Este documento discute el efecto del estrés en la síntesis de neuroesteroides. Explica que el estrés agudo aumenta los niveles de neuroesteroides, mientras que el estrés crónico los disminuye. Esto altera la expresión del receptor GABAA y la sensibilidad al estrés. También presenta evidencia de que las ratas WKY tienen una vulnerabilidad aumentada al estrés, relacionada posiblemente con cambios en la síntesis de neuroesteroides.

2. Efecto del estrés en la síntesis de neuroesteroides Dra. Erika Estrada-Camarena Laboratorio de Neuropsicofarmacología

3. ANSIEDAD Y DEPRESIÓN la depresión es uno de los trastornos psiquiátricos que más afecta el desempeño laboral seguido por otros padecimientos como la ansiedad generalizada (Lara-Muñoz et al 2007). Las mujeres mas vulnerables (Bello et al 2005). los trastornos psiquiátricos aumentan en ciertos periodos de la vida reproductiva, ya sea que los trastornos aparezcan o sean la exacerbación de otro existente (Grigoriadis y Robinson 2007).

5. dificultad para dormir

6. trastornos estomacales, hinchazón, constipación o diarrea

7. dolores de cabeza

8. cambios en el apetito

9. dolor en las articulaciones o los músculos

10. tensión, irritabilidad o ataques de llanto

11. ansiedad

12. depresión

13. dificultades para concentrarse o recordar cosas. Diagnostic and Statistical Manual & Mental Disorders (4th ed)

14. DATOS ESTADÍSTICOS SPM = 5 % al 8% (Eriksson y cols. 2008)o 30% (Girdler et al 2007). TDPM= 3% (Bäckström et al 2003). SPM+depresión post-parto+perimenopausia= mas de 20 años de calidad vida deficiente (Bäckström et al 2003; Girdler et al 2007; N-Wihlbäck et al 2006).

15. TX ISRS análogos a la progesterona (Ericksson et al 2008; Rapkin y Winer 2008). análogos de la hormona liberadora de Gonadotrofinas y la ooforectomía(Bäckström et al 2003). En México: Sertralina intermitente (Flores et al 2003) la terapia hormonal con un progestágeno (Contreras et al 2006). 40 % de mujeres con TDPM no responde a los ISRS y Tx hormonal empeora su condición (Halbreich 2007; N-Wihlbäck et al 2006).

16. ETIOLOGÍA DEL SPM factores hormonales: caída brusca de progesterona y sus metabolitos (Bäckström et al 2003). Abstinencia a neuroesteroides alteraciones en el funcionamiento del HHA (Girdler et al 2001; 2007; Roca et al 2003) Hiper-activación crónica Hipoactivación el funcionamiento del sistema GABAérgico (Smith et al 2003) Cambios en la expresión del receptor y de subunidades

17. ¿CÓMO LOS NEUROESTEROIDES REGULAN LA RESPUESTA AL ESTRÉS? la progesterona y sus metabolitos 3α, 5α-reducidos son el mecanismo homeostático que restaura la función del sistema GABAérgico y del HHA

18. ESTRÉS AGUDO - ALLO - - (Patchev et al., 1994; Engel y Grant, 2001; Frye et al., 2007; Klatzkin et al., 2006; modficado de Gunnar y Quevedo, 2007),

19. Neuroesteroidesy estrés agudo Barbaccia et al 1997

20. Las alteraciones en este mecanismo puede ser importante en la etiología de los trastornos psiquiátricos. La activación prolongada de mecanismo homeostático desregulación del HHA y disminuye la sensibilidad del receptor GABAA (Girdler et al 2007)

21. ESTRÉS CRÓNICO Y NEUROESTEROIDES altera la expresión del receptor GABAA de las subunidades GABAA insensibilidad del receptor Predisposición a los efectos negativos del estrés (Sundström-poromaa et al 2003) Pibiri F et al. PNAS 2008;105:5567-5572

22. El aumento de neuroesteroides y la inhibición del HHA parece estar atenuada en mujeres con TDPM (NWihlbäck et al 2006; Girdler et al 2007) y en roedores a los que se les induce el síndrome de abstinencia a progesterona (Laconi et al 2001; Smith et al 1998). en pacientes deprimidos se reporta que el estrés crónico disminuye los niveles plasmáticos de neuroesteroides (Romeo et al 1998; Uzunova et al 1998).

23. Ratas WKY Cepa desarrollada a partir de la Wistar y cepa control de la SHR. (Okamoto y Aoki, 1963) Considerada un modelo genético de ansiedad y depresión. (Paré 1989; Paré y Redei 1993) Animales hiper-reactivos al estrés. (Lahmame et al., 1997). Paré et al., 1992, 1993, 1994; Lahmame et al., 1997; López-Rubalcava et al. 2000; Rittenhouse et al., 2002.

24. WKY, ¿ MAYOR VULNERABILIDAD AL ESTRÉS? Pearson et al, Neuropsychopharmcology 31:2449-2461, 2006

25. MODELO DE FST Tomado de Cryan et al, TIPS 2005

26. Diferencia en los niveles de desesperanza conductual a lo largo del ciclo estral entre ratas Wistar y WKY. Alopregananolona DIESTRO1 DIESTRO2 PROESTRO ESTRO (Cilia-García et al., en preparación.

27. WKY y esteroides neuroactivos

28. FST Y ALO Wistar WKY * Inmovilidad Nado Escalamiento Inmovilidad Nado Escalamiento Media ± ee. (n=10-12). ANOVA de dos vías. Prueba de Student-Newman-Keuls *p<0.05.

29. Biosíntesis deneuroesteroides. Uzunova V et al. PNAS 1998;95:3239-3244

30. ENZIMAS Anova de dos vías, Student-Newman Keuls, * p < 0.01 vs CTL o Wistar

31. Expresión de CRH en el PVN Anova de dos vías, Student Newman Keuls *p< 0.01 vs CTL o Wistar

32. Expresión de AVP en el PVN Anova de dos vías, Student Newman Keuls *p< 0.01 vs CTL o Wistar

33. Expresión de CRH en Amígdala Anova de dos vías, Student-Newman Keuls, * p < 0.01 vs CTL o Wistar

34. CONCLUSIONES El efecto protector de los esteroides neuroactivos (protectores naturales) no se observa en WKY La síntesis de neuroesteroides podría estar disminuída. Hiperactivación del eje HHA Cambios en la sensibilidad de GABA

35. COLABORADORES Lab Neurofisiologia Molecular, INPRF. Dra Patricia de Gortari Quim Isabel Amaya Guerrero Lab Psicofarmacología, CINVESTAV- Sede Sur Dra Carolina López-Rubalcava M en C Adriana Pedraza Castro Lab Neuropsicofarmacología, INPRF. Med Cirujano Gabriel Chavez Dozal Biol Marcela Cilia García Pas de Psicol. Montserrat Osorno Llanos MVZ Silvia Mejía Mauries GRACIAS.......

36. Modulación de la influencia del medio ambiente por el genotipo molecular en los trastornos psiquiátricos Dr. Carlos S. Cruz Fuentes Departamento de Genética Psiquiátrica, División de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz” cruz@imp.edu.mx

37. ¿ Que tipo de factores se proponen como causales para desarrollar de un trastorno psiquiátrico? Psicológicos Psico-Biológicos Psico-Sociales

38. Psiquiatría Genética Molecular 1990-2009

39. ¿ Interacción gen -medio ambiente?

40. ¿ Interacción vs. acción concertada gen -medio ambiente? Interacción heredabilidad -medio ambiente Programación epigenética Correlación gen -medio ambiente rGE G X E

41. rGE Variantes genéticas influyen en la exposición a un medio ambiente particular e.g. Rasgos de personalidad (componente heredable) influye en la exposición a ambientes vía conducta

42. CUBO DE CARÁCTER (Teórico) Tomado de Cloninger CR, 1999)

43. CUBO DE CARÁCTER (experimental)

45. ¿ Interacción gene -medio ambiente? Se presenta cuando la exposición a un factor ambiental de riesgo para la salud es condicional del genotipo El genotipo modera o modula el efecto sobre la salud de la exposición de un patógeno ambiental o viceversa

46. ¿Cuan frecuente es G X E? Genética conductual (Caspi, 1998; Plomin et al., 1988) Psiquiatría Cadoret et al., 1995; Kendler , 1995) Conclusión inicial : poco frecuente

47. Modelo de labilidad aditivoLi=a(Ai)+c(Ci)+e(Ei) Lengrand, LN; 2005.

49. ¿Cuan frecuente es G X E? Selección natural opera a través de variabilidad información genética Desarrollo biológico del individuo involucra adaptaciones a cambios en medio ambiente Importante variabilidad conducta en respuestas estímulos del medio ambiente

50. Ejemplos de G X E MAOA modera el efecto del maltrato infantil en el ciclo de violencia 5HTTLPR modera influencia de eventos estresores sobre depresión COMT modera riesgo a desarrollo de psicosis en el adulto contingente de uso de cannabis en adolescencia.

51. Influencia del estrés en la depresión: Moderación por un polimorfismo en el gen del transportador de serotonina. Caspi A, Sugden K, Moffitt, TE, y cols. Science, Jul 2003;386-389.

52. Argumento teórico. Los eventos de estrés crónico en la vida influyen en el curso y en el inicio de la depresión. No todas las personas que experimentan eventos estresantes en su vida se deprimen….

53. Argumento teórico. Sistema serotoninérgico es candidato en la depresión porque es el lugar donde actúan los medicamentos ISRS. Las asociaciones directas con el diagnóstico no han sido concluyentes totalmente.

54. Argumento teórico. Los ratones portadores del alelo corto en el gen 5HTT presentan mayores niveles de ACTH en respuesta al estrés que los ratones con alelo largo. Cuando no hay situaciones de estrés, no hay diferencias por el genotipo.

55. Argumento teórico.

56. Argumento teórico. Estudios de neuroimagen en humanos muestran que individuos con alelo corto en el gen de la serotonina muestran mayor actividad neuronal en la amígdala comparado a individuos con el alelo largo.

57. Diseño 5 7años Cohorte 1037 niños 9 11 13 15 847 (82%) 18 años 21 Dunedin, NZ 3 años 26 años

58. Documentación de eventos estresantes a lo largo de la vida Empleo Economía Hogar Salud Relaciones interpersonales. No hubo diferencias por genotipo

59. Caspi et al., 2003

60. Conclusión Gen del transportador de serotonina interactúa con eventos estresantes en la vida y modula su efecto en la generación de síntomas depresivos, diagnóstico de depresión, suicidio y reporte de síntomas depresivos por un familiar cercano.

61. Modulación por MAOA del efecto del maltratosobre desarrollo conducta antisocial en el ciclo de violencia Caspi et al, 2002 Foley et al, 2004 Haberstick et al., 2005 Nilsson et al., 2005 Young et al, 2006 Kim-Cohen et al., 2006 Widom y Brzustowicz, 2006

62. Moderación del efecto del uso de cannabis en la adolescencia sobre la psicosis en la edad adulta por un polimorfismo funcional en el gen de la COMT: Evidencia longitudinal de una interacción G X E . Caspi A, Moffitt, TE, y cols. Biological Psychiatry, 2005;57:1117-1127.

63. Argumento teórico. Los adolescentes que usan cannabis tienen un riesgo aumentado de desarrollar síntomas psicóticos que los adolescentes no usuarios. No todos los adolescentes que usan cannabis desarrollan síntomas psicóticos.

64. Argumento teórico (2) Asociados estadística en forma independiente de uso crónico de cannabis o de la la COMT con déficits en las funciones corticales prefrontales, como fallas en memoria y atención. El uso de cannabis y el alelo Val de la COMT están asociados con aumento de la transmisión mesolímbica de dopamina.

66. Conclusión

67. INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRÍA RAMÓN DE LA FUENTE MUÑIZ Interacciones genético - ambientales en la psicopatología del adolescente Dr. Josué A. Vásquez Medina Clínica de Genética Psiquiátrica Dirección de Servicio Clínicos 06 DE OCTUBRE DE 2009

68. INTRODUCCIÓN El entorno juega un rol determinante durante el neurodesarrollo. La mayoría de los trastornos psiquiátricos no son debido a las mutaciones en un solo gen, sino que, implican alteraciones moleculares, múltiples genes y señales que controlan su expresión. Conocer cómo el medio ambiente interactúa con los genes es pertinente para entender las enfermedades complejas. Márquez A, 2002; Ogren MP y cols., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008;47(3): 240-244; Ogren MP y cols., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008;47(4): 374-378; Tsankova N y cols., Nature Rev Neurosci, 2007;8:355-367.

69. INTRODUCCIÓN ¿Por qué muchos trastornos psiquiátricos emergen durante la adolescencia? ¿Qué es lo que sabemos acerca de la maduración cerebral en esta etapa? ¿Qué evidencia tenemos de los mediadores ambientales y su interacción con los genes? ¿Cuál es el rol de la experiencia social en la transformación del genotipo en fenotipo?

70. Experiencias tempranas y el neurodesarrollo BAJO NIVEL DE LENGUETADAS (LIMPIEZA) ALTO NIVEL DE LENGUETADAS (LIMPIEZA) DESARROLLO DE REACTIVIDAD AL STRESS ELEVADA REACTIVIDAD AL ESTRÉS (ALTO RIESGO DE ENFERMEDAD) MODERADA REACTIVIDAD AL ESTRÉS (BAJO RIESGO DE ENFERMEDAD) Maney MJ and Szyf M., Trends in Neurosciences, 2005;28(9):456-463 Meaney MJ and cols., Trends in Molecular Medicine, 2007;13(7):269-277

71. Experiencias tempranas y el neurodesarrollo En animales: en la densidad neuronal y volumen celular en hipocampo del RNAm para BDNF en hipocampo subunidades del receptor NMDA liberación de acetilcolina en el hipocampo sinaptogénesis hipocampal Mejor desempeño en memoria y aprendizaje Meaney, MJ et al.,J. Neurosci, 2000;20:3926–3935 Szyf M et al et al., Front. Neuroendocrinol. 2005,26:139–162 Weaver IC et al. J. Neurosci. 2007;27: 1756–1768 Maney MJ and Szyf M., Trends in Neurosciences, 2005;28(9):456-463 Meaney MJ and cols., Trends in Molecular Medicine, 2007;13(7):269-277

72. NATURALEZA Y CRIANZA Trauma moderado en primates produce cambios bioquímicos y de conducta. Monos de madres sin alteraciones conductuales vs. monos madres ansiosas experimentales. Los monos de madres ansiosas tienen menor interacción social y se subordinan. Esta conducta aparece recién en la adolescencia. Experiencias tempranas y el neurodesarrollo Rosenblum LA, Andrews MW. Influences of environmental. demand on maternal behaviour and infant development. Acta. Paediatr 1994;83 (Suppl 397):57-63

75. Visión

76. Tacto

77. Propiocepción

78. Gusto

79. OlfatoExperiencias tempranas y el neurodesarrollo Neal Halfon Rosenblum LA, Andrews MW. Influences of environmental. demand on maternal behaviour and infant development. Acta. Paediatr 1994;83 (Suppl 397):57-63

80. NATURALEZA Y CRIANZA Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental. En humanos corresponde con mayores cambios neuroplásticos cerebrales: Infancia temprana (15 meses a 4 años ) Infancia tardía (6-10 años) Pubertad y adolescencia (11-18 años) Experiencias tempranas y el neurodesarrollo Rosenblum LA, Andrews MW. Influences of environmental. demand on maternal behaviour and infant development. Acta. Paediatr 1994;83 (Suppl 397):57-63

81. Neurobiología del desarrollo 6 AÑOS 14 AÑOS AL NACER Peter Huttenlocher. 1979, 1987,2002.

82. Descripción epidemiológica T. IMPULSOS T.U.S. T. ANXIEDAD T. AFECTIVOS ESQUIZOFRENIA EDAD DE INICIO Kessler, R. C. & Wang, P. S. The descriptive epidemiology of commonly occurring mental disorders in the United States. Annu. Rev. Public Health 29, 115–129 (2008).

83. TRASTORNOS EXTERNALIZADOS En psicopatología infanto-juvenil se ha demostrado la importancia de diferenciar dos ámbitos de problemas: Los comportamientos internalizados (alteraciones y trastornos del ámbito emocional). Los comportamientos externalizados (alteraciones y trastornos del ámbito conductual). Egeland B et al. Early behavio rproblems: Pathways to mental disorders in adolescence. Dev Psychopathol. 1996; 8: 735-749.

84. TRASTORNOS EXTERNALIZADOS Trastorno por déficit de atención y comportamiento perturbador: Trastornos por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Trastornos Negativista Desafiante (TND). Trastornos Disocial (TD). DSM-IV-TR (APA, 2000)

86. TND y el TD reflejan problemas asociados a factores temperamentales y adversidades familiares y sociales.

87. Comorbilidad: 29% al 71%Burt SA et al. Parent-child conflict and the comorbidity among childhood externalizing disorders. Arch Gen Psychiatry. 2003 May;60(5):505-13.

89. Heredabilidad:

90. TDAH: 82%

91. TND: 61%

92. TD: 74%Maughan B et al. Conduct disorder and oppsitional defiant disorder in a national sample: developmental epidemiology. J Child Psychol Psychiatry. 2004 Mar;45(3):609-21. Lapalme M, Déry M. Nature and severity of oppositional defiant disorder and conduct disorder as they occur together or separately in children. Can J Psychiatry. 2009 Sep;54(9):605-13. French

93. FACTORES DE RIESGO GENÉTICO AMBIENTALES TRASTORNOS EXTERNALIZADOS: Prenatal y perinatal (DAT1, DRD4,COMT) Adversidad psicosocial:

94. GEN MAO A Cromosoma Xp11.23-11.4 Degradar (serotonina, norepinefrina y dopamina) 5’ ---------- ------------ 3’ R 3 3.5 4 5 A 1 2 3 4 Polimorfismo uVNTR (30pb) Alelo 1 (baja actividad transcripcional) Alelo 3 (alta actividad transcripcional)

95. GEN MAO A (Caspi y cols., 2002) (Foley y cols., 2004)

96. ESTUDIO DE INTERACCIÓN GENÉTICO AMBIENTAL ENTRE EL POLIMORFISMO uVNTR DEL GEN DE LA MAO A, VARIABLES PSICOSOCIALES Y LA SEVERIDAD CLÍNICA EN UN GRUPO DE ADOLESCENTES CON TRASTORNOS EXTERNALIZADOS Dr. John Leonardo Díaz Galvis, Dra. Nora Urraca, Dr. Lino Palacios, Dr. Carlos Cruz, Ing. José Cortés, Dr. Francisco de la Peña

97. Análisis de ecuaciones estructurales de las relaciones entre Variables psicosociales, genotipo y la gravedad clínica Genotipo MAO -- 0.32 Nivel socioeconómico Edad N= 79 pacientes 14.82±1.3 A. de trayectoria (R.L.M.) A. Ecuaciones estructurales A. Factorial (V. Latentes) -- 0.34 0.31 Integridad familiar Alcoholismo parental 0.40 Asistencia a escuela F1 0.39 0.47 F2 Sociopatía parental Uso alcohol/drogas Factores individuales Factores familiares 0.98 0.58 0.21 0.45 Pertenencia pandillas 0.41 Psicopatología padres 0.43 F3 Maltrato Manifestación Clínica Ajuste del modelo c2=82.84, gl=90, p=0.691 c2/gl=0.920 GFI=88.2% RMSEA<0.001, P restricta=0.05 0.58 0.72 0.81 0.98 Gravedad Comorbilidad T. Externalizados BPRS-C

99. ANÁLISIS DE INTERACCIÓN GEN-AMBIENTE EN RELACIÓN AL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD (TDAH), EN UNA MUESTRA EPIDEMIOLÓGICA DE ADOLESCENTES QUE HABITAN EN LA CIUDAD DE MÉXICO Martínez-Levy Gabriela Ariadna1,Benjet Corina2, Briones-Velasco Magdalena1, Gómez-Sánchez Ariadna1, Méndez-Ríos Enrique2, Vásquez-Medina Josue3, Cárdenas-Godínez Eva Marcela1, Palacios-Cruz Lino3, de la Peña-Olvera Francisco3, Cruz-Fuentes Carlos Sabás1.1 Subdirección de Investigaciones Clínicas, 2Dirección de Investigaciones Epidemiológicas y Psicosociales, 3Dirección de Servicios ClínicosInstituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñízemail gaaml@imp.edu.mx

100. Material y Método Adolescentes evaluados en un estudio epidemiológico del DF con la entrevista CIDI-CAPI 284 Individuos Control (12-18 años) 252 Individuos con TDAH (12-18 años) Se tomó una muestra de enjuague bucal Extracción de ADN por el kit puregene de Gentra Systems Tipificación de los polimorfismos 3`VNTR DAT1 y 5-HTT LPR Análisis estadístico

101. OR= 4.4 IC 95%= 2.8-6.8

102. OR=3.5 IC 95%= 2.2-5.5

104. Esto sustenta la necesidad de que en los protocolos de investigación se incluyan y analicen de forma conjunta tanto variables genéticas como psicosociales que permitan ayudar a descifrar la complejidad de los trastornos mentales.

106. MUCHAS GRACIASdoctor.vasquez@yahoo.com.mx CLÍNICA DE GENÉTICA PSIQUIÁTRICA (CGP)