayor será la
constante de eliminación y más pequeña
será su semivida de eliminación.

Cinética de eliminación de orden 1. A) escala numérica
y B) escala semilogarítmica

Cinética de eliminación de orden 1. C) escala numérica
y D) escala semilogarítmica

• La expresión de la constante de eliminación es la
pendiente de dicha recta (figura anterior B).

• y puede calcularse a partir de dos
concentraciones plasmáticas cualesquiera:

Ejemplo
• Calcular el tiempo requerido para la eliminación
de un tóxico X en sangre desde 48 mg/L hasta
1.4 mg/L, asumiendo que la Ke es de 0.016 h-1
t2 - t1 = 2.303(log 48 – log 1.4)/ 0.016

• Considerando t1 como ―0‖
t2 = 221 h = 9.2 días

También podremos calcular el t1/2e
t1/2e = 0,693/Ke
t1/2e = 0,693/0.016 h
t1/2e = 43.3 h

En este ejemplo podemos decir que el 1.6% del
tóxico se elimina en una hora y tarda
aproximadamente 43 horas en reducir su
concentración a la mitad

• En la cinética de eliminación de orden
―cero‖ el número de moléculas que se
elimina por unidad de tiempo permanece
constante.
• En la cinética de orden 0, el descenso de
los niveles plasmáticos es lineal en una
representación numérica, y se mantendrá
hasta que la concentración plasmática del
tóxico descienda por debajo de la
concentración de saturación, en cuyo
momento pasará a ser de orden 1
• (figura C)

• En este tipo de cinética mixta, denominada de
Michaelis-Menten el descenso de las
concentraciones plasmáticas con el tiempo
depende de la dosis máxima del proceso (Dmáx) y
de la constante de metabolismo (Km) o
concentración para la que el proceso se
encuentra saturado en el 50 %:

• Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del
tóxico se aproxima a la concentración de estado
estacionario porque las velocidades de
eliminación y de absorción son iguales.
• Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias
para alcanzar el estado estacionario, así que los
compuestos que se eliminan muy lentamente
tardan mucho en alcanzarlo.
• El cálculo de la concentración en estado
estacionario se hace con la siguiente ecuación

La célula no está indefensa contra las especies reactivas,
tiene dos líneas principales de defensa para protegerse:
* La primera es la presencia de antioxidantes los cuales
donan o aceptan un electrón para formar intermediarios
estables. Ejemplos de ellos son el alfa-tocoferol, ascorbato y
GSH.
* Probablemente de mayor importancia, particularmente en la
destoxificación de radicales oxigenados (radicales libres) y del
peróxido de hidrógeno, son los sistemas de enzimas
protectoras. Éstas incluyen la peróxido dismutasa, la cual
convierte el superóxido en peróxido de hidrógeno, la GHS
peroxidasa y la catalasa convierten al peróxido de hidrógeno
en agua.

MUERTE CELULAR

Dos fenómenos que consistentemente están asociados a
lesiones irreversibles en las células son la incapacidad de
revertir la disfunción mitocondrial y las distorsiones
profundas de la funciones de la membrana.

Existen dos mecanismos principales de
muerte celular: la apoptosis y la necrosis
• Apoptosis.- muerte celular "programada". Es un evento celular
natural el cual también puede ser inducido por condiciones
patológicas. Como ejemplo de funciones fisiológicas normales
de la apoptosis podemos mencionar la regresión del útero
después del parto, la inmunoeliminación de células y la muerte
de células nerviosas en el desarrollo si no se establecen
contactos axonales.
• La apoptosis está implicada en enfermedades y en lesiones
inducidas químicamente. Se presenta apoptosis insuficiente en
el desarrollo de linfoma folicular y se piensa que en el SIDA, la
esclerosis lateral amiotrófica y en las lesiones por
isquemia/perfusión se presenta apoptosis excesiva. Como
ejemplo de drogas o substancias químicas que inducen
apoptosis se tiene los glucocorticoides (apoptosis de células
linfoides) y el TCDD (apoptosis de timocitos causando atrofia
tímica).
• La apoptosis se diferencia de la necrosis por sus
características morfológicas.

La apoptosis es un evento
controlado. Las células se
vuelven más condensadas
consistente con el hecho
de que el agua está siendo
removida de la célula (no
es un proceso pasivo).
Durante todo el proceso la
membrana celular y los
organelos permanecen
intactos. El contenido
celular nunca se derrama
hacia el área que la rodea
lo cual hace que no se
produzca reacción
inflamatoria.

Detalle de la
microfotografía
anterior de una célula
en apoptosis

Diferencias Morfológicas entre Necrosis y Apoptosis.
La célula completa
Núcleo

Organelos
Degeneración celular
Inmunorespuesta

Necrosis
Inflamación
Picnosis

Cariólisis
Cariorrexis
Degeneración
Ruptura
Inflamación aguda

Apoptosis
Condensación
Creciente

Intactos
Cuerpos apópticos
Ninguna

Necrosis.- Es el resultado final con la ruptura de la
membrana celular y el derrame del contenido celular en el
espacio intersticial. Trae como consecuencia una
respuesta inflamatoria en el área que puede ser detrimente
para las células que la rodean.

Respuesta de los tejidos a la
pérdida de células
• Si la lesión que origina un tóxico provoca que se
pierdan células por necrosis o apoptosis, el
resultado final depende principalmente del tipo
de células que se han lesionado.
• Las células vecinas pueden ser capaces de
responder con regeneración produciendo
células iguales a las perdidas o bien sólo las
reemplazan por tejido no funcional.

• Células lábiles se están dividiendo
continuamente y en su ciclo celular no
existe el estado de reposo.
• Ejemplo: células epiteliales,
gastrointestinales y hematopoyéticas.
• Si se pierden células se pueden remplazar
por células del mismo tipo.

• Células estables están prácticamente en
reposo y tienen una velocidad de replicación
muy baja. Su ciclo celular está normalmente en
reposo pero se pueden estimular para que
entren en replicación.
• Ejemplos: hepatocitos y células renales
(túbulos).
• Si ocurre algún daño, las células contiguas
pueden regenerar la masa perdida, como
sucede con los hepatocitos después de una
cirugía en la que se remueve parte del hígado.

• Células permanentes no se están dividiendo y
no pueden entrar en ciclo de replicación.
• Ejemplo: las neuronas del sistema nervioso
central y los miocitos del corazón.
• Si estas células se pierden la única respuesta
de remplazo es a través de la respuesta
fibrótica. Las células son remplazadas por tejido
conectivo y se forma una cicatriz. El remplazo
fibrótico también se puede dar en algunas
ocasiones para células lábiles y estables.

Características de las lesiones celulares reversibles

* Pérdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en
la
membrana
* Hinchazón celular aguda (pérdida del control de
volumen)
* Aumento de la velocidad de la glicólisis para
compensar la pérdida de ATP
* Desprendimiento de los ribosomas del retículo
endoplásmico rugoso
* Permeabilidad incrementada de la membrana y
disminución de la actividad mitocondrial que resulta en el
ampollamiento de la superficie célular
* Mitocondrias normales, ligeramente hinchados o
condensados

Características de las lesiones irreversibles
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

Vacuolización severa de las mitocondrias
Daño masivo de la membrana celular
Crecimiento de los lisosomas
Entrada de calcio y activación de las proteasas y
fosfatasas
Pérdida continua de proteínas coenzimas y ARN
Eosinofilia que produce rompimiento de lisosomas
Picnosis (condensación nuclear con agregación de
cromatina)
Cariólisis (destrucción de cromatina)
Carirrexis (fragmentación nuclear)
Digestión enzimática del citoplasma y nucleo,
fuga de compuestos intracelulares y entrada de
macromoléculas extracelulares

Vacuolización •

La citotoxicidad aguda producida
por xenobióticos conduce a un tipo
de muerte celular conocida como
necrosis que es precedida por
una alteración drástica de la
homeostasis celular, se acompaña
de cambios en la morfología del
citosol (vacuolización, esteatosis,
acidofilia, etc.) y de las organelas
citoplásmicas, aumento del
volumen celular, rotura de la
membrana plasmática, salida de
componentes citosólicos al
espacio extracelular, pérdida de la
capacidad metabólica y de un
proceso inflamatorio en las áreas
circundantes

Vacuolización
• Células incapaces de mantener su
homeostasis de iones y fluidos
• Afecta preferentemente el riñón
aunque también se puede observar en
el hígado y el corazón
• Vacuolas claras en el citoplasma; estas
vacuolas
representan
segmentos
distendidos del retículo endoplásmico
• Se
observan
vacuolas
en
el
citoplasma, que se pueden fusionar y
crear grandes espacios dilatados que a
menudo desplazan el núcleo

Eosinofilia

• Eosinofilia: presencia de una
cantidad anormalmente alta de
eosinófilos en la sangre.
• Los eosinofilos son leucocitos
(glóbulos blancos, encargados
de la defensa inmunitaria), se
diferencian visualmente del
resto en que si se colorean
antes de observarlos al
microscopio por un colorante
ácido llamado eosina que les
da un color rojo-carmín. Igual
que se llaman basófilos los que
son apetentes por el colorante
básico. En buena lógica los
eosinófilos podrían llamarse
acidófilos.

Eosinofilia

• Los eosinófilos representan el 1 al 3
% de
los leucocitos en sangre
periférica recuento de los mismos no
es
exacto,
normalmente
se
encuentran entre 50 a 250 células/ml
• La eosinofilia es una cantidad
anormalmente alta de eosinófilos en
la sangre
• Una cantidad elevada de eosinófilos
en la sangre habitualmente indica un
respuesta apropiada frente a la
presencia de células anormales,
parásitos o sustancias que causan
una reacción alérgica

Picnosis
• Picnosis: Transformación del
núcleo de la célula consistente
en una condensación de la
cromatina, es un cambio lento
que se observa como una
pérdida del patrón cromatínico,
agrupadándose el núcleo en
masas de color más intenso
• El núcleo se vuelve homogéneo
y se colorea uniformemente.
Este fenómeno indica a la
muerte del núcleo.

Picnosis
• (Del griego pýknōsis, condensación.) Transformación
del núcleo de la célula consistente en una
condensación de la cromatina.
• El núcleo se vuelve homogéneo y se colorea
uniformemente.
• Este fenómeno sería debido a la muerte del núcleo
• Retracción nuclear con condensación de cromatina

Cariorrexis

• En esta etapa el núcleo
aumenta su tamaño, la
cromatina comienza a
dispersarse, agrupándose
alrededor de la membrana
nuclear. Esta última presenta
algunas zonas de solución
de continuidad (rexis), por
los cuales empiezan a salir
el material nuclear hacia el
citoplasma. La cariorrexis es
un fenómeno que sólo se
observa en la necrosis,
considerándose como
patognomónico de esta.

Cariorrexis
• (Del griego karyon:núcleo y rexis:
estallido). Estallido del núcleo de
la célula en restos basófilos; fase
de muerte del núcleo que sucede
a la picnosis
• Fragmentación del núcleo en
trozos con cromatina condensada
• Es la ruptura o descomposición
del núcleo celular en partes, en la
cual la cromatina se desintegra
en gránulos deformes que son
expulsados de la célula
• La cariorrexis es uno de las
fases
intermedia
de
la
necrobiosis que precede a la
muerte celular

Cariólisis
• Es la última etapa y no
necesariamente es propia de la
necrosis, ya que es la vía final
mediante la cual el núcleo
desaparece paulatinamente en
el citoplasma, observándose en
ocasiones como una especie
de fantasma nuclear, o
simplemente desapareciendo.
Es parte tanto de la necrosis
como de la autólisis cadavérica.

Cariólisis
• Es la última etapa
• La
Cariolisis
es
la
disolución completa de la
cromatina lo que implica
una disolución nuclear
debido a la actividad de la
ADNasa
• Proceso de degeneración
nuclear que consiste en la
disolución de la cromatina
del núcleo en el jugo
nuclear, que acaba de
desaparecer diluida en el
citoplasma

CARIORREXIS
CARIORREXIS

PICNOSIS
PICNOSIS

CÉLULA
CÉLULA
NORMAL
NORMAL
CARIÓLISIS
CARIÓLISIS

El Daño tóxico a niveles genéticos
• LA GENÉTICA toxicológica es la disciplina
científica que identifica y analiza la acción
de un grupo de agentes tóxicos que son
capaces de interactuar con el material
genético de los organismos (compuestos
genotóxicos).

Genotoxicidad
• La genotoxicidad es la capacidad
relativa de un agente de ocasionar
daño en el material genético,
originando
efectos
biológicos
adversos
• Por ―material genético‖ no sólo se
entiende al ADN, sino también a
todos
aquellos
componentes
celulares
que
se
encuentran
relacionados con la funcionalidad y
comportamiento de los cromosomas
dentro de la célula

Genotoxicidad
• Los
genotóxicos
se
clasifican
en
tres
categorías de acuerdo a
su origen en químicos,
físicos y biológicos , y de
acuerdo a su modo de
acción o efectos en
mutágenos, carcinógenos
o teratógenos, dando
lugar a tres tipos de
procesos: mutagénesis,
carcinogénesis
y
teratogénesis

Genotoxicidad
• Las pruebas para detectar
agentes que dañan al ADN son
de gran importancia, pues los
compuestos genotóxicos tienen
la capacidad de alterar el
material genético.Algunas de
las pruebas utilizadas para
detectar el daño genético son el
cariotipo, el estudio del índice
mitótico, el intercambio de
cromátides
hermanas,
el
ensayo cometa, el estudio de la
inducción de apoptosis, la
prueba de Ames y la prueba de
micronúcleos.

Genotoxicidad
• Los
micronúcleos
son
fragmentos de cromosomas o
cromosomas completos que
quedan fuera del núcleo en la
mitosis; mediante su estudio
se pueden evaluar los efectos
de
los
genotóxicos
y
carcinógenos ambientales y
ocupacionales.
• Esta técnica es una alternativa
muy eficaz para el monitoreo
de genotóxicos de manera
fácil, sencilla, rápida y con
resultados contundentes

Genotoxicidad
Especies para trabajar con ellas en
el laboratorio, las ratas y conejos
son
animales
comunes
de
experimentación
por
sus
condiciones de manutención y ciclos
de
reproducción
cortos,
bien
definidos y fáciles de controlar; sin
embargo, en los estudios de
genotoxicidad por medio del conteo
de micronúcleos está limitado su
empleo a los de médula ósea, lo que
requiere el sacrificio del animal,
pues
el
número
de
micronúcleos
espontáneos en
eritrocitos es muy bajo en ambas
especies

Estudio Citogenético de Micro
Núcleos, que demuestra el daño
en la estructura nuclear de la
célula

Ensayo Cometa que muestra el daño
estructural del ADN generado por los
plaguicidas que desesctructura sus
moléculas

(a), (b) y (c) Células
binucleadas
portadoras de
MNs;
(d), (e) y (f) Distintos
estadios de las
células en vías de
apoptosis:
(g) Célula
mononucledas
normales;
(h) Célula trinucleada
portadara de MN;
(i) Célula
tetranucleada
portadora de MN
(j) célula
mononucleada
con MN

Genotoxicidad
• Neoplasia significa literalmente "crecimiento nuevo". Los
neoplasmas o tumores, independientemente del origen
celular, se deben a la falta de respuesta al control celular
normal.
• Las células neoplásicas se dice que están transformadas
y continúan replicándose sin obedecer las señales
reguladoras que controlan el crecimiento celular normal.
Satisfacen sus necesidades metabólicas compitiendo
favorablemente con las células y tejidos normales, por lo que
un neoplasma crecerá activamente independientemente del
ambiente local que lo rodee.

• Un tumor se dice que es
benigno cuando permanece
localizado en su sitio de
origen y no tiene capacidad
de infiltrarse invadiendo
tejidos locales o formar
metástasis en sitios
distantes.
• La mayoría de los tumores
benignos forman una cápsula
fibrosa que lo separa del
tejido huésped aunque esto
no siempre sucede.

• A los tumores malignos se les llama
cáncer y es el término que se usa para
designar al tejido neoplásico capaz de
invadir los tejidos vecinos.
• Metástasis es el término usado para
designar el desarrollo de implantes
secundarios que son discontinuos con
el tumor de origen.
• Un tumor puede ser maligno sin que forme
metástasis, aunque sólo los tumores
malignos son capaces de formarlas.

Evidencias experimentales:
Muchos cancerígenos o sus productos reaccionan
químicamente con el ADN
Muchos cancerígenos son mutágenos
Individuos que tienen deficiencias en la reparación del ADN
son más propensos al cáncer
La mayoría de los cánceres muestran anormalidades
cromosomales
La mayoría de los cánceres contienen oncogenes activados
y/o genes supresores de tumores inactivados.
Revisar en el texto página 70

Inducción de cáncer
provocado por la
exposición crónica a
sustancias químicas

Agentes genotóxicos
que provocan
alteraciones durante
el desarrollo
embrionario

Alteraciones
heredables
inducidas en las
células germinales

Orígenes de las malformaciones embionarias

Resumen del proceso canceroso.

El alquitrán, contiene grandes
cantidades de hidrocarburos
aromáticos policíclicos,
genera tumores; las aminas
aromáticas, producen cáncer de
vejiga

Otros compuestos con
gran potencia
carcinogénica son las
diferentes nitrosaminas

Los agentes genotóxicos y el daño
genético inducido

De origen No Genético: Las Radiaciones

Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como
los rayos X y los rayos gamma, de 0.1 a 10 amstrongs (la luz
visible tiene longitudes de onda 10 000 veces mayores)
tienen la propiedad de penetrar las células, ponerse en
contacto con los átomos y provocar la emisión de electrones,
convirtiéndolos en átomos ionizados, como los radicales

Efectos genéticos de la luz ultravioleta

Los rayos ultravioleta interactúan con las proteínas y los ácidos nucleicos. En estos
últimos producen dimerizaciones de pirimidinas

Fórmula de las aflatoxinas B1 y G1 y metabolito intermedio
de la aflatoxina B1.

7.2. Factores que afectan la toxicidad
1) Incidencia del medio: Factores ambientales
2) Influencia del organismo receptor:
a) Factores genéticos (especie, cepa, sexo….)
b) Factores fisiológicos (edad, embarazo, estados nutricional,
de salud……)

hormonal,

3) Interacciones químicas: efectos combinados, aditivos,
sinérgicos, potenciadores o antagónicos….
a) Aditivas: suma de dos respuestas (dos insecticidas organofosforados
producen inhibición aditiva de la colinesterasa)
b) Sinérgica: tetracloruro de carbono y etanol son hepatotóxicos pero
producen lesión hepática mayor si se suministran juntos
c) Potenciadores: Sustancia no tóxica que cuando se combina con otra,
hace que ésta se vuelva mucho más tóxica.

Localización geográfica: la tasa de
mortalidad por cáncer mamario, corregido
el factor edad, es varias veces mayor en los
Estados Unidos que en Japón y el
carcinoma en el estómago es siete veces
más frecuente en Japón que en Estados
Unidos. Se piensa que las diferencias en la
dieta explican lo anterior

1) Incidencia del medio

Medio ambiente: Entre los peligros para el
medio ambiente destacan, la toxicidad para
los seres vivos, la capacidad de contaminar el
agua, la atmósfera o el suelo y son
especialmente preocupantes las sustancias
que son persistentes y bioacumulativas

Ocupación: Un gran número de cánceres se
asocian a exposiciones que tienen lugar en el
sitio de empleo. La idea de que el desarrollo
de cáncer está ligada a la exposición a ciertas
substancias se originó estudiando los
cánceres ocupacionales.

Factores
genéticos:
constitución
genética del
individuo

Género: tóxicos presentan respuestas
diferentes, dependiendo del sexo del
organismo expuesto
Herencia: Se discute si el cáncer es
hereditario o no. Un cáncer hereditario es el
retinoblastoma infantil. La inmunodef. y la
defic. en la reparación del ADN son defectos
hereditarios favorecen desarrollo de cáncer.
Embarazo. Estado fisiológico durante el cual hay
grandes cambios en las actividades de las hormonas
sexuales. La actividad de varias enzimas de
biotransformación decrecen durante el embarazo
afectando la toxicidad de algunos agentes.

Influencia del
organismo receptor

Estado
fisiológico:

Edad. Neonatos y animales muy jóvenes, son más
susceptibles a los tóxicos y se atribuye a deficiencias
en varias enzimas destoxificación
Estado Hormonal. El desbalance en hormonas
sexuales altera la susceptibilidad a tóxicos.
Obesidad. La absorción de tóxicos y otros
xenobióticos parece que no es afectada por la
obesidad. Las biotransformaciones tales como, la
oxidación, reducción y conjugación no se afectan con
la obesidad
Estado de Salud: El hígado es el órgano principal en
la biotransformación de tóxicos. Trastornos hepáticos
tienen un gran efecto sobre la destoxificación

Tóxicos con Susceptibilidad Diferente en Cada Sexo en la Rata
Mayor susceptibilidad en machos
Plomo
Aflatoxina B1
Epinefrina
Vapores de gasolina sin plomo

Mayor susceptibilidad en hembras
Warfarina
Estricnina
Hexobarbital
Paratión

Herencia y cáncer
Cáncer

Tipo de Herencia

Características

Neoplasmas hereditarios
Retinoblastoma

Dominante

Liposis adenomatosa
Neurofrimatosis tipo I

Dominante
Dominante

Incapacidad de suprimir
tumores
Adenocarcinoma del colon
Gliomas del cerebro y nervio
óptico

Defecto en reparación del
ADN
Xerodermia pigmentosa
Anemia de Franconi

Recesivo
Recesivo

Ataxia

Recesivo

Agamaglobulinemia
Síndrome linfoproliferativo
Síndrome de cáncer familiar

Recesivo
Recesivo
Dominante

No reparación de excisiones
No reparación de ligaduras
cruzadas
No repara roturas de una
cadena
Linfomas y leucemia
Linfomas y leucemia aguda
Cánceres de varios órganos

Efecto de la Edad en la Toxicidad.
A. Características en los Niños
pH neutro y tiempo prolongado de vaciado del estómago
Reducción en la capacidad renal
Aumento en la absorción percutánea
Mayor proporción de agua corporal
Menor capacidad de formar ligandos con proteínas
Menor glucuronidación y actividad microsomal hepática
B. Cambios Fisiológicos en los Ancianos
Múltiples enfermedades
Deficiencias nutricionales
Alta proporción de grasas
Mayor vida media de drogas en el plasma
Reducción en la eliminación renal
Reducción en la capacidad de ligar compuestos a las proteínas plasmáticas
Disminución de la absorción gastrointestinal

8.1.-Curvas Dosis-Respuesta
La relación dosis-efecto
es la relación entre dosis y
el efecto a nivel individual.
Emáx

Emin

Un incremento de la dosis
puede incrementar la
intensidad de un efecto o
su gravedad.

Puede obtenerse una
curva de dosis-efecto a
nivel de todo el
organismo, de la célula o
de la molécula diana.
Hay algunos efectos
tóxicos, como la muerte o
el cáncer, que no tienen
grados, sino que son
efectos “de todo o nada”.

• A la región de la curva donde los efectos no son
medibles, se le conoce como región NOAEL
(por sus siglas en ingles No Observed Adverse
Effects Level).
• En la figura anterior hasta el punto donde
aparece la Dosis Umbral (DU)
• La región lineal de la curva abarca
aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta
máxima. El valor de Emax es una medida de la
eficacia del tóxico o la droga
• Hay compuestos peligrosos que presentan dos
curvas dosis-efecto, una curva que representa
efectos tóxicos y otra los efectos letales

Potencia vs. Eficacia
• Potencia se refiere al rango de dosis
dentro del cual una sustancia produce
respuestas crecientes. La curva del tóxico
(o droga) más potente aparece más
cercana al origen.

La potencia de un droga está influenciada por factores tales como la
absorción, el metabolismo, etc. La eficacia está relacionada a una acción
más fundamental de la droga, es una medida de la capacidad intrínseca de
la droga para producir un efecto. Este valor se estima midiendo la altura
máxima de la curva dosis-respuesta (cuando la curva se vuelve asintótica a
las absisas) y se le denomina Emax.

Parámetros fármaco-toxicológicos
• Para representar las curvas dosis-efecto
por un número se acostumbra utilizar la
dosis que produce una respuesta igual a
la mitad de Emax.
• Se entiende que se hace en el punto de
inflexión de la curva

Índice terapéutico (IT) y Margen de seguridad (MS)

• Son números útiles en estudios
farmacológicos. El primero (IT) es el cociente
que resulta de dividir la dosis requerida para
producir un efecto letal por la dosis requerida
para producir un efecto deseado, usualmente,
se hace la comparación de las dosis medias

IT = DL50/DE50

Índice terapéutico (IT) y Margen de seguridad
(MS)
• El segundo (MS) se calcula dividiendo la DL1
(efectos letales en el 1% de la población) por la
DE99 (efectos deseables en el 99% de la
población)

MS =DL1/DE99

Efecto tóxico crítico (ETc)
• Parámetro que se calcula después de
recopilar la información experimental de
buena calidad que se haya hecho con la
substancia para una vía de exposición
determinada.
• Se conoce como estudio crítico al
experimento o conjunto de experimentos
que contienen los mejores datos de dosisefecto de una sustancia para una vía de
exposición determinada

El nivel experimental más bajo, en el estudio crítico, en el que se
observa que se produce el efecto adverso, también llamado LOAEL
(Lowest Observed Adverse Effect Level), después de las conversiones
dosimétricas para ajustar por las diferencias en especie, se conoce
como efecto tóxico crítico.

NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level) es el nivel de
exposición experimental que representa el máximo nivel probado al
cual no se observan efectos tóxicos. Para el propósito de evaluación
de riesgos éste es el dato clave que se obtiene de los estudios de
Dosis-Respuesta. Si las exposiciones experimentales fueron
intermitentes, se corrige el valor del NOAEL para que representen
exposiciones continuas.

8.2 Índices de toxicidad (Itox)
• Los índices de toxicidad son los parámetros
toxicológicos que se utilizan en la evaluación
de riesgos y se obtienen de los estudios de
dosis-respuesta.
• Se estiman en forma diferente los índices para
cancerígenos y los no cancerígenos.
• Los valores de estos parámetros son los que
se comparan con las dosis suministradas que
se estiman en los estudios de exposición a
tóxicos ambientales.

Concepto de tolerancia. Para que el tóxico llegue en
forma activa al blanco y cause efecto permanente tiene
que vencer obstáculos que le impone el organismo.
Existe un nivel de dosis suministrada por debajo de la
cual no se manifiestan los efectos tóxicos nocancerígenos. Existe un rango de valores de
exposición, desde cero hasta un valor finito (DdR:
Dosis de Referencia) determinado, en el que el
organismo puede tolerar la exposición sin manifestar
ningún daño.
Efectos no-cancerígenos
Consideraciones sobre el tiempo y la vía de
exposición. Este índice se utiliza para evaluar efectos
no-cancerígenos por exposiciones por períodos
mayores de 7 años (10% de la expectativa de vida ).
Además de las diferencias en las características
físicoquímicas de los contaminantes, tales como
tamaño y forma de las partículas, o si el contaminante
es un aerosol o un gas, también influyen en los
patrones de deposición, salida y redistribución.

Dosis de Referencia (DdR)
DdR es el índice de toxicidad (ITox) que más se utiliza en la
evaluación de riesgos por exposición a substancias nocancerígenas.
Es el nivel de exposición diaria que no produce un riesgo
apreciable de daño en poblaciones humanas, incluyendo
las subpoblaciones sensibles.
La DdR se calcula en base al NOAEL.
DdR = NOAEL / FIs x FM
Donde FIs es el producto de todos los FI,
FM es el factor modificador

La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando en forma consistente una serie de
Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM).
Cada uno de los FI representan una área de incertidumbre inherente a la extrapolación de los
datos disponibles. Las bases para la aplicación de los FI son las siguientes:
Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales y se
quiere extrapolar los resultados para determinar los niveles protectores para el hombre.
Este factor tiene por objeto tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre
y los animales de estudio,
Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la población general. Tiene
por objeto proteger a las subpoblaciones más sensibles (niños, ancianos)
Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrónico y se desea
estimar la DdRc
Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta
considerar la incertidumbre asociada con la extrapolación de LOAEL a NOAEL
El FM se aplica como sigue:
Se aplica un FM entre 0 y 10 para reflejar una evaluación cualitativa profesional de las
incertidumbres adicionales en el estudio crítico y en la base de datos que no se hayan
mencionado entre los FI precedentes. El valor normal del FM es 1.

Ejemplo de cálculo de DdR o RfC
• Se ha visto que el cloruro de vinilo es un cancerígeno
humano, pero también tiene efectos no cancerígenos
como su hepatotoxicidad. En un análisis de la USEPA
(Sistemas IRIS 2000) se revisó la evidencia toxicológica y
se determinó que el efecto crítico es la formación de
quistes en las células del hígado en un estudio con
ratones (según Til et al. 1991). Usando un modelo PBPK
para extrapolar los resultados en ratones a los seres
humanos, se determinó un NOAEL de 2.5 mg/m3. La EPA
estableció un factor de incertidumbre de 10 para la
protección de la población sensible (FIs o UFS) y un
factor de 3 para la extrapolación de animal a humano
(FMH o UFH). Calcular el RfC (DdR) del cloruro de vinilo

• En la actualidad (desde 1996) se ha
propuesto una alternativa para clasificar los
cancerígenos en función de la
información experimental disponible:
1.-Cancerígeno Comprobado/Probable (A y B)
2.-No se ha probado que sea cancerígeno (C) y
3.- No es probable que sea cancerígeno (D y E)

Clasificación Estandar de la IARC (Peso de la evidencia)
Grupo 1: Cancerígeno en humanos
• Existe suficiente evidencia para concluir que puede causar cáncer en humanos
Grupo 2A: Probable cancerígeno en humanos
• Existen fuertes evidencias para concluir que puede causar cáncer en humanos.
• Las evidencias son limitadas en humanos y suficientes en animales de Experimentación
Grupo 2B: Posible cancerígeno en humanos
• Existe alguna evidencia de que pueda causar cáncer en humanos, pero por el momento
no son concluyentes
• Las evidencias son limitadas en humanos e insuficientes en animales de Experimentación
Grupo 3: No clasificable como cancerígeno en humanos
• No existen evidencias de que sea cancerígeno en humanos.
• Las evidencias son inadecuadas en humanos e insuficientes en animales de
experimentación

Grupo 4: Probable no cancerígeno en humanos
• Existen fuertes evidencias de que no causa cáncer en humanos
• No existen evidencias de que cause cáncer en humanos ni en animales de
experimentación

Clasificación de la Cancerogenicidad por
Peso de la Evidencia (EPA).
Cv

DESCRIPCION

A
B

Cancerígeno para Humanos
Probable cancerígeno para Humanos
Hay información limitada con humanos
Hay información suficiente en animales pero no con
humanos
Posible cancerígeno humano
No clasificable como cancerígeno para humanos
Evidencia de no-carcinogenicidad para humanos

B1
B2

C
D
E

Peso de la evidencia. Evaluación de la información
existente para determinar si un compuesto se puede
considerar cancerígeno para humanos. Se caracteriza
en forma separada, la proveniente de estudios
humanos y animales, como suficiente, limitada,
inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En
base a esta información la sustancia se asigna a uno
de los grupos

Efectos cancerígenos
Clasificación de la Cancerogenicidad por
Peso de la Evidencia (EPA).
Cv

DESCRIPCION

A
B

Cancerígeno para Humanos
Probable cancerígeno para Humanos
Hay información limitada con humanos
Hay información suficiente en animales
pero no con humanos
Posible cancerígeno humano
No clasificable como cancerígeno para
humanos
Evidencia de no-carcinogenicidad para
humanos

B1
B2
C
D
E

Cálculo del factor de pendiente. A sustancias que
han demostrado que son cancerígenos o probables
(sustancias del los grupos A, B y C), se les determina el
ITox que relacione dosis con respuesta genotóxica.
Los datos experimentales normalmente se encuentran
en rangos de dosis de una magnitud considerable
mayor que las que puede experimentar el hombre por
exposición a tóxicos ambientales. Lo mismo sucede si
los datos fueron obtenidos con animales de laboratorio
o con estudios epidemiológicos hechos en poblaciones
humanas. La pendiente de la región linearizada de esta
curva, es el ITox y se usa para evaluar riesgos
ambientales producidos por cancerígenos y se le
denomina Factor de Pendiente. Las unidades son
(mg/Kg.día).

Factores de Pendiente (casos)
1.

2.

3.
4.

Tabulados en la literatura, información científica existente y
seleccionada del mejor conjunto de estudios disponible. En
la selección de ese conjunto de datos se da preferencia a
los buenos datos obtenidos con humanos.
Si se usan datos obtenidos con animales se prefieren
aquellos obtenidos con especies que respondan en forma
más parecida a los humanos, con respecto a factores
tales como metabolismo, fisiología y farmacocinesis
Cuando no se tenga una selección clara, se prefieren los
datos de las especies más sensibles.
Cuando no se tiene ningún estudio que se pueda
seleccionar como apropiado, pero varios estudios apoyan
en forma colectiva la estimación, lo que se adopta es la
media geométrica de las estimaciones de las pendientes
de todos los estudios

Dosis diaria promedio vitalicia (DDPV)
durante el tiempo de vida
Se quiere calcular la Dosis Diaria Promedio Vitalicia (DDPV) para
la ingestión de agua por una persona que trabaja en Zimapán,
Estado de Hidalgo, donde el agua contiene 0.049 mg As/litro. La
tasa de contacto es de 2 litros por día (valor recomendado por la
EPA). El nivel de biodisponibilidad es de 0.7 (significa que el 70%
de lo que se ingiere se absorbe). La duración de la exposición es
de un tiempo promedio de 25 años (valor sugerido por la EPA
para la duración de un individuo en un trabajo) y como la
exposición sólo tiene lugar durante el período de trabajo, se tiene
que considerar el tiempo de vacaciones (se trabajan 50 semanas
en el año, o sea se trabaja el 50/52 del año), se trabajan 5 días a
la semana (5/7 de la semana), y 8 horas por día (8/24 de día).
Asumir una masa corporal de 70 Kg (valor sugerido por la EPA).
El período de vida se considera de 70 años multiplicado por 365
para expresarlo en días.

Dosis diaria promedio vitalicia (DDPV)
durante el tiempo de vida
DDPV = (Conc. tóxico)*(tasa de contacto)*( biodisp)*(duración expos)
(masa corporal)*(período de vida)

DDPV = (0.049 mg/L*2 L/día*0.7*25 años*50/52 sem*5/7 días/sem*h/24 h/día)
(70 kg. x 70 años x 365 días/año)

DDPV = 1.647x10-6 (mg/Kg.día) As por ingesta de agua durante el trabajo

• Determinar si el riesgo que enfrenta el trabajador
del ejemplo anterior es aceptable tanto para
efectos cancerígenos como no cancerígenos,
conociendo que según IRIS, para As por vía oral,
ingerido en agua la dosis de referencia es (DdR)
3x10-4 mg As/Kg.día; que As pertenece al Grupo A
(cancerígeno probado en humanos), que el factor

de pendiente (FP) para exposición oral de
As disuelto en agua es de 1.5 (mg/Kg)/día y
la concentración en agua para un riesgo de
10-6 es 2x10-2 µ/L.

• Cálculo del Coeficiente de Peligro:

DDPV/ DdR= 1.7x10-6/ 3x10-4 = 0.5x10-2.
Transformando la concentración permitida para un
riesgo de 10-6 en dosis se obtiene:
(2x10-2 ug/L)(mg/1000ug)(2L/día)/70 Kg = 6x10-7 mg As/Kg.día

• Cálculo del Riesgo de Cáncer:
FP x DDPV = 1.5x1.7x10-6 = 2.5x10-6

Conclusiones de este ejercicio
• 1.- El riesgo de efectos no cancerígenos es
aceptable puesto que el valor del coeficiente de
peligro es <1.
• 2.- La dosis suministrada en el sitio es mayor que la
dosis permitida para ingesta en agua para un nivel
de riesgo de cáncer de 1 en un millón.
• 3.- El incremento de la probabilidad de que se
produzca cáncer por exposición oral a As es mayor
que 1 en un millón, pero menor a 1 en cien mil. El
riesgo será aceptable o no dependiendo de cual de
los niveles de riesgo se seleccione como tolerable

• Dosis equivalentes para humanos.
Cuando se utilizan datos obtenidos con animales
experimentales (caso 2) como base para la extrapolación, hay
que calcular la dosis para humanos que es equivalente
(DEH) a las dosis utilizadas en los estudios.
Para calcular DEH se supone que los organismos son
igualmente susceptibles al agente, si absorben la misma
cantidad de tóxico por unidad de superficie corporal.
La superficie corporal es aproximadamente proporcional al
peso corporal elevado a la potencia 2/3.
DEH = DSA(H/A)2/3
Donde:
DEH es la Dosis Equivalente para Humanos en mg/día
DSA es la dosis suministrada en el estudio experimental con animales, expresada en las mismas
unidades.
H es la masa corporal del hombre y
A es la masa corporal del animal, ambas expresadas en las mismas unidades.

Para dosis experimentales expresadas en
mg/(Kg.día), la DEH se calcula multiplicando la dosis
con animales por la relación de peso de hombre a
animal elevada a la potencia 1/3.
DEH = DSA(H/A)1/3
Donde
DEH , DSA, A y H tienen el mismo significado que en la ecuación anterior pero están
expresadas en mg/Kg.día.

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