1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Autoinmune disease Genética Medioambiente Inmunidad Hormonal 11/01/2012

11. 1. ALTERACION GENETICA MEDIOAMBIENTE Rayos UV Sexo femenino VEB Fumar Dióxido de silicio Otros VIAS SUPRESORAS DEFECTUOSAS Ag CPA CEL. T CEL. B C3 C3a 2. RESPUESTA INMUNE ANORMAL 4. INFLAMACION 5. DAÑO Ag 3. AUTOANTICUERPOS COMPLEJOS INMUNES Eritema Nefritis Artritis Leucopenia Carditis SNC Falla renal Aterosclerosis Fibrosis pulmonar ACV Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factores medio - ambientales resultan en respuestas inmunes anormales. Ac Harrison ’ principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.

19. Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005. PAPEL DE LAS HORMONAS EN EL LES Susceptibilidad para desarrollar LES Bajas concentraciones de estrógenos endógenos son protectoras. Bajos niveles de andrógenos en hombres incrementan el riesgo. El uso de estrógenos exógenos aumenta el riesgo en mujeres. Perfil hormonal y eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en LES Incremento en el metabolismo de estrógenos a metabolitos más potentes (ambos sexos). Bajos niveles de andrógenos (ambos sexos). Los niveles de andrógenos se correlacionan inversamente con la actividad de la enfermedad en mujeres. Las concentraciones de prolactina se correlacionan con actividad de la enfermedad. Evidencia preliminar de defectos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en mujeres no tratadas con LES. Hormonas, actividad y pronóstico La actividad de la enfermedad tiende a reducir en la menopausia. Las exacerbaciones del LES pueden ocurrir durante periodos de rápidos cambios hormonales. Fluctuación cíclica de la actividad de la enfermedad en mujeres durante el ciclo menstrual. Las pacientes con LES de comienzo post - menopáusico tienen más baja actividad y mejor pronóstico de la patología.

22. CD 28 B7 CTLA-4 B7 TCR CMH A g CÉL. T CPA La célula presentadora de antígenos (CPA) se une al antígeno (Ag) en un complejo con una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en su superficie. Este complejo interactúa con el receptor de cél. T (TCR). El efecto en la cél. T depende de la interacción entre otras moléculas en la superficie de las 2 células. Dos interacciones alternativas se muestran: B7 con CD28, el cual es estimulante, y B7 con la proteína 4 asociada a linfocito T citotóxico (CTLA-4), el cual es inhibitorio. Si la señal positiva causada por la interacción CD28–B7 domina, la célula T es activada, llevando a la liberación de citocinas, cél.B colaboradoras, y la inflamación. Si la señal negativa causada por la interacción CTLA-4 – B7 domina, la activación es suprimida. INHIBICIÓN ESTIMULACIÓN N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39

23. CD40 Ligando CD40 TCR CMH A g Cél. T Cél. B La célula B actúa como una CPA, con coestimulación obtenida a través de la interacción entre CD40 y CD40 ligando. Esta interacción estimula la célula T para que produzca citocinas, algunas de las cuales actúan sobre la célula B para promover la formación de anticuerpos. TNF: factor de necrosis tumoral. TNF- α Interferón- γ IL-10 Anticuerpos N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39

25. Harrison ’ principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012. ANTICUERPO PREVALENCIA % ANTIGENO RECONOCIDO UTILIDAD CLINICA ANA (anticuerpos antinucleares) 98 Nucleares múltiples Mejor estudio de detección, test negativos repetidos reducen la probabilidad de LES. Anti ds-DNA 70 DNA (doble hebra) Concentración alta específica de LES y en algunos pacientes se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Anti-Sm 25 Complejo proteico de 6 especies de U1 RNA nuclear Específico para LES, más común en afroamericanos y asiáticos. Anti-RNP 40 Complejo proteico de U1 RNA γ No es específico para LES. Anti-Ro (SS-A) 30 Complejo proteico con hY RNA, principalmente de 60 kDa y 52 kDa. No es específico para LES. También + en Sjögren. Lupus neonatal. Anti-La (SS-B) 10 Complejo proteico con hY RNA de 47kDa. Menor riesgo de nefritis. Casi siempre con Anti-Ro. Antihistona 70 Histonas asociadas con DNA (en nucleosoma, cromatina) Más frecuentes en lupus inducido por fármacos que en LES. Antifosfolípido 50 Fosfolípidos, glucoproteína 1, cofactor b2, protrombina. Test + predispone a hipercoagulación, abortos, trombocitopenia. Antieritrocito 60 Membrana eritrocitaria. Se mide con Test de Coombs directa Antiplaquetario 30 Antígenos citoplasmáticos y de superficie alterados en plaquetas. No constituye una prueba clínica útil. Antineuronal (incluye el Ac antirreceptor de Glutamato 60 Antígenos de superficie neuronal y linfocíticos. Test + en LCR se correlaciona con lupus activo del SNC. Antirribosómico - P 20 Proteína en ribosomas. Test + en suero se correlaciona con depresión o psicosis por lupus del SNC

28. LUX ULTRAVIOLETA Inducción de burbujas de superficie durante la apoptosis: Se ilustra la apoptosis de queratinocitos expuestos a luz ultravioleta y los diferentes constituyentes de las burbujas de superficie pequeñas y grandes durante la apoptosis. PARP denota poli–ADP– ribosa polimerasa. Pequeñas burbujas apoptósicas Grandes burbujas apoptósicas QUERATINOCITOS Ro (52 kD), ribosomal P, calreticulin, fodrin, Jo-1 Nucleosomas, Ro (60 kD), La, Sm, PARP, U1(70 kD), Mi-2 N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39 CÉLULA APOPTÓSICA

30. Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005. Trastornos del sistema inmune y de la inmunorregulación en pacientes con LES. Hiperactividad de las células B El número de células B productoras de anticuerpos en sangre periférica está aumentado. Las anormalidades en las células B están presentes en familiares no afectados y pueden preceder el desarrollo del LES. Las células B en LES son más propensas a una activación policlonal por antígenos específicos. La respuesta a las señales de activación de las células B son anormales. Los niveles incrementados de IL-6 e IL-10 pueden promover la hiperactividad de las cél B. Hiperactividad de las células T El número de células T activadas está incrementado en sangre periférica. Los eventos tempranos de la activación de las células T son anormales. La función de células T se transforma en ayudadora a células B y en la producción de inmunoglobulinas. Las células T producen poca IL-2 en la estimulación. Función fagocítica Las células fagocíticas no pueden procesar o fijar los complejos inmunes eficientemente. La fagocitosis de las células apoptóticas está disminuida. Inmunorregulación anormal Defectos en la proliferación de los complejos inmunes y cuerpos apoptóticos debido a defectos tanto cuantitativos y cualitativos de proteínas del complemento (C2, C4, C1q), Fcγ, CR1, y receptores C1q en la superficie celular. La actividad supresora de las células T supresoras y NK sobre las células T y B activadas es inadecuada. El control idiotípico de la producción de anticuerpos está disrregulado.

31. R E S U M E N

32. 4. CLÍNICA Alopecia Síntomas de SNC Pleuritis, Neumonía Pericarditis, miocarditis Nefritis lúpica Osteoporosis Raynaud Miositis Poliartritis Linfadenopatía Esplenomegalia Anemia, Neutropenia, Trombocitopenia Úlceras orales Eritema en alas de mariposa

36. Artropatía de Jaccoud Deformidad en cuello de cisne Artritis

38. Eritema malar en alas de mariposa” que es fotosensible, plano o elevado. No deja cicatriz, aunque pueden aparecer telangiectasias. Se puede localizar también en mejillas, puente nasal, mentón y pabellones auriculares, respetando los surcos nasogenianos. Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna. Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

39. Lupus cutáneo subagudo (LCS): lesiones cutáneas eritematosas, fotosensibles, de forma anular o papuloescamosa. Se suelen localizar en hombros, brazos, cuello y tronco, y curan sin dejar cicatriz. Aprox. un 50% de los pacientes con LCS desarrollan LES y un 10% de los LES tienen LCS. Están relacionadas con la presencia de anticuerpos anti-Ro. Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna. Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

40. Lupus cutáneo crónico discoide (LCC): lesiones con atrofia central, dejan cicatriz, con pérdida permanente de apéndices. Pueden ser circulares, con un anillo eritematoso elevado y se sitúan, generalmente sobre cuero cabelludo, pabellones auriculares, cara, zonas de los brazos expuestas al sol y tronco. Menos del 5% de pacientes con LCC aislado desarrollan LES. Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna. Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

43. Derrame pleural. Pericarditis.

45. III IV Microangiopatía trombótica II Clase I Nefritis lúpica mínima mesangial Clase II Nefritis lúpica proliferativa mesangial Clase III Nefritis lúpica focal Clase IV Nefritis lúpica difusa: segmentaria (IV-S) o global (IV-G). Clase V Nefritis lúpica membranosa Clase VI Nefritis lúpica esclerosante avanzada Clasificación de la nefritis lúpica

50. VASCULITIS LUPOIDE FENÓMENO DE RAYNAUD PANICULITIS LÚPICA LESION SEMEJANTE A PIODERMA

51. 5. DIAGNÓSTICO

54. EXÁMENES AUXILIARES a) Hemograma con fórmula y VSG . b) Bioquímica con función renal, perfil hepático, muscular, lipídico, glucemia y PCR. Pruebas de coagulación básicas. c) Orina elemental , con sedimento (hematíes, leucocitos y cilindros) y cuantificación del cociente Proteína/Creatinina. d) Anticuerpos : FR, ANAs (IFI), anti-DNA n, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anticardiolipina IgG-IgM y anticoagulante lúpico. e) Niveles de complemento : C3, C4 y CH50. f) Test de Coombs , si sospecha de hemólisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas . h) Intradermorreacción de Mantoux, serología VHB y VHC. i) Rx de tórax y ECG .

55. DIAGNÓSTICO: SÍNTOMAS SUGERENTES DE LES Exámenes auxiliares: ANA, hemograma, plaquetas, exámen de orina Todos los test normales Síntomas desaparecen Todos los test normales Síntomas persisten ANA positivo No es LES Repetir ANA, añadir anti ds-DNA, anti-Ro Todo negativo Algunos positivos LES definitivo (4 o más criterios) LES probable (< 4 criterios) Tratamiento No es LES Harrison ’ principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.

62. Pocket medicine, 4th Edición Lippincott Williams & Wilkins 2011 FÁRMACO INDICACIÓN EFECTOS ADVERSOS AINES Artralgias/artritis, mialgias, serositis Gastritis, hemorragia digestiva alta, insuficiencia renal Hidroxicloroquina Enfermedad leve complicada con serositis, artritis, dermatitis Lesión en retina. Sdme de Stevens Johnson, miopatía. Glucocorticoides Bajas dosis para enf. leve. Altas dosis para enf. grave. Supresión adrenal, osteopenia, necrosis avascular, miopatía Micofenolato Nefritis (inducción y/o mantenimiento Mielosupresión, teratógeno Ciclofosfamida Nefritis severa, vasculitis o enfermedad del SNC. Mielosupresión, cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga, teratógeno Azatioprina Nefritis leve ( 2da línea) Asociado a esteroides. Mielosupresión, hepatotoxicidad Metotrexato Alteración cutánea y articular. Serositis Mielosupresión, hepatotoxicidad, alopecia, estomatitis. Ciclosporina Enfermedad renal Hiperplasia de encías, hirsutismo, falla renal, anemia Rituximab PTI o anemia hemolítica autoinmune refractarias ? Depleción de células B Leucoencefalopatía progresiva Belimumab LES refractario Depleción de células B

63. 7. LES Y EMBARAZO

68. BIBLIOGRAFIA : 1. Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005 2. Ganong, McPhee. Fisiopatología médica: una introducción a la medicina clínica 5 Ed. Manual Moderno 2007. 3. Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna. Lupus Eritematoso Sistémico, 2011. 4. Goldman’s Cecil Medicine 24th edition. Elsevier Saunders 2012. 5. Harrison ’ principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012. 6. N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39. 7. N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121. 8. Pocket medicine, 4th Edición. Lippincott Williams & Wilkins 2011 9. Siegenthaler, Differential diagnosis in Internal Medicine. Thieme 2007. 10. The Harriet Lane Handbook 19th Edición. Elsevier 2012.

69. GRACIAS